مرض غوشيه

مرض غوشيه ( يُلفظ / ɡoʊˈʃeɪ / ) ( GD ) هو اضطراب وراثي يتراكم فيه غلوكوسيريبروسيد (وهو دهن سفينغوليبيد ، يُعرف أيضًا باسم غلوكوزيل سيراميد) في الخلايا وبعض الأعضاء. يتميز هذا الاضطراب بالكدمات، والتعب ، وفقر الدم ، وانخفاض عدد الصفائح الدموية ، وتضخم الكبد والطحال ، وينتج عن نقص وراثي في ​​إنزيم غلوكوسيريبروسيداز (المعروف أيضًا باسم غلوكوزيل سيراميداز)، الذي يعمل على غلوكوسيريبروسيد. عندما يكون الإنزيم معيبًا، يتراكم غلوكوسيريبروسيد، وخاصة في خلايا الدم البيضاء، وبالأخص في البلاعم ( خلايا الدم البيضاء أحادية النواة ، والتي غالبًا ما تكون هدفًا للطفيليات داخل الخلايا ). يمكن أن يتجمع غلوكوسيريبروسيد في الطحال والكبد والكلى والرئتين والدماغ ونخاع العظم .

قد تشمل الأعراض تضخم الطحال والكبد، واختلال وظائف الكبد، واضطرابات هيكلية أو آفات عظمية قد تكون مؤلمة، ومضاعفات عصبية حادة، وتورم الغدد الليمفاوية (وأحيانًا المفاصل المجاورة)، وانتفاخ البطن، ولون بني للجلد، وفقر الدم ، وانخفاض عدد الصفائح الدموية ، وترسبات دهنية صفراء على بياض العين ( الصلبة ). كما قد يكون الأشخاص المصابون بشدة أكثر عرضة للعدوى. يمكن علاج بعض أنواع داء غوشيه بالعلاج الإنزيمي البديل.

ينجم هذا المرض عن طفرة متنحية في جين GBA الموجود على الكروموسوم 1 ، ويصيب الذكور والإناث على حد سواء. حوالي واحد من كل 100 شخص في الولايات المتحدة حاملون للنوع الأكثر شيوعًا من مرض غوشيه. تبلغ نسبة حاملي المرض بين اليهود الأشكناز 8.9%، بينما تبلغ نسبة الإصابة عند الولادة 1 من كل 450. ^{[ 1 ]}

يُعدّ داء غوشيه أكثر أمراض التخزين الليزوزومي شيوعًا . ^{[ 2 ]} وهو شكل من أشكال داء تخزين السفينغوليبيدات (مجموعة فرعية من أمراض التخزين الليزوزومي)، حيث ينطوي على خلل في استقلاب السفينغوليبيدات . ^{[ 3 ]}

سمي المرض على اسم الطبيب الفرنسي فيليب غوشيه ، الذي وصفه لأول مرة في عام 1882. ^{[ 4 ]}

• تضخم الكبد والطحال غير المؤلم : قد يصل حجم الطحال إلى 1500-3000 غرام (3.3-6.6 رطل) ، مقارنةً بالحجم الطبيعي الذي يتراوح بين 50-200 غرام (0.11-0.44 رطل) . قد يُقلل تضخم الطحال من قدرة الشخص المصاب على تناول الطعام نتيجة الضغط على المعدة. ورغم أنه غير مؤلم، إلا أن تضخم الطحال يزيد من خطر تمزقه.    
• يؤدي فرط الطحال ونقص الكريات الشامل ، وهو التدمير السريع والمبكر لخلايا الدم، إلى فقر الدم ، وقلة العدلات ، وقلة الكريات البيض ، وقلة الصفيحات (مع زيادة خطر الإصابة بالعدوى والنزيف ).
• يُعدّ تليف الكبد حالة نادرة.
• يحدث ألم شديد مرتبط بالمفاصل والعظام، ويظهر غالباً في الوركين والركبتين.
• على الرغم من أن مرض غوشيه اضطراب طيفي، إلا أنه يمكن تقسيمه إلى أشكال عصبية وغير عصبية. تظهر الأعراض العصبية فقط في بعض أنواع مرض غوشيه (انظر أدناه):
• النوع الثاني: نوبات صرع، فرط التوتر العضلي، تأخر النمو، صعوبة البلع، انقطاع النفس، واضطرابات أخرى في وظائف جذع الدماغ. ^{[ 5 ]}
• النوع الثالث: ارتعاشات عضلية تُعرف باسم الرمع العضلي ، ونوبات صرع، وبطء حركة العين السريعة الأفقية، وفي بعض الحالات، ضعف إدراكي. ^{[ 6 ]}
• يُعرف مرض باركنسون بأنه أكثر شيوعًا لدى مرضى داء غوشيه وأقاربهم الحاملين للمرض. ^{[ 7 ]}
• هشاشة العظام : يُصاب 75% من المرضى بتشوهات عظمية ظاهرة نتيجة تراكم غلوكوزيل سيراميد. ومن الشائع وصف تشوه في عظم الفخذ السفلي على شكل دورق إرلنماير .
• تصبغ الجلد باللون البني المصفر
• يُعدّ التورط الرئوي غير شائع ولكنه قد يحدث في مرض غوشيه، بما في ذلك مرض الرئة الخلالي وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي. ^{[ 8 ]}

تُعدّ الأنواع الثلاثة لمرض غوشيه وراثية متنحية . يجب أن يكون كلا الوالدين حاملين للمرض حتى يُصاب الطفل به. إذا كان كلا الوالدين حاملين للمرض، فإن احتمال إصابة الطفل بالمرض هو واحد من أربعة، أو 25%، مع كل حمل.

يرتبط كل نوع بطفرات معينة. في المجمل، تم تجميع حوالي 80 طفرة معروفة في جين GBA في ثلاثة أنواع رئيسية: ^{[ 9 ]}

• النوع الأول ( متماثل الزيجوت N370S )، وهو الأكثر شيوعًا، ويُسمى أيضًا النوع "غير العصبي"، يصيب اليهود الأشكناز بشكل رئيسي ، بنسبة تزيد 100 ضعف عن نسبته في عموم السكان. يبلغ متوسط ​​العمر عند التشخيص 28 عامًا، ^{[ 10 ]} ويقل متوسط ​​العمر المتوقع بشكل طفيف. ^{[ 11 ]}
• يتميز النوع الثاني (أليل واحد أو أليلان L444P) بمشاكل عصبية لدى الأطفال الصغار. يكاد الإنزيم لا يُفرز في الليزوزومات . ويكون مآل المرض سيئاً: إذ يموت معظم المصابين قبل بلوغهم سن الثالثة.
• يحدث النوع الثالث (الذي يتضمن أيضًا نسخة واحدة أو نسختين من L444P، وربما يتأخر ظهوره بسبب تعدد الأشكال الجينية الواقية) لدى المرضى السويديين من منطقة نوربوتن . ^{[ 12 ]} تظهر أعراض المرض لدى هذه المجموعة في وقت متأخر نسبيًا، لكن معظمهم يموتون قبل بلوغهم سن الثلاثين.

ربما دخلت الطفرات المسببة لمرض غوشيه إلى المجموعة الجينية لليهود الأشكناز في أوائل العصور الوسطى (منذ 48 إلى 55 جيلاً). ^{[ 13 ]}

ينجم هذا المرض عن خلل في جين الصيانة الخلوية لإنزيم غلوكوسيريبروسيداز الليزوزومي (المعروف أيضًا باسم بيتا-غلوكوسيداز، EC 3.2.1.45 ، PDB : 1OGS ) الموجود على الكروموسوم الأول (1q22). هذا الإنزيم عبارة عن بروتين يبلغ وزنه الجزيئي 55.6 كيلودالتون ويتكون من 497 حمضًا أمينيًا ، ويحفز تحلل غلوكوسيريبروسيد، وهو أحد مكونات غشاء خلايا الدم الحمراء والبيضاء . في داء غوشيه، يعجز الإنزيم عن أداء وظيفته بشكل صحيح، مما يؤدي إلى تراكم غلوكوسيريبروسيد. تعجز البلاعم التي تتولى تنظيف هذه الخلايا عن التخلص من الفضلات، التي تتراكم على شكل ألياف وتتحول إلى "خلايا غوشيه"، التي تظهر تحت المجهر الضوئي على شكل ورق مجعد. ^{[ 3 ]}

إن الآلية الدقيقة للسمية العصبية غير مفهومة، ولكن يُعتقد أنها تنطوي على رد فعل تجاه غلوكوزيلسفينغوزين . ^{[ 3 ]}

تُحدد الطفرات المختلفة في جين GBA (بيتا-غلوكوزيداز) النشاط المتبقي للإنزيم. في النوع الأول، يوجد بعض النشاط المتبقي للإنزيم، مما يُفسر غياب الاعتلال العصبي في هذا النوع. ^{[ 3 ]} على الرغم من وجود بعض الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري ، إلا أن كمية الدهون المخزنة أو النشاط المتبقي للإنزيم لا يرتبطان ارتباطًا وثيقًا بأعراض المرض. ^{[ 14 ]} وقد استدعى هذا الوضع البحث عن تفسيرات بديلة لأعراض المرض، بما في ذلك

• تعطل نظام الإندوسومات/الليزوزومات ^{[ 15 ]}
• الإجهاد الشبكي الإندوبلازمي ^{[ 16 ]}
• تغير التركيب الدهني للأغشية في جميع أنحاء الخلية، بما في ذلك غشاء البلازما، ^{[ 17 ]} والتغيرات اللاحقة في الخصائص الديناميكية والإشاراتية لغشاء الخلية ^{[ 18 ].}
• الالتهاب الناجم عن إفراز السيتوكين نتيجة لتراكم السفينجوليبيد، والتنكس العصبي الناجم عن تراكم الجلوكوزيلسفينجوزين، وهو سم عصبي ^{[ 19 ].}

يحمل الأفراد غير المتماثلين للجينات الحاملة لطفرات معينة في إنزيم بيتا جلوكوزيداز الحمضي خطر الإصابة بمرض باركنسون بمقدار خمسة أضعاف تقريبًا ، مما يجعل هذا العامل الوراثي الأكثر شيوعًا المعروف للإصابة بمرض باركنسون. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

قد يزداد خطر الإصابة بالسرطان، وخاصة الورم النخاعي المتعدد . ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} ويُعتقد أن ذلك يعود إلى تراكم غلوكوزيل سيراميد وغليكوسفينغوليبيدات معقدة. ^{[ 25 ]}

لا يزال دور العمليات الالتهابية في داء غوشيه غير واضح تمامًا. ومع ذلك، من المعروف أن السفينغوليبيدات تشارك في الالتهاب والاستماتة الخلوية ، كما ترتفع مؤشرات تنشيط البلاعم لدى المصابين بداء غوشيه. تشمل هذه المؤشرات إنزيم تحويل الأنجيوتنسين ، والكاتيبسين S ، والكيتوتريوزيداز ، و CCL18 في بلازما الدم ؛ وعامل نخر الورم ألفا في خلايا غوشيه الطحالية (البلاعم المتضخمة). ^{[ 3 ]}

يُشتبه بمرض غوشيه بناءً على الصورة السريرية العامة. قد تشمل الفحوصات المخبرية الأولية اختبارات الإنزيمات. ونتيجةً لذلك، يُعتبر انخفاض مستوى النشاط عن 15% من المعدل الطبيعي مؤشرًا تشخيصيًا. ^{[ 26 ]} غالبًا ما يتم تأكيد انخفاض مستويات الإنزيم عن طريق الاختبارات الجينية. تحدث طفرات عديدة ومختلفة؛ وفي بعض الأحيان يكون تسلسل جين بيتا-غلوكوزيداز ضروريًا لتأكيد التشخيص. يتوفر التشخيص قبل الولادة، وهو مفيد عند وجود عامل خطر وراثي معروف.

يمكن أيضًا استنتاج التشخيص من خلال التشوهات الكيميائية الحيوية مثل ارتفاع مستويات الفوسفاتاز القلوي ، وإنزيم تحويل الأنجيوتنسين ، والغلوبولين المناعي ، أو من خلال تحليل الخلايا الذي يظهر سيتوبلازم "ورق مجعد" وخلايا بلعمية محملة بالدهون السكرية.

ترتفع مستويات بعض الإنزيمات الليزوزومية، بما في ذلك الفوسفاتاز الحمضي المقاوم للتارتارات ، والهكسوزامينيداز، وإنزيم الكيتيناز البشري، الكيتوتريوزيداز. وقد أثبت هذا الإنزيم الأخير فائدته الكبيرة في مراقبة نشاط مرض غوشيه استجابةً للعلاج، وقد يعكس شدة المرض ^{[ 27 ] .}

بالنسبة للمصابين بالنوع الأول ومعظم المصابين بالنوع الثالث، يُمكن للعلاج الإنزيمي البديل باستخدام غلوكوسيريبروسيداز المؤتلف المُعطى عن طريق الوريد أن يُقلل من حجم الكبد والطحال، ويُخفف من تشوهات الهيكل العظمي، ويُعكس أعراضًا أخرى. ^{[ 19 ] [ 32 ]} تبلغ تكلفة هذا العلاج حوالي 200,000 دولار أمريكي سنويًا للشخص الواحد، ويجب الاستمرار عليه مدى الحياة. ونظرًا لندرة المرض، فقد كان من الصعب إجراء دراسات لتحديد الجرعة المثلى، ولذلك لا يزال الجدل قائمًا حول الجرعة المثلى وتواتر تناولها. ^{[ 10 ]} وبسبب انخفاض معدل الإصابة، أصبح هذا الدواء من الأدوية اليتيمة في العديد من البلدان، مما يعني أن الحكومة تُدرك القيود المالية التي تُحد من البحث في الأدوية المُخصصة لفئة سكانية صغيرة وتُراعيها.

كان أول دواء لعلاج داء غوشيه هو الألغلوكيراز (سيريداز)، وهو نوع من غلوكوسيريبروسيداز يُستخلص من أنسجة المشيمة البشرية ثم يُعدّل بالإنزيمات. ^{[ 33 ]} وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 1991 ^{[ 34 ]} ، ثم سُحب من السوق ^{[ 35 ] [ 36 ]} بعد الموافقة على أدوية مماثلة مُصنّعة بتقنية الحمض النووي المؤتلف بدلاً من استخلاصها من الأنسجة؛ إذ تُفضّل الأدوية المُصنّعة بتقنية الحمض النووي المؤتلف لعدم وجود مخاوف بشأن انتقال الأمراض من الأنسجة المستخدمة في الاستخلاص، وقلة مخاطر اختلاف بنية الإنزيم بين الدفعات، وانخفاض تكلفة تصنيعها. ^{[ 33 ]}

إنزيمات غلوكوسيريبروسيداز المؤتلفة المتاحة هي: ^{[ 19 ]}

• إيميغلوكيراز (تمت الموافقة عليه في عام 1995) ^{[ 33 ]}
• فيلاجلوكيراز (تمت الموافقة عليه في عام 2010) ^{[ 37 ]}
• تاليجلوكيراز ألفا (إليليسو) (تمت الموافقة عليه في عام 2012) ^{[ 38 ]}

ميغلوستات دواءٌ فمويٌّ صغيرٌ ذو جزيئاتٍ صغيرة، تمت الموافقة عليه لأول مرة لعلاج داء غوشيه في أوروبا عام 2002. ^{[ 39 ]} يعمل هذا الدواء عن طريق منع تكوّن غلوكوسيريبروسيد، وهي المادة التي تتراكم وتسبب الضرر في داء غوشيه. يُطلق على هذا النهج اسم علاج تقليل الركيزة . ^{[ 40 ]}

يُعدّ إيليغلوستات (سيرديلغا) (المعتمد في عام 2014) ^{[ 41 ]} جزيئًا صغيرًا أيضًا. ويُعتقد أن هذا المركب يعمل عن طريق تثبيط إنزيم غلوكوزيل سيراميد سينثاز .

تُشير مؤسسة غوشيه الوطنية (الولايات المتحدة) إلى أن معدل الإصابة بمرض غوشيه يبلغ حوالي حالة واحدة لكل 20,000 ولادة حية. ^{[ 42 ]} ويُعدّ حوالي واحد من كل 100 شخص في عموم سكان الولايات المتحدة حاملاً لجين مرض غوشيه من النوع الأول، مما يُعطي معدل انتشار يبلغ حالة واحدة لكل 40,000. ^{[ 43 ]} أما بين اليهود الأشكناز، فإن معدل حاملي الجين أعلى بكثير، حيث يبلغ حوالي حالة واحدة لكل 15. ^{[ 43 ]}

لا يُظهر مرض غوشيه من النوع الثاني أي تفضيل خاص لأي مجموعة عرقية.

يُعد مرض غوشيه من النوع الثالث شائعًا بشكل خاص بين سكان منطقة نوربوتن في شمال السويد ، حيث تبلغ نسبة الإصابة بالمرض حالة واحدة لكل 50000. ^{[ 44 ]}

تم التعرف على هذا المرض لأول مرة من قبل الطبيب الفرنسي فيليب غوشيه ، الذي وصفه لأول مرة عام 1882، وسُمّي المرض باسمه. ^{[ 4 ]} وفي عام 1902، اكتشف ناثان بريل نمط وراثته. ^{[ 3 ]} اكتُشف التلف العصبي المرتبط بالمرض في عشرينيات القرن العشرين، وكُشف الأساس البيوكيميائي للمرض في ستينيات القرن العشرين على يد روسكو برادي . ^{[ 3 ] [ 45 ]} تمت الموافقة على أول علاج فعال للمرض، وهو دواء ألغلوكيراز (سيريداز)، من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أبريل 1991. وفي مايو 1994، تمت الموافقة على دواء مُحسّن، وهو إيميغلوكيراز (سيريزيم)، والذي حلّ محل استخدام سيريداز.

يُعد شهر أكتوبر الشهر الوطني للتوعية بمرض غوشيه في الولايات المتحدة.

• مرض غوشيه في المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية