إيبيلسيبان

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

إيبيلسيبان ( الاسم الدولي غير المسجل الملكية [ 1 ] ، الاسم المعتمد في الولايات المتحدة [ 2 ] ، الاسم الرمزي GSK-557,296-B ) هو دواء متوفر حيويًا عن طريق الفم ، ذو تأثير انتقائي محيطي ، يعمل كمضاد انتقائي وفعال لمستقبلات الأوكسيتوسين ( Ki = 0.13 نانومتر). [ 3 ] [ 4 ] طُوِّر في البداية من قِبَل شركة جلاكسو سميث كلاين (GSK) لعلاج سرعة القذف لدى الرجال [ 5 ] [ 6 ] ، ثم كعامل لتحسين انغراس الأجنة أو الكيسة الأريمية لدى النساء اللواتي يخضعن لنقل الأجنة أو الكيسة الأريمية المرتبط بالتخصيب في المختبر ( IVF ) [ 7 ] ، كما دُرِسَ استخدامه في علاج داء البطانة الرحمية الهاجرة [ 8 ] . 

الاكتشاف والتصميم

أظهر فحص مجموعة مركبات GSK ومكتبات متنوعة أن مركبات 2,5-ديكيتوبيبرازين (2,5-DKPs)، والممثلة بالمركب 1، تُعد مضادات جديدة وانتقائية لمستقبل الأوكسيتوسين البشري (OTR). أظهر المركب الرائد 1 فعالية Ki = 300 نانومتر كمزيج من المتصاوغات في السلسلة الجانبية للأميد. أدت دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) الأولية إلى الحصول على المركب 2,5-DKP 2 شبه الصلب والنقي كيميائيًا (Ki = 4 نانومتر)، مع بدائل متجاورة في الوضع cis عند ذرتي الكربون C-3 وC-6، وتكوين السلسلة الجانبية R عند ذرة الكربون C-7. تبين أن النشاط الأمثل يقع ضمن سلسلة (3R ، 6R ، 7R ) (مثل 2 ، 3 )، وأن مجموعة الإندانيل مفضلة عند ذرة الكربون C-3، بينما عند ذرة الكربون C-6، تبين أن مجموعة ألكيل متفرعة رباعية الكربون هي الأمثل. [ 4 ]

اكتشاف وتصميم إيبيلسيبان.
اكتشاف وتصميم إيبيلسيبان.

أظهرت سلسلتا (3R ، 6R ، 7R ) 2 و 3 مستويات انتقائية عالية جدًا تجاه مستقبلات الفازوبريسين . ومع ذلك، فعلى الرغم من أن جميع متصاوغات (3R ، 6R ، 7R ) من مركبات 2،5-DKP أحادية الاستبدال الأريلية ذات النطاق الواسع من الوظائف المختلفة أظهرت مستويات عالية مماثلة من الفعالية، إلا أنها جميعًا تميزت بانخفاض التوافر الحيوي في الفئران. وقد تم تحسين خصائص الحركية الدوائية (PK) لهذا النموذج من خلال تصميم قائم على الخصائص باستخدام تقدير الامتصاص الفموي البشري (EHOA)، والذي ركز دراسة العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) على مركبات 2،5-DKP ذات الحلقات العطرية الخارجية الصغيرة المقترنة بأميدات صغيرة. [ 4 ] نتج عن ذلك مركب 2'،4'-ثنائي فلورو ثنائي ميثيل أميد 3 ، الذي حقق توافرًا حيويًا فمويًا جيدًا في الفئران (53%) والكلاب (51%)، مع الحفاظ على فعالية جيدة كمضاد للأوكسيتوسين (Ki = 0.63 نانومتر) وانتقائية تفوق 1000 ضعف مقارنةً بمستقبلات الفازوبريسين البشرية V1A وV2 وV1B. أدى إدخال حلقات غير متجانسة قطبية لتحسين الذوبانية وخصائص إنزيم السيتوكروم P450 البشري (Cyp450) للمركب 3 ، باستخدام التصفية الذاتية في الميكروسومات لتحسين خصائصه الحركية الدوائية، إلى إنتاج مركب 2'،6'-ثنائي ميثيل-3'-بيريديل مورفولين أميد إيبيلسيبان.

آلية العمل

أظهرت بيانات تثبيط الارتباط في المختبر أن إيبيلسيبان مضادٌّ قويٌّ وانتقائيٌّ للغاية للأوكسيتوسين غير الببتيدي، يتمتّع بفعالية دون النانومولار على مستقبل الأوكسيتوسين البشري (hOTR) بقيمة Ki تساوي 0.13 نانومولار، وبانتقائية تفوق 50000 ضعف، و63000 ضعف، و31000 ضعف على مستقبلات الفازوبريسين البشرية V1a وV1b وV2 على التوالي. كما أنه أكثر فعالية بمئة ضعف على مستقبل الأوكسيتوسين البشري من أتوسيبان (مضادٌّ ببتيديٌّ للأوكسيتوسين يُعطى عن طريق الوريد)، وأكثر فعالية بخمسة أضعاف على مستقبل الأوكسيتوسين البشري، وأكثر انتقائية على مستقبلات الفازوبريسين البشرية، وخاصةً V2، من ريتوسيبان . تم إثبات فعالية عالية لمضاد الأوكسيتوسين في الجسم الحي في نموذج الفئران المخدرة، حيث تم تحفيز انقباضات الرحم عن طريق الإعطاء الوريدي للأوكسيتوسين وتم قياس انخفاض انقباض الرحم بعد الإعطاء الوريدي اللاحق لجرعات متزايدة من إيبيلسيبان، مما أعطى IC50 بقيمة 192 نانومتر.

الحركية الدوائية

يتميز إيبيلسيبان بخصائص جيدة تجاه إنزيمات السيتوكروم P450، حيث لا يُظهر تثبيطًا يُذكر (IC50 > 100 ميكرومولار)، كما لا يُلاحظ أي تثبيط مرتبط بالزمن ضد نظائر السيتوكروم P450 الخمسة (1A2، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4 DEF، 3A4 7BQ). إضافةً إلى ذلك، يتميز إيبيلسيبان بانخفاض معدل التصفية الذاتية في جميع الأنواع الأربعة (الجرذ، الكلب، قرد المكاك، الإنسان)، وخصائص حركية دوائية جيدة في الجرذ مع توافر حيوي بنسبة 55%، وتعرض فموي وتوافر حيوي في قرد المكاك يُضاهي ريتوسيبان، وذوبانية جيدة في الماء (33  ملغم/مل على شكل ملح بيسيلات).

علم الأدوية

دُرِسَ دواء إيبيلسيبان لدوره المحتمل في تضخم البروستاتا الحميد . [ 9 ] يُحفِّز علاج الأوكسيتوسين تضخم البروستاتا في الفئران ويُحدث انقباضات فيها عبر مستقبلاته النوعية. [ 10 ] ترتفع مستويات الأوكسيتوسين في أنسجة البروستاتا لدى مرضى تضخم البروستاتا الحميد. وُجِدَ أن إيبيلسيبان يُثبِّط التأثير الانقباضي للأوكسيتوسين في أنسجة البروستاتا البشرية عبر مستقبلاته النوعية للأوكسيتوسين بطريقة تعتمد على التركيز. [ 9 ] مما يُشير إلى دور محتمل له في علاج تضخم البروستاتا الحميد.

صُمم مضاد مستقبلات الأوكسيتوسين الانتقائي إيبيلسيبان ليعمل على مستقبلات الأوكسيتوسين الطرفية لدى الإنسان، وليس لاختراق الحاجز الدموي الدماغي بسهولة . [ 4 ] ومع ذلك، وُجد أن إيبيلسيبان يثبط مستقبلات الأوكسيتوسين الدماغية المسؤولة عن القذف، عند إعطائه داخل البطين للقوارض. [ 5 ]  وكما هو متوقع، على الرغم من هذا النجاح الذي تحقق في الفئران، لم يُظهر إيبيلسيبان الفموي لدى البشر بجرعات 50 أو 150 ملغ نتائج مرضية في تجربة سريرية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. [ 6 ] يشير هذا إلى أن مضاد مستقبلات الأوكسيتوسين الذي يخترق الجهاز العصبي المركزي سيؤثر على القذف عند إعطائه بشكل جهازي. وقد تحقق ذلك مع كليغوسيبان الذي يتميز باختراق جيد للجهاز العصبي المركزي. [ 11 ] كما دُرِس إيبيلسيبان كعامل لتعزيز انغراس الجنين أو الكيسة الأريمية لدى النساء اللواتي يخضعن لنقل الأجنة أو الكيسة الأريمية المرتبط بالتخصيب في المختبر. [ 7 ] وللاستخدام في علاج داء البطانة الرحمية. [ 8 ] ومع ذلك، فقد توقف تطوير إيبيلسيبان لعلاج داء البطانة الرحمية في ديسمبر 2016 لأسباب استراتيجية وليس بسبب أي مخاوف تتعلق بالسلامة.

كيمياء

توليف

يُشكّل ثنائي الببتيد الحلقي إيبيلسيبان من خلال تحويل ثنائي الببتيد الخطي المقابل إلى حلقة. في التخليق الانتقائي الفراغي العالي لإيبيلسيبان 11 ، يُشكّل الببتيد الخطي 8 من خلال تفاعل أوجي رباعي المكونات لـ R- إندانيل جليسين 4 المحمي بمجموعة كاربوكسي بنزيل (Cbz) ، وهيدروكلوريد إستر ميثيل D-ألوأيزولوسين 5 ، و2،6-ثنائي ميثيل بيريدين-3-كربوكسالدهيد 6 ، و2-بنزيلوكسي فينيل أيزونيتريل 7. وقد مكّن الهدرجة لإزالة مجموعتي الحماية Cbz والبنزيل من تحويل الببتيد الخطي 8 إلى حلقة، مما أدى إلى تكوين ثنائي الببتيد الحلقي الفينولي 9 . أدى التحلل المائي للأميد الفينولي، عن طريق تفاعله مع ثنائي إيميدازول الكربونيل (CDI)، متبوعًا بإضافة حمض الهيدروكلوريك المائي، إلى الحصول على الحمض 10 الذي تم تحويله إلى الأميد إيبيلسيبان 11 عن طريق تنشيط الحمض باستخدام كاشف اقتران الببتيد CDI، متبوعًا بإضافة المورفولين . [ 3 ] في هذا التخليق المختبري المختصر، على الرغم من أن الببتيد الخطي 8 وثنائي الببتيد الحلقي 9 هما خليط من المتصاوغات الفراغية (7R ) عند الأميد الخارجي، إلا أن التحلل المائي للأميد الفينولي المنشط بواسطة حمض الهيدروكلوريك تسبب في حدوث عملية تحويل فراغي عند الموضع الخارجي، مما أدى إلى الحصول على الحمض 10 بالتركيب الفراغي المطلوب (7R ) كناتج رئيسي.

طريقة اصطناعية لمضاد الأوكسيتوسين إيبيلسيبان
طريقة اصطناعية لمضاد الأوكسيتوسين إيبيلسيبان

تاريخ

أثناء فحص مجموعة مركبات GSK ومكتبات متنوعة، كان من الاعتبارات الأساسية اختيار قالب يتمتع بمستويات عالية من الانتقائية تجاه مستقبلات الفازوبريسين الثلاثة، والتي تتشابه بنيويًا مع مستقبل الأوكسيتوسين. إضافةً إلى ذلك، تم تقييم جميع القوالب باستخدام التحليل الحاسوبي ، كما تم تقييم القوالب المناسبة مخبريًا لتحديد قدرتها على اختراق الجهاز العصبي المركزي. كان الهدف من ذلك تقليل خطر اختيار قوالب قادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي، وبالتالي حجب التأثيرات المركزية للأوكسيتوسين لدى كل من الجنين والأم. وقد أسفر ذلك عن تحديد هيكل 2,5-DKP الصغير، ذي البنية المحددة، والمتجانس كيميائيًا، كقالب مفضل، مما أدى إلى نجاح تصميم وتطوير إيبيلسيبان، وهو مضاد للأوكسيتوسين طرفي عالي الفعالية والانتقائية، يُعطى عن طريق الفم، كمرشح سريري.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ «الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للمواد الصيدلانية (INN). الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية الموصى بها (Rec. INN): القائمة 67» (ملف PDF) . منظمة الصحة العالمية. ص  62. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 5 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 أكتوبر 2016 .
  2. ↑ مجلس USAN (2011). "بيان بشأن اسم غير مملوك تم اعتماده من قبل مجلس USAN" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28-10-2011 .
  3. ١ ٢ بورثويك إيه دي، ليدل جيه، ديفيز دي إي، إكسال إيه إم، هاملت سي، هيكي دي إم، ماسون إيه إم، سميث آي إي، نيروزي إف، بيس إس، بولارد دي، سوليس إس إل، ألين إم جيه، وولارد بي إم، بولين إم إيه، ويستفال تي دي، ستانيسلاوس دي جيه (يناير ٢٠١٢). "بيريديل-٢،٥-ديكيتوبيبرازين كمضادات قوية وانتقائية ومتاحة حيوياً عن طريق الفم للأوكسيتوسين: التخليق، والحركية الدوائية، والفعالية في الجسم الحي". مجلة الكيمياء الطبية . ٥٥ (٢): ٧٨٣-٩٦ . doi : 10.1021/jm201287w . PMID 22239250 . 
  4. ١ ٢ ٣ ٤ بورثويك إيه دي، ليدل جيه (يناير ٢٠١٣). "ريتوسيبان وإيبيلسيبان: مضادات أوكسيتوسين فعالة وانتقائية متاحة عن طريق الفم". في دوملينغ إيه (محرر). طرق ومبادئ في الكيمياء الطبية: تفاعلات البروتين-البروتين في اكتشاف الأدوية . فاينهايم: وايلي-في سي إتش. ص ٢٢٥-٢٥٦ . doi : 10.1002/9783527648207.ch10 . ISBN  978-3-527-33107-9.
  5. 1 2 كليمنت ب، بيرنابي ج، كومباني س، ألكسندر ل، ماكالوم س، جوليانو ف (أغسطس 2013). " تثبيط القذف بواسطة مضاد مستقبلات الأوكسيتوسين غير الببتيدي GSK 557296: موقع عمل متعدد المستويات" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 169 (7): 1477-1485 . doi : 10.1111/bph.12198 . PMC 3724105. PMID 23530818 .  
  6. 1 2 شينغال ر، بارنز أ، ماهار ك م، ستير ب، جيانكاتيرينو ل، كوندري ل د، بلاك ل، ماكالوم س و (أكتوبر 2013). "سلامة وفعالية إيبيلسيبان في علاج الرجال المصابين بسرعة القذف: دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، بجرعة ثابتة". مجلة الطب الجنسي . 10 (10): 2506-2517 . doi : 10.1111/jsm.12272 . PMID 23937679 . 
  7. ١ ٢ ماهار ك.م، ستير ب، فرايز م، ماكالوم س.و (نوفمبر ٢٠١٥). "دراسة بجرعة واحدة وجرعات متعددة للتحقق من الحركية الدوائية للإيبيلسيبان ومستقلبه، GSK2395448، لدى متطوعات إناث يتمتعن بصحة جيدة". علم الصيدلة السريرية في تطوير الأدوية . ٤ (٦): ٤١٨-٤٢٦ . doi : 10.1002/cpdd.210 . PMID 27137713. S2CID 23903528 .  
  8. ١ ٢ ماهار ك.م، إنسلين م.ب، غريس أ، أمرين-مادسون هـ، كوبر م (يناير ٢٠١٨). "دراسات الجرعات ليوم واحد ومتعدد الأيام للتحقق من الحركية الدوائية لجرعات عالية من إيبيلسيبان ومستقلبه، GSK2395448، لدى متطوعات إناث يتمتعن بصحة جيدة". علم الصيدلة السريرية في تطوير الأدوية . ٧ (١): ٣٣-٤٣ . doi : 10.1002/cpdd.363 . PMID 28556598. S2CID 41083332 .  
  9. 1 2 روجيه سي، ريكيك إم، كامبارو بي، بوتو إتش، ريشمان بي، لويل بي، باليا إس، ماكالوم إس دبليو، ويستفال تي دي (أبريل 2012). "1568 يُحدث الأوكسيتوسين انقباضًا في البروستاتا البشرية المعزولة، وهو تأثير يتم حجبه بواسطة مضاد مستقبلات الأوكسيتوسين الجديد والانتقائي Gsk557296. دور محتمل في تضخم البروستاتا الحميد". مجلة جراحة المسالك البولية . 187 (4S): e635. doi : 10.1016/j.juro.2012.02.1340 .
  10. ↑ شو هـ، فو س، تشين ي، تشين كيو، غو م، ليو س، تشياو ز، تشو ج، وانغ ز (أبريل 2017). "الأوكسيتوسين: دوره في تضخم البروستاتا الحميد عبر مسار ERK". العلوم السريرية . 131 (7): 595-607 . doi : 10.1042/CS20170030 . PMID 28130436 . 
  11. ↑ وايمان سي، راسل آر، تانغ كيه، ويبل إل، غابواردي إس، فيشر إل، أليرز كيه، جاكسون إم، هوكوك تي، روبنسون إن، ويلسون إل (ديسمبر 2018). "كليغوسيبان، وهو مضاد جديد انتقائي لمستقبلات الأوكسيتوسين يخترق حاجز الدم في الدماغ، يثبط عملية القذف لدى القوارض". مجلة الطب الجنسي . 15 (12): 1698-1697 . doi : 10.1016/j.jsxm.2018.10.008 . PMID 30527053 .