مضاد المستقبلات

بحسب التعريف، لا تُظهر مضادات المستقبلات أي فعالية ^{[ 12 ]} في تنشيط المستقبلات التي ترتبط بها. فهي لا تحتفظ بقدرتها على تنشيط المستقبل. ولكن بمجرد ارتباطها، تُثبّط مضادات المستقبلات وظيفة المُنشِّطات ، والمُنشِّطات العكسية ، والمُنشِّطات الجزئية . في اختبارات مضادات المستقبلات الوظيفية، يقيس منحنى الاستجابة للجرعة تأثير قدرة مجموعة من تراكيز مضادات المستقبلات على عكس نشاط المُنشِّط. ^{[ 5 ]} تُعرَّف فعالية مضاد المستقبلات عادةً بتركيزه المُثبِّط لنصف الحد الأقصى (أي قيمة IC50 ). ويمكن حساب هذه القيمة لمضاد مستقبلات مُعين بتحديد تركيزه اللازم لإحداث نصف تثبيط للاستجابة البيولوجية القصوى للمُنشِّط. يُعدّ تحديد قيمة IC50 _{مفيدًا لمقارنة} فعالية الأدوية ذات الفعالية المُتشابهة، ولكن يجب أن تكون منحنيات الاستجابة للجرعة الناتجة عن كلا مضادي المستقبلات متشابهة. ^{[ 16 ]} كلما انخفضت قيمة IC50 _، زادت فعالية المُضاد، وانخفض تركيز الدواء اللازم لتثبيط الاستجابة البيولوجية القصوى. وقد يرتبط انخفاض تركيز الدواء بانخفاض الآثار الجانبية. ^{[ 17 ]}

تحدد ألفة المُضاد لموقع ارتباطه (Ki ₎ ، أي قدرته على الارتباط بالمستقبل، مدة تثبيط نشاط المُنشط. يمكن تحديد ألفة المُضاد تجريبيًا باستخدام انحدار شيلد ، أو بالنسبة للمُضادات التنافسية في دراسات ارتباط الليجاند المشع باستخدام معادلة تشنغ-بروسوف . يُستخدم انحدار شيلد لتحديد طبيعة التضاد، سواءً كان تنافسيًا أو غير تنافسي، ويكون تحديد Ki _{مستقلًا} عن ألفة المُنشط أو فعاليته أو تركيزه. مع ذلك، من المهم الوصول إلى حالة التوازن. يجب أيضًا مراعاة تأثيرات إزالة حساسية المستقبل على الوصول إلى حالة التوازن. لا يمكن تحليل ثابت ألفة المُضادات التي تُظهر تأثيرين أو أكثر، كما هو الحال في عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية التنافسية التي تحجب قنوات الأيونات بالإضافة إلى تثبيط ارتباط المُنشط، باستخدام انحدار شيلد. ^{[ 18 ] [ 19 ]} يتضمن تحليل انحدار شيلد مقارنة التغير في نسبة الجرعة، أي نسبة تركيز EC50 _لمادة منشطة بمفردها مقارنةً بتركيز EC50 في وجود مضاد تنافسي _، كما هو محدد على منحنى استجابة الجرعة. يمكن أن يؤدي تغيير كمية المضاد المستخدم في التحليل إلى تغيير نسبة الجرعة. في تحليل انحدار شيلد ، يتم رسم بياني للوغاريتم (نسبة الجرعة - 1) مقابل لوغاريتم تركيز المضاد لنطاق من تراكيز المضاد. ^{[ 20 ]} يمثل معامل التقارب أو ثابت التثبيط (Ki ₎ نقطة تقاطع الخط مع المحور السيني في الرسم البياني للانحدار. بينما في تحليل انحدار شيلد، يتم تغيير تركيز المضاد في التجارب المستخدمة لاستخلاص قيم Ki _من معادلة تشنغ-بروسوف، يتم تغيير تراكيز المادة المنشطة. ترتبط ألفة المستقبلات للمنشطات والمثبطات التنافسية بمعامل تشنغ-بروسوف، الذي يُستخدم لحساب ثابت التقارب (Ki ₎ للمضاد، انطلاقًا من التغير في قيمة IC50 _الذي يحدث أثناء التثبيط التنافسي . ^{[ 21 ]} يأخذ معامل تشنغ-بروسوف في الحسبان تأثير تغيير تركيز المنشط وألفته للمستقبل على التثبيط الناتج عن المضادات التنافسية. ^{[ 17 ]}

ترتبط مضادات المستقبلات التنافسية بالمستقبلات في نفس موقع الارتباط (الموقع النشط) الذي يرتبط به الليجاند أو المنشط الداخلي، ولكن دون تنشيط المستقبل. يتنافس كل من المنشطات ومضادات المستقبلات على نفس موقع الارتباط على المستقبل. بمجرد الارتباط، يمنع المضاد ارتباط المنشط. تؤدي التركيزات الكافية من المضاد إلى إزاحة المنشط من مواقع الارتباط، مما ينتج عنه انخفاض في وتيرة تنشيط المستقبل. يتحدد مستوى نشاط المستقبل من خلال الألفة النسبية لكل جزيء للموقع وتركيزاته النسبية. تزيد التركيزات العالية من المنشط التنافسي من نسبة المستقبلات التي يشغلها المنشط، بينما تتطلب التركيزات الأعلى من المضاد الحصول على نفس درجة شغل موقع الارتباط. ^{[ 17 ]} في الاختبارات الوظيفية باستخدام مضادات المستقبلات التنافسية، يُلاحظ انزياح متوازٍ نحو اليمين لمنحنيات استجابة جرعة المنشط دون أي تغيير في الاستجابة القصوى. ^{[ 23 ]}

تُستخدم مضادات التنافس لمنع فعالية الأدوية، ولعكس آثار الأدوية التي تم تناولها بالفعل. يُستخدم النالوكسون (المعروف أيضًا باسم ناركان) لعكس آثار جرعة زائدة من المواد الأفيونية الناتجة عن أدوية مثل الهيروين أو المورفين . وبالمثل، يُعد الفلومازينيل ترياقًا للبنزوديازيبينات .

تُصنَّف مضادات المستقبلات التنافسية إلى نوعين: مضادات قابلة للعكس ( يمكن التغلب عليها ) ومضادات غير قابلة للعكس ( لا يمكن التغلب عليها )، وذلك بناءً على كيفية تفاعلها مع بروتينات المستقبلات المستهدفة . ^{[ 22 ]} ترتبط المضادات القابلة للعكس، عبر قوى بين جزيئية غير تساهمية، بالمستقبل في نهاية المطاف، مما يُتيح للمستقبل الارتباط به مرة أخرى. ^{[ 24 ]} أما المضادات غير القابلة للعكس، فترتبط عبر قوى بين جزيئية تساهمية. ^{[ 25 ]} ولأن الطاقة الحرة غير كافية لكسر الروابط التساهمية في البيئة المحيطة، فإن الرابطة تُعتبر "دائمة" أساسًا، أي أن مُركَّب المستقبل-المضاد لن ينفصل أبدًا. وبالتالي، سيبقى المستقبل مُثبَّطًا بشكل دائم حتى يتم إضافة اليوبيكويتين إليه ، ومن ثم تدميره.

المُضاد غير التنافسي هو نوع من المُضادات التي لا يمكن التغلب عليها، وقد يعمل بإحدى طريقتين: إما بالارتباط بموقع مُغاير للمُستقبل، ^{[ 26 ] [ 22 ]} أو بالارتباط بشكل لا رجعة فيه بالموقع النشط للمُستقبل. وقد تم توحيد المعنى الأول من قِبل الاتحاد الدولي للأدوية الأساسية والسريرية (IUPHAR) ، ^{[ 22 ]} وهو يُعادل تسمية المُضاد بالمُضاد المُغاير . ^{[ 22 ]} على الرغم من اختلاف آلية التضاد في كلتا الظاهرتين، إلا أنهما تُسميان "غير تنافسيتين" لأن النتائج النهائية لكل منهما متشابهة وظيفيًا. على عكس المُضادات التنافسية، التي تُؤثر على كمية المُنشط اللازمة لتحقيق أقصى استجابة ولكنها لا تُؤثر على حجم تلك الاستجابة القصوى، فإن المُضادات غير التنافسية تُقلل من حجم الاستجابة القصوى التي يُمكن تحقيقها بأي كمية من المُنشط. تُعرف هذه الخاصية باسم "غير التنافسية" لأن تأثيراتها لا يمكن إبطالها مهما كانت كمية المُحفِّز الموجودة. في الاختبارات الوظيفية للمضادات غير التنافسية، يُلاحظ انخفاض في الاستجابة القصوى لمنحنيات استجابة الجرعة للمُحفِّز، وفي بعض الحالات، انزياح نحو اليمين. ^{[ 23 ]} يحدث هذا الانزياح نتيجةً لوجود احتياطي من المستقبلات (يُعرف أيضًا بالمستقبلات الاحتياطية) ^{[ 12 ]} ، ولن يحدث تثبيط استجابة المُحفِّز إلا عند استنفاد هذا الاحتياطي.

يُقال عن المُضاد الذي يرتبط بالموقع النشط للمستقبل أنه "غير تنافسي" إذا كانت الرابطة بين الموقع النشط والمُضاد غير قابلة للانعكاس أو شبه قابلة للانعكاس. ^{[ 26 ]} مع ذلك، قد لا يكون هذا الاستخدام لمصطلح "غير تنافسي" مثاليًا، إذ يُمكن استخدام مصطلح "التنافس التنافسي غير القابل للانعكاس" لوصف الظاهرة نفسها دون احتمال الخلط مع المعنى الثاني لمصطلح "التنافس غير التنافسي" الذي سيتم تناوله لاحقًا.

يعمل النوع الثاني من "المضادات غير التنافسية" على موقع ألوستيري . ^{[ 26 ]} ترتبط هذه المضادات بموقع ارتباط منفصل تمامًا عن موقع ارتباط المُنشِّط، وتُمارس تأثيرها على ذلك المُستقبل عبر موقع الارتباط الآخر. وهي لا تُنافس المُنشِّطات على الارتباط بالموقع النشط. قد تمنع المضادات المرتبطة التغيرات التركيبية في المُستقبل اللازمة لتنشيطه بعد ارتباط المُنشِّط. ^{[ 27 ]} وقد ثبت أن السيكلوثيازيد يعمل كمضاد غير تنافسي قابل للعكس لمستقبل mGluR1 . ^{[ 28 ]} ومن الأمثلة الأخرى على المضادات غير التنافسية الفينوكسي بنزامين، الذي يرتبط بشكل غير قابل للعكس ( بروابط تساهمية ) بمستقبلات ألفا الأدرينالية ، مما يُقلل بدوره من نسبة المستقبلات المتاحة ويُقلل من التأثير الأقصى الذي يُمكن أن يُحدثه المُنشِّط . ^{[ 29 ]}

تختلف مضادات المستقبلات غير التنافسية عن مضادات المستقبلات غير التنافسية في أنها تتطلب تنشيط المستقبل بواسطة مُنشِّط قبل أن تتمكن من الارتباط بموقع ارتباط ألوستيري منفصل. ينتج عن هذا النوع من التضاد نمط حركي يكون فيه "نفس كمية المضاد تحجب تركيزات أعلى من المُنشِّط بشكل أفضل من تركيزات أقل من المُنشِّط". ^{[ 30 ]} يُعد الميمانتين ، المستخدم في علاج مرض الزهايمر ، مضادًا غير تنافسي لمستقبل NMDA . ^{[ 31 ]}

لا تُفعّل مضادات المستقبلات المحايدة المستقبل ولا تُثبّط نشاطه. وقد صِيغ هذا المصطلح لتمييزها عن مضادات المستقبلات العكسية بعد اكتشاف النشاط التكويني للمستقبل. ^{[ 32 ]} ويُشار إليها أحيانًا باسم مضادات المستقبلات "الصامتة"، لكن إرشادات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري (IUPHAR) تستخدم وتوصي بمصطلح "محايدة". ^{[ 33 ] [ 34 ]}

تُعرَّف المُحفِّزات الجزئية بأنها أدوية قد تختلف، عند مستقبل معين، في سعة الاستجابة الوظيفية التي تُحدثها بعد شغل المستقبل بالكامل. ورغم أنها مُحفِّزات، إلا أن المُحفِّزات الجزئية قد تعمل كمضادات تنافسية في وجود مُحفِّز كامل ، إذ تتنافس معه على شغل المستقبل، مما يُؤدي إلى انخفاض صافٍ في تنشيط المستقبل مقارنةً بما يُلاحظ مع المُحفِّز الكامل وحده. ^{[ 35 ] [ 36 ]} سريريًا، تكمن فائدتها في قدرتها على تعزيز الأنظمة المُختلة مع تثبيط النشاط المُفرط في الوقت نفسه. إن تعريض المستقبل لمستوى عالٍ من المُحفِّز الجزئي يضمن له مستوى ثابتًا وضعيفًا من النشاط، سواءً كان المُحفِّز الطبيعي موجودًا بمستويات عالية أو منخفضة. إضافةً إلى ذلك، يُعتقد أن التنشيط الجزئي يمنع آليات التنظيم التكيفية التي غالبًا ما تتطور بعد التعرض المُتكرر للمُحفِّزات أو المُضادات الكاملة القوية. ^{[ 37 ] [ 38 ]} على سبيل المثال ، يرتبط البوبرينورفين ، وهو ناهض جزئي لمستقبلات الأفيون μ، بنشاط ضعيف مشابه للمورفين، ويُستخدم سريريًا كمسكن للألم في إدارة الألم وكبديل للميثادون في علاج إدمان الأفيون. ^{[ 39 ]} وبالمثل، يُوصف النالوكسون، وهو ترياق جرعة الأفيون الزائدة، عادةً بأنه مضاد تنافسي للمستقبلات، ولكن ثبت أيضًا أن له نشاطًا ناهضًا جزئيًا منخفض الفعالية على مستقبلات الأفيون μ . وقد تبين أن تأثيره المضاد على تنشيط مستقبلات الأفيون μ ينطوي على حالة تكوينية كامنة، حيث يكون المستقبل وبروتين G غير المتجانس ثلاثي الوحدات الخاص به عالقين في تكوين يمنع إطلاق GDP وتنشيط بروتين G. ^{[ 40 ]}

قد يكون للمضاد العكسي تأثيرات مشابهة لتأثيرات المضاد، ولكنه يُسبب مجموعةً مختلفةً من الاستجابات البيولوجية اللاحقة. ^{[ 41 ]} يمكن أن تمتلك المستقبلات النشطة بشكلٍ دائم ، والتي تُظهر نشاطًا جوهريًا أو قاعديًا، مضادات عكسية، لا تقتصر وظيفتها على منع تأثيرات الارتباط بالمضادات كما يفعل المضاد التقليدي، بل تُثبط أيضًا النشاط القاعدي للمستقبل. وقد بدأ تصنيف العديد من الأدوية التي كانت تُصنف سابقًا كمضادات، كمضادات عكسية، وذلك بسبب اكتشاف المستقبلات النشطة بشكلٍ دائم؛ ^{[ 42 ] [ 43 ]} فعلى سبيل المثال ، أُعيد تصنيف مضادات الهيستامين ، التي كانت تُصنف في الأصل كمضادات لمستقبلات الهيستامين H1 _{، كمضادات عكسية.} ^{[ 44 ]}