حاقن الإبينفرين الذاتي

جهاز الحقن الذاتي للإبينفرين (أو جهاز الحقن الذاتي للأدرينالين ، المعروف أيضًا بالعلامة التجارية EpiPen ) هو جهاز طبي يُستخدم لحقن جرعة أو جرعات محددة من الإبينفرين (الأدرينالين) بتقنية الحقن الذاتي . ويُستخدم غالبًا لعلاج الحساسية المفرطة . طُرح أول جهاز حقن ذاتي للإبينفرين في الأسواق عام ١٩٨٣.

الاستخدامات الطبية

أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين هي أجهزة محمولة باليد يحملها الأشخاص الذين يعانون من حساسية شديدة؛ والإبينفرين الذي يوفره الجهاز هو علاج طارئ للتأق . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

عند الاشتباه في حدوث صدمة تأقية، يجب إعطاء محلول الإبينفرين بأسرع وقت ممكن عن طريق الحقن العضلي في منتصف الجانب الخارجي للفخذ، وهو ما يتوافق مع موقع العضلة المتسعة الوحشية . ^{[ 3 ]} يمكن تكرار الحقن كل 5 إلى 15 دقيقة في حال عدم كفاية الاستجابة. ^{[ 4 ]} يلزم إعطاء جرعة ثانية في 16-35% من الحالات، ونادرًا ما يتطلب الأمر أكثر من جرعتين؛ وفي حوالي 80% من الحالات التي تُعطى فيها جرعة ثانية، يقوم بذلك طبيب مختص. ^{[ 4 ]} ليس من الواضح من هم الأشخاص الذين قد يحتاجون إلى حقنة ثانية في البداية. ^{[ 4 ]} يُفضل الحقن العضلي على الحقن تحت الجلد لأن الأخير قد يُسبب تأخرًا في الامتصاص. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} تشمل الآثار الجانبية الطفيفة للإبينفرين الرعشة والقلق والصداع والخفقان . ^{[ 4 ]}

تنتهي صلاحية الإبينفرين في أجهزة الحقن الذاتي بعد عام واحد. ^{[ 2 ]} أظهرت دراسة أجريت على الأرانب أن فعالية الإبينفرين العضلي تقل بعد انتهاء صلاحيته؛ كما أوصت تلك الدراسة بأنه إذا لم يبدأ الدواء في الترسيب في جهاز منتهي الصلاحية (إذا لم يكن المحلول عكرًا ولا يحتوي على جزيئات)، فإن استخدام الجهاز منتهي الصلاحية أفضل من عدم الحقن على الإطلاق في حالات الطوارئ. ^{[ 6 ]}

تصميم

تحتوي هذه الأجهزة على جرعة ثابتة من الإبينفرين وإبرة زنبركية (أو، في حالة جهاز AuviQ، إبرة تعمل بثاني أكسيد الكربون ₎ تخرج من طرف الجهاز أو حافته وتخترق جلد المتلقي، لتوصيل الدواء عن طريق الحقن العضلي . ^{[ 2 ]}

يجب تدريب الأشخاص الذين تُوصف لهم أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين على كيفية استخدام الجهاز المحدد الموصوف لهم. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]} معدل الحقن غير المقصود باستخدام هذه الأجهزة غير معروف، ولكن وجدت مراجعة أجريت عام 2009 أن المعدل في ازدياد. ^{[ 7 ]} تحدث الحقن غير المقصودة في الإصبع أو الإبهام في حوالي 90% من الحالات؛ وتسبب ألمًا موضعيًا شديدًا، ولكنه عادةً ما يزول تمامًا. ^{[ 7 ]} يُعزى سبب الحقن غير المقصود إلى عيوب في التصميم، حيث يُخطئ المستخدم في اعتبار الجهاز قلمًا، أو يخطئ في تحديد طرف الجهاز الذي يحتوي على الإبرة. ^{[ 7 ]}

أجرت وكالة الأدوية الأوروبية مراجعة لسلامة الأجهزة المتوفرة في السوق آنذاك، ووجدت عدة عوامل تحدد نجاح هذه الأجهزة في إيصال الدواء إلى العضل، بما في ذلك "طول الإبرة، وسماكة الدهون تحت الجلد، وطريقة عمل جهاز الحقن الذاتي (مثل ما إذا كان مزودًا بنابض أم لا)، وزاوية وضع الجهاز على الجلد، والقوة المستخدمة لتفعيله، بالإضافة إلى مدى التزام المستخدم بتعليمات الحقن". ^{[ 8 ]} وخلصت إلى أن جودة تدريب المستخدم هي العامل الأهم في تحديد نجاح عملية الحقن، وطلبت من الشركات تطوير مواد تدريبية أفضل للأطباء والأشخاص الذين تُوصف لهم هذه الأجهزة. ^{[ 8 ]}

حقنة من جهاز الحقن الذاتي Auvi-Q

في عام ٢٠١٣، نشر طبيب الطوارئ سيث سي. هوكينز وزملاؤه تقنيةً للحصول على جرعات إضافية متعددة من الإبينفرين من أجهزة الحقن الذاتي أحادية الجرعة المستعملة EpiPen وAdrenaclick. وقد تم التأكيد على أن هذه التقنية تُعدّ تعديلًا طارئًا للتصميم الأصلي، مُناسبًا للبيئات الصعبة التي لا يتوفر فيها إبينفرين إضافي. ^{[ ٩ ]} وفي عام ٢٠١٦، نشر روبنسون ولارو تقنيةً مماثلةً مُعدّلةً لأجهزة الحقن الذاتي AuviQ المستعملة. ^{[ ١٠ ]}

تاريخ

مقدمة المنتج

طُوِّرت أجهزة الحقن الذاتي في الأصل للإعطاء السريع لمضادات غازات الأعصاب في مجموعات مثل مجموعة Mark I NAAK . أما أول جهاز حقن ذاتي حديث للإبينفرين، وهو EpiPen، فقد اخترعه شيلدون كابلان في منتصف سبعينيات القرن الماضي في شركة Survival Technology في بيثيسدا ، ميريلاند، الولايات المتحدة الأمريكية ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} ، وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للتسويق لأول مرة عام 1987. ^{[ 13 ]}

كان ريتشارد ب. تورين أحد الأشخاص الذين ساهموا في تطوير قلم الإبينفرين (EpiPen). وقد راودته فكرة استخدام هذه التقنية لعلاج الحساسية، إذ كانت ابنته تعاني من حساسية تجاه النحل، وكانت تضطر لحمل عدة أدوات معقدة في حال تعرضت للدغة. ثم ساهم في إدخال تعديلات طفيفة على التقنية للوصول إلى التصميم الحالي لقلم الإبينفرين. ^{[ 14 ]}

في عام 1996، اندمجت شركة سرفايفل تكنولوجي مع شركة برونزويك بيوميديكال، وأُطلق على الشركة الجديدة اسم ميريديان ميديكال تكنولوجيز . ^{[ 15 ]} وفي عام 1997، حصلت شركة داي، التابعة لشركة ميرك كيه جي إيه إيه ، على الحق الحصري لتسويق وتوزيع قلم إيبي بن. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} وفي عام 1998، تم سحب مليون قلم إيبي بن من الأسواق، وهي ثاني عملية سحب من نوعها في عام واحد. ^{[ 18 ]}

في عام ٢٠٠١، طرحت شركتا ميريديان ودي نسخة ثنائية من قلم إيبي بن؛ حينها بلغت مبيعات الجهاز السنوية ٢٣.٩ مليون دولار أمريكي، واستحوذ على ٧٥٪ من السوق في الولايات المتحدة. ^{[ ١٩ ]} وفي عام ٢٠٠٢، استحوذت شركة كينغ للأدوية على ميريديان مقابل ٢٤٧.٨ مليون دولار أمريكي نقدًا؛ ^{[ ١٧ ]} وأُنجزت الصفقة في يناير ٢٠٠٣. ^{[ ٢٠ ]} وواصل كابلان تطوير تصاميمه على مر السنين، حيث قدم، على سبيل المثال، طلب براءة اختراع أمريكية رقم ٦,٧٦٧,٣٣٦ في عام ٢٠٠٣. ^{[ ٢١ ]}

في عام ٢٠٠٣، حصلت شركة هوليستر-ستير على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتسويق جهاز حقن ذاتي للإبينفرين يُسمى توينجكت، والذي يُمكنه إعطاء جرعتين من الإبينفرين، وقد استغرق تطويره عشر سنوات. ^{[ ٢٢ ]}^{[ ٢٣ ]}^{[ ٢٤ ]} في عام ٢٠٠٥، باعت الشركة المنتج لشركة فيروس للأدوية، ^{[ ٢٢ ]} التي أطلقته في العام نفسه. ^{[ ٢٥ ]} في مارس ٢٠٠٨، استحوذت شركة ساييل فارما على توينجكت من فيروس ^{، [ ٢٦ ]} وفي وقت لاحق من ذلك العام، استحوذت شركة شيونوجي على ساييل. ^{[ ٢٧ ]}

في عام 2007، استحوذت شركة مايلان على حق تسويق قلم إيبي بن من شركة ميرك كيه جي إيه إيه كجزء من صفقة أكبر. ^{[ 28 ]} في ذلك الوقت، بلغت المبيعات السنوية حوالي 200 مليون دولار ^{[ 29 ]} وكان قلم إيبي بن يستحوذ على حوالي 90% من السوق. ^{[ 30 ]}

في عام 2009، بدأت شركة مايلان وكينج في تسويق نسخة جديدة من إيبي بن بنفس الآلية الأساسية ولكن بنابض أقوى وميزات أمان أفضل وعلامات وتعليمات أوضح؛ وقدّر خبير في شبكة إن بي سي نيوز أن تكلفة إعادة تصميم الجهاز والتغليف ربما بلغت "عدة ملايين من الدولارات" وأن تكلفة إعادة تجهيز عملية التصنيع ربما "بلغت عشرات الملايين من الدولارات". ^{[ 31 ]}

تطوير السوق

في عام ٢٠٠٩، قدمت شركة تيفا للأدوية طلبًا للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لتسويق دواء إيبي بن (EpiPen) الجنيس بالتعاون مع شركة أنتاريس فارما (Antares Pharma Inc)، المتخصصة في تصنيع أنظمة الحقن؛ رفعت شركتا فايزر وكينغ دعوى قضائية ضدها بتهمة انتهاك براءة الاختراع الأمريكية رقم ٧,٤٤٩,٠١٢ التي كان من المقرر أن تنتهي صلاحيتها في عام ٢٠٢٥؛ ^{[ ٣٢ ]} توصلت شركات فايزر ومايلان وتيفا إلى تسوية في أبريل ٢٠١٢ سمحت لشركة تيفا ببدء بيع الجهاز في منتصف عام ٢٠١٥، في انتظار موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ^{[ ٣٣ ]}

في عام 2009، قامت شركة Intelliject، وهي شركة ناشئة أمريكية تعمل على تطوير جهاز حقن ذاتي جديد للإبينفرين، بترخيص منتجها لشركة Sanofi . ^{[ 34 ]}

استحوذت شركة فايزر على شركة كينج في عام 2010 مقابل 3.6 مليار دولار نقدًا. ^{[ 35 ]}

في عام 2010، واجهت شركة Sciele/Shionogi سحبًا لأجهزة Twinject ^{[ 36 ]} ، فأطلقت Adrenaclick، وهي نسخة معدلة من Twinject قادرة على إعطاء جرعة واحدة فقط. ^{[ 37 ]}^{[ 38 ]}

في عام 2010، وافقت الهيئات التنظيمية الأوروبية على جهاز Twinject، ^{[ 39 ]} كما وافقت على جهاز حقن ذاتي جديد للإبينفرين من إنتاج شركة ALK ويُباع تحت الاسم التجاري Jext. ^{[ 40 ]}^{[ 41 ]} وطُرح جهاز Jext في الاتحاد الأوروبي في سبتمبر 2011. ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]}

في عام 2010 أيضًا، منحت شركة شيونوجي شركة غرينستون، قسم الأدوية الجنيسة المعتمدة التابع لشركة فايزر، ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} ترخيصًا لبدء بيع دواء جنيس معتمد من أدريناليك. ^{[ 46 ]}^{[ 47 ]} أشارت وسائل الإعلام إلى أن فايزر، من خلال غرينستون، كانت تسوّق جهاز حقن ذاتي للإبينفرين جنيسًا عندما استحوذت فايزر على شركة كينغ في وقت لاحق من ذلك العام. ^{[ 48 ]} في ذلك الوقت، كانت حصة إيبي بن من كينغ ومايلان في السوق العالمية لأجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين تبلغ 91%، وفي السوق الأمريكية 96%. ^{[ 48 ]}

في عام 2010، رفعت شركتا فايزر وكينغ دعوى قضائية ضد وحدة ساندوز التابعة لشركة نوفارتس والمتخصصة في الأدوية الجنيسة، بتهمة انتهاك براءات الاختراع، وذلك بعد أن قدمت ساندوز طلبًا للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (ANDA) لبيع دواء إيبي بن جنيس. ^{[ 49 ]} وردًا على ذلك، طعنت ساندوز في صحة براءات الاختراع، واستمرت هذه الدعوى القضائية حتى يوليو 2016. ^{[ 50 ]}

في عام 2011، رفعت شركتا فايزر وكينغ دعوى قضائية ضد شركتي إنتليجكت وسانوفي بعد أن قدمت الشركتان طلبًا للحصول على ترخيص دواء جديد بموجب المادة 505(ب)(2) ^{[ 51 ]} للمنتج، الذي كان يُعرف آنذاك باسم "إي-كيو"؛ ^[⁵²^] وقد توصلت فايزر ومايلان وسانوفي إلى تسوية في عام 2012 بموجب اتفاقية سمحت بدخول الجهاز إلى السوق في موعد لا يتجاوز نوفمبر 2012، رهنًا بموافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ^[⁵³^] وفي أغسطس 2012، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على جهاز الحقن الذاتي، الذي أُطلق عليه اسم "أوفي-كيو" بعد أن طلبت الإدارة تغيير اسمه من "إي-كيو". ^[⁵⁴^] يُزود الجهاز بشريحة صوتية لتوفير تعليمات صوتية إلكترونية لإرشاد المستخدم في الاستخدام الصحيح للجهاز. ^[⁵⁵^]^[⁵⁶^]

في عام 2012، أطلقت شركة مايلان برنامجًا يُسمى EpiPen4Schools لبيع أقلام EpiPen بكميات كبيرة وبخصومات للمدارس؛ وللمشاركة في البرنامج، كان على المدارس الموافقة على عدم شراء أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين من أي شركة أخرى لمدة عام. ^{[ 57 ]}

في ديسمبر/كانون الأول 2012، أطلقت الرابطة الوطنية لمجالس التعليم الحكومية مبادرة سياسية تهدف إلى "مساعدة مجالس التعليم الحكومية في وضع سياسات صحية للطلاب فيما يتعلق بالحساسية المفرطة وإمكانية الوصول إلى حقن الإبينفرين واستخدامها"، ودعت إلى سنّ قوانين حكومية تحمي المدارس من المسؤولية القانونية عن تخزين واستخدام حقن الإبينفرين. وكانت غايل كونلي مانشين ، والدة هيذر بريش ، الرئيسة التنفيذية لشركة مايلان ، قد تولت رئاسة الرابطة عام 2010، وبعد فترة وجيزة ناقشت تبرعات من "شركة ابنتها" للرابطة. وقد عُيّنت مانشين في مجلس إدارة مدارس ولاية فرجينيا الغربية من قبل زوجها جو مانشين ، حاكم الولاية آنذاك، عام 2012. ^{[ 58 ]}

في عام 2012، أعلنت شركة شيونوجي، المصنعة لدواءي أدريناليك وتوينجكت، أنها ستتوقف عن تصنيعهما؛ ^{[ 34 ]} وقد باعت حقوق طلب الموافقة على الدواء الجديد لشركة تُدعى أميدرا للأدوية. ^{[ 59 ]}^{[ 60 ]}

في يونيو 2013، أعادت شركة أميدرا إطلاق دواء أدريناليك. ^{[ 61 ]} وفي الوقت نفسه، أطلقت شركة لاينيج ثيرابيوتكس نسختها الجنيسة المرخصة من أدريناليك. ^{[ 62 ]} وكانت لاينيج شركة تابعة مملوكة بالكامل لشركة أميدرا، وقد استحوذت على حقوق النسخة الجنيسة المرخصة من أدريناليك من شركة جرينستون/فايزر. ^{[ 63 ]}

بعد جهود ضغط ناجحة من شركة مايلان، ^{[ 29 ]} في عام 2013، صدر "قانون إتاحة الإبينفرين الطارئ للمدارس" بعد إقراره في الكونغرس بدعم واسع من الحزبين؛ إذ حمى القانون أي شخص من المسؤولية القانونية في حال إعطائه الإبينفرين لطفل في المدرسة (في السابق، كان يُسمح فقط للمختصين المدربين أو الشخص المتضرر بإعطاء الدواء، وكانوا عرضة للمساءلة القانونية)، كما قدم القانون حوافز مالية للمدارس التي لم تكن تُخزّن أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين لتشجيعها على البدء في تخزينها. ^{[ 64 ]} وكان جو مانشين، والد الرئيس التنفيذي لشركة مايلان، عضوًا في مجلس الشيوخ آنذاك. ^{[ 58 ]}

في يناير 2015، قدمت شركة مايلان التماسًا إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أعربت فيه عن مخاوفها بشأن طلب شركة تيفا للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (ANDA) لتسويق دواء إيبي بن الجنيس، وقدمت ملحقًا إضافيًا في وقت لاحق من شهر مايو؛ إلا أن إدارة الغذاء والدواء رفضت الالتماس في يونيو. ^{[ 65 ]}^{[ 66 ]}

في مارس 2015، استحوذت شركة إمباكس لابوراتوريز على الشركة الأم لشركتي أميدرا ولاينيج، ووضعت أميدرا وأدريناليك ضمن قسم إمباكس للأدوية المتخصصة؛ وفي الوقت نفسه، استحوذت على لاينيج، التي وضعتها، إلى جانب نسختها الجنيسة من أدريناليك، ضمن قسم إمباكس للأدوية الجنيسة. ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]}

في مايو 2015، تمت الموافقة على جهاز الحقن الذاتي للإبينفرين "إميراد" الذي طورته شركة "ميديكا" السويدية في السويد وألمانيا؛ ^{[ 69 ]} وكان قد تمت الموافقة عليه في المملكة المتحدة عام 2013. ^{[ 70 ]} وفي عام 2015 أيضاً، تخلت شركة "فالينت" ، التي حصلت على ترخيص الحقوق من "ميديكا"، عن جهودها للحصول على موافقة "إميراد" في الولايات المتحدة. ^{[ 71 ]}

في أكتوبر/تشرين الأول 2015، سحبت شركة سانوفي جهازي Auvi-Q وAllerject طواعيةً من الأسواق في أمريكا الشمالية. ^{[ 72 ]}^{[ 73 ]} وقد بررت سانوفي ذلك باحتمالية عدم دقة جرعات الدواء في هذين الجهازين، ما قد يؤدي إلى عدم وصول الدواء إلى الجسم. ^{[ 74 ]} وفي فبراير/شباط 2016، أنهت سانوفي ترخيصها لتصنيع وتسويق جهاز Auvi-Q، تاركةً شركة Kaléo (التي غُيّر اسمها إلى Intelliject) تدرس كيفية إعادة طرح الجهاز في السوق، وما إذا كان ذلك ممكنًا. ^{[ 75 ]}^{[ 76 ]}

استحوذ جهاز EpiPen على 89% من سوق أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين في عام 2015؛ ^{[ 57 ]} وفي النصف الأول من العام بلغت حصته حوالي 85%، بينما بلغت حصة جهاز Auvi-Q حوالي 10%. ^{[ 29 ]}

في مارس 2016، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية طلب شركة تيفا للحصول على موافقة على دواء إيبي بن الجنيس، والذي كان قد واجه بالفعل عدة تأخيرات. ^{[ 77 ]}

في عام 2015، بلغت مبيعات شركة مايلان من أقلام إيبي بن حوالي 1.5 مليار دولار، وهو ما يمثل 40% من أرباحها. ^{[ 29 ]} حافظت مايلان على حصة سوقية تقارب 90% منذ استحواذها على المنتج، واستمرت في رفع سعر أقلام إيبي بن بدءًا من عام 2009: ففي ذلك العام، كان سعر الجملة لقلمين حوالي 100 دولار؛ وبحلول يوليو 2013، وصل السعر إلى حوالي 265 دولارًا؛ وفي مايو 2015، بلغ حوالي 461 دولارًا؛ وفي مايو 2016، ارتفع السعر مجددًا إلى حوالي 609 دولارات، ^{[ 28 ]} أي بزيادة تقارب 500% عن سعر عام 2009. ^{[ 78 ]} بلغت تكلفة الدواء والجهاز على مايلان في عام 2016 حوالي 35 دولارًا. ^{[ 31 ]} في صيف عام 2016، ومع استعداد أولياء الأمور لإعادة أبنائهم إلى المدارس وتوجههم إلى الصيدليات لشراء أقلام إيبي بن جديدة، بدأ الناس يعبرون عن استيائهم من سعر قلم إيبي بن، وتعرضت شركة مايلان لانتقادات واسعة وقاسية. ^{[ 79 ]}^{[ 80 ]} في سبتمبر 2016، بدأ المدعي العام لولاية نيويورك تحقيقًا في برنامج إيبي بن للمدارس التابع لشركة مايلان في نيويورك لتحديد ما إذا كانت عقود البرنامج تنتهك قانون مكافحة الاحتكار. ^{[ 81 ]} كما فتح المدعي العام لولاية فرجينيا الغربية تحقيقًا فيما إذا كانت مايلان قد منحت الولاية الخصم الصحيح بموجب برنامج استرداد تكاليف الأدوية التابع لبرنامج ميديكيد ، واستدعت الشركة رسميًا عندما رفضت تقديم الوثائق التي طلبتها الولاية. ^{[ 82 ]} في أكتوبر 2016، أعلنت مايلان عن تسوية بقيمة 465 مليون دولار مع وزارة العدل الأمريكية بشأن الخصومات التي دفعتها مايلان للولايات بموجب برنامج استرداد تكاليف الأدوية التابع لبرنامج ميديكيد . ^{[ 83 ]}

في 5 سبتمبر/أيلول 2017، وجّهت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) خطاب تحذير إلى شركة ميريديان ميديكال تكنولوجيز، الشركة المصنّعة لأجهزة إيبي بن. وحذّرت الإدارة الشركة لتقاعسها عن التحقيق في مشاكل الأجهزة، وسحب الدفعات المعيبة، ومتابعة المشاكل التي تمّ اكتشافها. ووفقًا لإدارة الغذاء والدواء، فإنّ الشركة المصنّعة لأجهزة إيبي بن لم تعالج الأعطال المعروفة في أجهزة الحقن الذاتي، على الرغم من ورود مئات الشكاوى من العملاء، وارتباط حالات الوفاة بالأعطال. وخلال عملية تفتيش، أفاد موظفو ميريديان للمفتشين بأنّه لا يُسمح لهم بتفكيك عينات الشكاوى وفحصها، لأنّ ذلك مسموح فقط بموافقة الإدارة. ^{[ 84 ]}^{[ 85 ]}

في 16 أغسطس 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول دواء إيبي بن جنيس من شركة تيفا للأدوية. ^{[ 86 ]}^{[ 87 ]}

في محاولة لمعالجة نقص إمدادات أقلام الإيبينفرين، ^{[ 88 ]} وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 21 أغسطس 2018 على تمديد تواريخ انتهاء صلاحية بعض المنتجات لمدة أربعة أشهر. ^{[ 89 ]}

أعلنت شركة ساندوز التابعة لشركة نوفارتس في 9 يوليو 2019 عن توفر دواء سيمجيبي، وهو حقنة إبينفرين يدوية كبديل للحقن الذاتي، بجرعتين 0.3 ملغ و0.15 ملغ. ^{[ 90 ]}

المجتمع والثقافة

العلامات التجارية

اعتبارًا من عام 2015، كانت أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين التالية متوفرة في أجزاء مختلفة من أوروبا: أدرينالين WZF، ومحلول أدرينالين (إبينفرين) 1 في 1000 للحقن، وجهاز الحقن الذاتي BP، وألتيلوس، وأنابين، وإيميراد، وإيبي بن، وفاستجكت، وفاست بن، وجيكست. ^{[ 91 ]} اعتبارًا من عام 2018، كانت ثلاثة منتجات تحمل علامات تجارية متوفرة في الولايات المتحدة: أدريناليك، وأوفي-كيو، وإيبي بن. ^{[ 6 ]}

اعتبارًا من عام 2024يُعدّ EpiPen جهاز الحقن الذاتي الوحيد للإبينفرين المتوفر في كندا. ^{[ 92 ]} وقد وافقت وزارة الصحة الكندية على جهاز حقن ذاتي بديل ، ولكنه غير متوفر في الأسواق. ^{[ 93 ]} في الفترة من 2015 إلى 2020، وهي الفترة التي كان فيها EpiPen جهاز الحقن الذاتي الوحيد المُسوّق في كندا، أدّت مشاكل الإنتاج إلى نقص في الإمدادات. ^{[ 94 ]}^{[ 95 ]}^{[ 96 ]} خلال نقص EpiPen في عام 2018، سمحت وزارة الصحة الكندية مؤقتًا باستيراد أجهزة الحقن الذاتي Auvi-Q من الولايات المتحدة. ^{[ 97 ]}

اعتبارًا من عام 2005، لم تكن أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين متوفرة في معظم دول العالم النامي. ^{[ 6 ]}

سعر

كندا

اعتبارًا من مايو 2019في كندا، تبلغ تكلفة الجملة لحقنة EpiPen الواحدة حوالي 95.00 دولارًا كنديًا . ^{[ 93 ]}

أوروبا

اعتبارًا من سبتمبر 2016يبلغ سعر اثنين من أقلام EpiPen حوالي 100 دولار في فرنسا. ^{[ 43 ]}

اعتبارًا من أغسطس 2025، لا تتجاوز تكلفة قلم الإبينفرين 10 يورو لأعضاء التأمين الصحي الحكومي في ألمانيا إذا وصفه الطبيب. ^{[ 98 ]}^{[ 99 ]}

اعتبارًا من سبتمبر 2016يكلف جهازا الحقن الذاتي Jext المستخدمين حوالي 8.50 جنيه إسترليني ( 11.64 دولارًا أمريكيًا ) في بريطانيا، وتدفع هيئة الخدمات الصحية الوطنية حوالي 48 جنيهًا إسترلينيًا ( 65.75 دولارًا أمريكيًا ) لتوفيرها؛ وكان هذا السعر أقل بنحو 17 بالمائة من عام 2013. ^{[ 43 ]}

وُصفت إمدادات أجهزة الحقن الذاتي للأدرينالين بتركيز 150 ميكروغرام بأنها "ضرورية للغاية" في المملكة المتحدة في أكتوبر 2018. وطُلب من الصيادلة في الصيدليات المجتمعية إعطاء الأولوية في التوزيع للأطفال الذين يزنون 25 كيلوغرامًا أو أقل. وحددت شركة مايلان نقصًا في الإمدادات بسبب مشاكل في التصنيع في مايو 2018. ^{[ 100 ]}

الولايات المتحدة

في أكتوبر/تشرين الأول 2016، أدلى الرئيس التنفيذي لشركة مايلان بشهادته أمام الكونغرس بأن شركة فايزر/كينغ فرضت على مايلان حوالي 34.50 دولارًا أمريكيًا مقابل قلم إيبي بن واحد. ^{[ 31 ]} ويُقدّر سعر الدواء في هذه الأجهزة بحوالي دولار واحد. ^{[ 29 ]} وفي سبتمبر/أيلول 2016، أجرت شركة استشارات هندسية في وادي السيليكون تحليلًا تفصيليًا لقلم إيبي بن، وقدّرت تكاليف التصنيع والتعبئة والتغليف بحوالي 10 دولارات أمريكية لعبوة من قلمين. ^{[ 101 ]}

هيمنت حقنة إيبي بن، المصنعة من قبل شركة ميريديان ميديكال تكنولوجيز والمسوقة من قبل شركة مايلان، على السوق. ^{[ 57 ]} في عام 2007، عندما استحوذت مايلان على حقوق تسويق المنتج، بلغت المبيعات السنوية لجميع أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين حوالي 200 مليون دولار، واستحوذت إيبي بن على حوالي 90% من السوق؛ وفي عام 2015، بلغ حجم السوق حوالي 1.5 مليار دولار، وما زالت مايلان تستحوذ على حوالي 90% من السوق. ^{[ 30 ]}^{[ 57 ]} رفعت مايلان سعر عبوة تحتوي على حقنتين من إيبي بن من حوالي 100 دولار في عام 2007 إلى حوالي 600 دولار في عام 2016. ^{[ 78 ]} في المملكة المتحدة، بلغ سعر إيبي بن 26.45 جنيهًا إسترلينيًا اعتبارًا من عام 2015. ^{[ 102 ]} وفي كندا، يبلغ سعرها حوالي 120 دولارًا كنديًا للواحدة. ^{[ 103 ]}

استحوذت شركة مايلان على حق تسويق سلسلة أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين EpiPen من شركة ميرك كيه جي إيه إيه كجزء من صفقة عام 2007. ^{[ 28 ]} رأت هيذر بريش ، الرئيسة التنفيذية لشركة مايلان، فرصة لزيادة المبيعات في الولايات المتحدة من خلال التسويق والتوعية، فأطلقت الشركة حملة تسويقية لزيادة الوعي بمخاطر التأق (الصدمة التحسسية) لدى الأشخاص الذين يعانون من حساسية شديدة، مما جعل علامة EpiPen التجارية مرتبطة بأجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين كما هو الحال مع مناديل كلينكس . كما نجحت الشركة في الضغط على إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتوسيع نطاق التحذير ليشمل خطر التأق، وفي الوقت نفسه، نجحت في الضغط على الكونغرس لإصدار تشريع يسمح بتوفير أجهزة EpiPen في الأماكن العامة كما هو الحال مع أجهزة إزالة الرجفان ، واستعانت بنفس الأشخاص الذين تعاونت معهم شركة ميدترونيك في تشريع أجهزة إزالة الرجفان لتحقيق ذلك. ^{[ 29 ]}

تعززت جهود شركة مايلان للحفاظ على هيمنتها على السوق عندما تم سحب منتج سانوفي المنافس في نوفمبر 2015، ثم عندما رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية منتج تيفا البديل في مارس 2016. [ ^{104 ] وبحلول} النصف الأول من عام 2015، شكلت مبيعات إيبي بن 40% من أرباح مايلان. ^{[ 29 ]} ويعود جزء من هذه الأرباح إلى رفع مايلان المستمر لسعر إيبي بن بدءًا من عام 2009: ففي عام 2007، كان سعر الجملة لاثنين من إيبي بن حوالي 100 دولار؛ وبقي السعر على حاله تقريبًا في عام 2009؛ وبحلول يوليو 2013، وصل السعر إلى حوالي 265 دولارًا؛ وفي مايو 2015، بلغ حوالي 461 دولارًا. وفي مايو 2016، ارتفع السعر مجددًا إلى حوالي 609 دولارات، ^{[ 28 ]} أي بزيادة تقارب 500% عن سعره في عام 2009. ^{[ 78 ]} أثارت هذه الزيادة الأخيرة في السعر غضبًا واسع النطاق في أواخر الصيف، حيث استعد الآباء لإرسال أطفالهم إلى المدارس وتوجهوا إلى الصيدليات لشراء أقلام إيبي بن جديدة. ^{[ 79 ]}^{[ 80 ]} استجاب بعض الأمريكيين لارتفاع السعر بشراء أقلام إيبي بن عبر الإنترنت من صيدليات خارج الولايات المتحدة، ^{[ 105 ]}^{[ 106 ]} أو بالتخلي عن شراء أقلام جديدة والاعتماد على أقلامهم منتهية الصلاحية، ^{[ 105 ]} أو بالتخلي عن الحقنة الذاتية تمامًا وجعل أطفالهم يحملون محاقن معبأة مسبقًا. ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]} أدلت هيذر بريش، الرئيسة التنفيذية السابقة لشركة مايلان، بشهادتها أمام اللجنة الخاصة المعنية بشؤون الشيخوخة في مجلس الشيوخ الأمريكي لتؤكد أن تغيير السعر كان "عادلًا". ^{[ 109 ]}

استجابةً للانتقادات، زادت شركة مايلان من المساعدات المالية المتاحة لبعض المرضى لشراء أقلام إيبي بن، ^{[ 110 ]} وهي خطوة وصفها البروفيسور آرون كيسلهايم من كلية الطب بجامعة هارفارد بأنها "خطوة علاقات عامة كلاسيكية". ^{[ 111 ]} لا يمكن استخدام بطاقات التوفير التي تصل قيمتها إلى 300 دولار إلا من قبل عدد قليل من الأشخاص الذين يحتاجون إلى الدواء، ولا يمكن استخدامها من قبل أي شخص مسجل في برنامج ميديكيد . ولا تُساهم هذه البطاقات في خفض السعر المرتفع الذي لا تزال شركات التأمين تدفعه، والتي بدورها تُحمّل التكلفة على المستهلكين. ^{[ 111 ]} في أكتوبر 2016، أعلنت مايلان عن تسوية مع وزارة العدل الأمريكية بشأن الخصومات التي دفعتها مايلان للولايات بموجب برنامج خصم أدوية ميديكيد . ^{[ 83 ]} وقد أثار الكونجرس وغيره تساؤلات حول سبب تصنيف إيبي بن كمنتج جنيس بدلاً من منتج خاص في البرنامج منذ عام 1997؛ تُمنح الأدوية الجنيسة خصومات أقل (13%) مقارنةً بالأدوية الأصلية (23%)، ولا يُمكن تحميل الولايات أي زيادات في أسعار الأدوية الجنيسة، كما أن أحد أشكال الاحتيال الدوائي الشائعة يتمثل في تصنيف الأدوية الأصلية خطأً على أنها أدوية جنيسة ضمن البرنامج. ^{[ 112 ]} وبموجب الاتفاقية، وافقت شركة مايلان على دفع مبلغ 465 مليون دولار أمريكي وتوقيع اتفاقية نزاهة مؤسسية تلزمها بتحسين أدائها في المستقبل؛ ^{[ 83 ]} كما حسمت التسوية قضايا رفعتها الولايات تتعلق بالخصومات. ^{[ 113 ]}

اعتبارًا من أغسطس 2016^[¹⁰⁸^]^[¹¹⁴^] بلغ سعر الدواء البديل المُرخص من أدريناليك 142 دولارًا في متاجر البيع بالتجزئة.

في سبتمبر/أيلول 2016، نشرت مجموعة من المخترقين تُدعى " فور ثيفز فينيغار" مقطع فيديو ووثائق تصف ما أسموه "إيبي بنسل"، وهو جهاز حقن ذاتي يُمكن تجميعه باستخدام قطع غيار متوفرة تجاريًا، بسعر يُزعم أنه حوالي 30 دولارًا أمريكيًا. ^{[ 115 ]} ويعتمد هذا الجهاز في جوهره على جهاز حقن أنسولين ذاتي مُعاد استخدامه. ^{[ 116 ]} ولم يخضع هذا الجهاز لأي اعتماد من قبل الهيئات التنظيمية. ^{[ 115 ]}

مراجع

1 2 "التأق" . المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية . 23 أبريل 2015. مؤرشف من الأصل في 4 مايو 2015. تم الاطلاع عليه في 4 فبراير 2016 .
1 2 3 ديناكار، سي (ديسمبر 2012). "التأق عند الأطفال: الفهم الحالي والقضايا الرئيسية في التشخيص والعلاج" . تقارير الحساسية والربو الحالية . 12 (6): 641-649 . doi : 10.1007/s11882-012-0284-1 . PMC 3492692. PMID 22815131 .
↑ "حقنة الإبينفرين" . ميدلاين بلس .آخر تحديث 15/03/2017
1 2 3 4 5 6 مورارو، أ؛ فريق إرشادات الحساسية الغذائية والتأق التابع للأكاديمية الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية؛ وآخرون . (أغسطس 2014). " التأق: إرشادات من الأكاديمية الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية" . الحساسية . 69 (8): 1026-1045 . doi : 10.1111/all.12437 . PMID 24909803. S2CID 11054771 .
↑ سيمونز، كيه جيه؛ سيمونز، إف إي (أغسطس 2010). "الإبينفرين واستخدامه في التأق: قضايا راهنة". الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية . 10 (4): 354-361 . doi : 10.1097/ACI.0b013e32833bc670 . PMID 20543673. S2CID 205435146 .
1 2 3 سونغ، تي تي؛ وورم، إم؛ ليبرمان، بي (أغسطس 2014). "علاج التأق: المعوقات الحالية لاستخدام حاقن الأدرينالين الذاتي" . الحساسية . 69 ( 8): 983-991 . doi : 10.1111/all.12387 . PMID 24835773. S2CID 7156705 .
1 2 3 سيمونز، إف إي؛ ليبرمان، بي إل؛ ريد إي جيه الابن؛ إدواردز، إي إس (أبريل 2009). "مخاطر الحقن غير المقصود للإبينفرين من أجهزة الحقن الذاتي: مراجعة منهجية". حوليات الحساسية والربو والمناعة . 102 (4): 282-287 . doi : 10.1016/s1081-1206(10)60332-8 . PMID 19441598 .
١ ٢ وكالة الأدوية الأوروبية (٢٦ يونيو ٢٠١٥). "توصيات بأدوات تدريب أفضل لدعم المرضى الذين يستخدمون أجهزة الحقن الذاتي للأدرينالين" . مؤرشف من الأصل في ١٠ سبتمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٣١ أغسطس ٢٠١٦ .
↑ هوكينز، إس سي؛ ويل، سي؛ باتي، إف؛ فيتزباتريك، دي؛ رويل، بي (سبتمبر 2013). "استخلاص المزيد من الإبينفرين من الحقن الذاتية" . طب البرية والبيئة . 24 (4): 434-444 . doi : 10.1016/j.wem.2013.03.025 . PMID 24041621 .
↑ روبنسون، ب؛ لارو، س (أبريل 2016). "تقنية جديدة لإزالة الإبينفرين في أجهزة الحقن الذاتي من الجيل الجديد" . طب البرية والبيئة . 27 (2): 252-255 . doi : 10.1016/j.wem.2016.02.005 . PMID 27095540 .
↑ سميتانا، كيفن (24 سبتمبر/أيلول 2009). "مخترع قلم الإبينفرين ساعد الملايين ومات في عزلة" . صحيفة سانت بطرسبرغ تايمز . مؤرشف من الأصل في 1 فبراير/شباط 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 يوليو/تموز 2010 .
↑ قاعة مشاهير المخترعين الوطنيين، كابلان شيلدون، مؤرشف في 31 يناير 2016 على موقع Wayback Machine
↑ تاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكيةتاريخ الوصول إلى الصفحة: 30 أغسطس 2016
↑ "ريك تورين" . www.adeliberatepause.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 يناير 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 نوفمبر 2019 .
↑ تقرير شركة ميريديان ميديكال تكنولوجيز 10-K للسنة المالية المنتهية في 31 يوليو 1997
↑ تعديل شركة دي،بيان التسجيل S-1 بموجب قانون الأوراق المالية لعام 1933. تم تقديمه في 30 أبريل 1999
1 2 شركة كينج للأدوية، 21 أكتوبر 2002. بيان صحفي: شركة كينج للأدوية تستحوذ على شركة ميريديان للتقنيات الطبية
↑ تشيس، مارلين (18 مايو 1998). "سحب قلم الإبينفرين يشير إلى مخاوف أوسع نطاقاً" . صحيفة وول ستريت جورنال .
↑ ميريديان ميديكال تكنولوجيز، ميرك كيه جي إيه إيه. 3 أبريل 2001 بيان صحفي: ميريديان تعلن عن إطلاق عبوة إيبي بن الجديدة المكونة من 2 قلم
↑ نموذج 11K المقدم من شركة King Pharmaceuticalsللسنة المالية المنتهية في 31 ديسمبر 2003.
↑ "حاقن أوتوماتيكي" . Patents.google.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 مارس 2019 .
1 2 جينيفر سوديك لصحيفة سبوكان سبوكس مان ريفيو. 20 يوليو 2005 شركة سبوكان تبيع حقوق جهاز الحقن التلقائي
↑ حزمة موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على جهاز
↑ تاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية NDA 020800 - توينجكت وأدريناليكتاريخ الوصول إلى الصفحة: 25 أغسطس 2016
↑ "شركة فيروس للأدوية تعلن عن إطلاق دواء توينجكت لعلاج الحساسية المفرطة في الولايات المتحدة" . Veruspharm.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 ديسمبر 2005.{{cite web}}: CS1 maint: bot: حالة عنوان URL الأصلي غير معروفة ( رابط )
↑ شركة Sciele Pharma. 13 مارس 2008. بيان صحفي: شركة Sciele Pharma تستحوذ على جهاز الحقن الذاتي للإبينفرين Twinject® من شركة Verus Pharmaceuticals
↑ Z+كازوهيرو شيماموا لصحيفة وول ستريت جورنال. 1 سبتمبر 2008: شركة شيونوجي تستحوذ على شركة سكييل فارما
١ ٢ ٣ ٤ تارا باركر-بوب وراشيل رابكين بيتشمان لصحيفة نيويورك تايمز. ٢٢ أغسطس ٢٠١٦: ارتفاع سعر إيبي بن يثير قلق مرضى الحساسية
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ سينثيا كونز وروبرت لانغريث لمجلة بلومبيرغ بيزنس ويك. ٢٣ سبتمبر ٢٠١٥ كيف حوّل التسويق قلم إيبي بن إلى مشروع تجاري بمليارات الدولارات
1 2 جونسون، كارولين ي.؛ هو، كاثرين (25 أغسطس 2016). "كيف تمكنت شركة مايلان، الشركة المصنعة لـ EpiPen، من خلق احتكار فعلي" . صحيفة واشنطن بوست عبر صحيفة شيكاغو تريبيون .
1 2 3 بوبكن، بن (30 سبتمبر 2016). "تفكيك أقلام إيبي بن المطورة. شركة تقنية: "إنها نفس الوحدة الأساسية"" . أخبار إن بي سي .
↑ "حاقن أوتوماتيكي" . Patents.google.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 مارس 2019 .
↑ فيل ميلفورد لوكالة بلومبيرغ نيوز، 26 أبريل 2012: ميلان وفايزر تتوصلان إلى تسوية بشأن قلم الإبينفرين مع شركة تيفا
١ ٢ كاتي توماس لصحيفة نيويورك تايمز. ١ فبراير ٢٠١٣: شقيقان يطوران جهازًا جديدًا لوقف نوبات الحساسية
↑ «أكملت شركة فايزر استحواذها على شركة كينج للأدوية؛ وبدأت فايزر وكينج عملياتهما المشتركة في 1 مارس 2011» . (بيان صحفي من موقع Pfizer.com ). 1 مارس 2011.{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
↑ موقع Recalls.org، ديسمبر 2010، مؤرشف بتاريخ 29 أغسطس 2016 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).
↑ فريق العمل، المرجع الشهري للوصفات الطبية. 7 يناير 2010: إطلاق جهاز الحقن التلقائي أدريناليك لعلاج الحساسية المفرطة
↑ ملصق أصلي من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية/شيونوجي
↑ شيونوجي. 31 أغسطس 2010 بيان صحفي: شيونوجي تعلن عن نتيجة إيجابية للإجراء اللامركزي للموافقة الأوروبية على توينجكت (حاقن الإبينفرين التلقائي)
↑ "بيان صحفي من شركة ALK (7 أكتوبر 2010)" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2014 .
↑ "بيان صحفي من شركة ALK (13 أكتوبر 2010)" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2014 .
↑ "بيان صحفي من شركة ALK (6 سبتمبر 2011)" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2014 .
1 2 3 باتون، جيمس؛ كريسج، نعومي (29 سبتمبر 2016). "لماذا يُباع قلم إيبي بن الذي يبلغ سعره 600 دولار بسعر 69 دولارًا في بريطانيا؟" . بلومبرج نيوز .
↑ فريق العمل (1 أغسطس 2008). "شركة غرينستون ذات المسؤولية المحدودة - نموذج عمل ناجح" . مجلة الصيدلة تايمز.
↑ هينسلي، سكوت (29 يونيو 2006). "شركة فايزر ستصنع نسخة جنيسة من دواء زولوفت" . صحيفة وول ستريت جورنال .
↑ تاكر، جانا. "حاقن الإبينفرين العام قد يسبب الارتباك" . الكلية الأمريكية للحساسية والربو والمناعة. مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 30 أغسطس 2016 .
↑ "حقن الإبينفرين [ شركة غرينستون ] " . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عبر موقع DailyMed. 16 مايو 2010. مؤرشف من الأصل في 16-05-2010. فئة التسويق: دواء عام مُصرّح به من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية؛ رقم الطلب أو الدراسة: NDA020800؛ تاريخ بدء التسويق: 31/03/2010{{cite web}}: CS1 maint: bot: حالة عنوان URL الأصلي غير معروفة ( رابط )
1 2 إدواردز، جيم (12 أكتوبر 2010). "في صفقة كينغ بقيمة 3.6 مليار دولار، تحصل شركة فايزر على احتكار صغير ولكنه مهم لدواء إيبي بن" . سي بي إس ماني ووتش.
↑ جولي زيفيلوف لموقع Law360. 16 يوليو 2010. شركة كينج فارما تقاضي شركة ساندوز بسبب دواء إيبي بن الجنيس
↑ التقرير الفصلي لشركة فايزر (النموذج 10-Q) للفترة الفصلية المنتهية في 3 يوليو 2016
ملاحظة ↑ - يُعدّ طلب "505(ب)(2)" نوعًا من طلبات الأدوية الجديدة التي تسمح لمقدم الطلب بالاعتماد جزئيًا على بيانات موافقة دواء صادرة عن جهة أخرى. يُستخدم هذا المسار، على سبيل المثال، للحصول على موافقة على دواء موجود لاستخدامه في علاج حالة جديدة. تكون المعلومات المتعلقة بالدواء نفسه ملكًا لجهة أخرى، ولكن يتعين على مقدم الطلب توفير البيانات التي تُثبت فعالية الدواء في علاج الحالة الجديدة. في حالة Intelliject، فهو الدواء الجنيس في جهاز جديد. لمزيد من التوضيح، يُرجى مراجعة مقال كينيث ف. فيلبس في مجلة اكتشاف وتطوير الأدوية، 9 أغسطس 2012، بعنوان " اتباع مسار 505(ب)(2)".
↑ شيري أوسليك لصالح PatentDocs. تقرير المحكمة، 23 يناير 2011
↑ بيان صحفي من شركة مايلان، 16 فبراير 2012 : مايلان وفايزر تعلنان عن اتفاقية تسوية بشأن جهاز الحقن الذاتي للإبينفرين
↑ جون ريد بلاكويل لصحيفة ريتشموند تايمز ديسباتش. 14 أغسطس 2012: إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على جهاز Intelliject المنقذ للحياة لمرضى الحساسية
↑ "صحيفة حقائق أوفي-كيو" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليها بتاريخ 18 أغسطس 2012 .
↑ بيان صحفي من سانوفي، ١٣ أغسطس ٢٠١٢ : سانوفي تعلن عن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء أوفي-كيو. مؤرشف بتاريخ ٣١ يناير ٢٠١٧ في أرشيف الإنترنت.
1 2 3 4 سويتليتز، آيك؛ سيلفرمان، إد (26 أغسطس 2016). "ربما تكون شركة مايلان قد انتهكت قانون مكافحة الاحتكار في مبيعاتها لدواء إيبي بن للمدارس" . بي بي إس نيوز آور .
1 2 أودونيل، جاين (21 سبتمبر 2016). "شؤون عائلية: أقلام الإبينفرين حظيت بمساعدة رفيعة المستوى للدخول إلى المدارس" . يو إس إيه توداي .
↑ المجلس الوطني لبرامج الأدوية الموصوفة، مايو 2013، نموذج QUIC رقم 201313، جهاز الحقن التلقائي Adrenaclick، رمز المنتج الوطني 59630-0803-02 و59630-0804-02. القرار مؤرشف بتاريخ 14 سبتمبر 2016 في أرشيف الإنترنت . مفهرس هنا. مؤرشف بتاريخ 2 أغسطس 2017 في أرشيف الإنترنت.
↑ النتائج المالية لشركة شيونوجي انظر الملاحظة في هامش الصفحة 6
↑ بيان صحفي من شركة أميدرا للأدوية، 14 يونيو 2013 : شركة أميدرا للأدوية تسوّق جهاز الحقن الذاتي أدريناليك
↑ شركة لاينيج ثيرابيوتكس. بيان صحفي، ١٤ يونيو ٢٠١٣ : شركة لاينيج ثيرابيوتكس تسوّق جهاز حقن تلقائي للإبينفرين مُرخّص
↑ "تنبيه سريري" (ملف PDF) . ماجلان ميديكال. يوليو 2013. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 9 سبتمبر 2016.
↑ نوفاك، مات (23 أغسطس 2016). "كيف ساعد الكونجرس وهيئة الغذاء والدواء وسارة جيسيكا باركر في تحويل إيبي بن إلى شركة بقيمة مليار دولار" . Gizmodo.com .
↑ جيبني، مايكل (1 سبتمبر 2016). "هل يمكن أن يكون الغطاء البلاستيكي لحقنة إيبي بن سلاحًا سريًا لشركة مايلان؟" . فيرس فارما .
↑ «FDA-2015-P-0181: يطلب من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية اتخاذ إجراءات معينة فيما يتعلق بطلب الموافقة على دواء جديد مختصر (ANDA) رقم 90-589، المقدم من شركة تيفا للأدوية (تيفا)، لجهاز حقن الإبينفرين ذاتي الاستخدام» . مستودع سجلات الحكومة الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 سبتمبر 2016 .
↑ "التقرير السنوي لشركة إمباكس لعام 2014" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 23 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 أغسطس 2016 .
↑ بيان صحفي من إمباكس، 10 مارس 2015 : إمباكس تُكمل استحواذها على شركتي تاور هولدينغز ولاينيج ثيرابيوتكس. مؤرشف بتاريخ 27 أغسطس 2016 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).
↑ "حقن الإبينفرين الذاتي - شركة ميديكا فارما إيه بي - أديس إنسايت" . أديس إنسايت . تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 أكتوبر 2016 .
↑ "إميراد، ٥٠٠ ميكروغرام، محلول للحقن في قلم معبأ مسبقًا - ملخص خصائص المنتج (SPC) - (eMC)" . موسوعة الأدوية الإلكترونية في المملكة المتحدة. مؤرشف من الأصل في ٣ أكتوبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٣ أكتوبر ٢٠١٦ .
↑ "نموذج فالينت 10-K للسنة المالية المنتهية في 31 ديسمبر 2015" . هيئة الأوراق المالية والبورصات إدغار.
↑ تامي سميث (29 أكتوبر 2015). "استدعاء حاقن الوقود التلقائي Auvi-Q" . ريتشموند تايمز ديسباتش .
↑ "شركة سانوفي للأدوية تستدعي أجهزة حقن الإبينفرين الذاتية من طراز ألرجكت" . هيئة الإذاعة الكندية. أسوشيتد برس. 30 أكتوبر 2015.
↑ "تحديث: شركة سانوفي الأمريكية تُصدر سحبًا طوعيًا على مستوى البلاد لجميع منتجات أوفي-كيو® بسبب احتمال عدم دقة الجرعة" . Fda.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 30 أكتوبر 2015.
↑ سبيرز، جوناثان (21 مارس 2016). "شركة أدوية فرنسية عملاقة تتخلى عن صفقة مع شركة شوكو سليب" . ريتشموند بيزنسنس .
↑ ستانتون، دان (26 فبراير 2016). "سانوفي تتخلى عن دواء أوفي-كيو بعد مشاكل في الجرعة أدت إلى سحبه بالكامل من السوق" . مجلة أخصائيي تكنولوجيا الصيدلة .
↑ فريق التحرير، رسالة الأدوية. 3 مارس 2016: شركة تيفا تتعرض لانتكاسة بسبب دواء إيبي بن الجنيس
1 2 3 بارتولوتّا، ديفين (18 أغسطس 2016). "ارتفاع تكلفة أقلام الإبينفرين المنقذة للحياة بنسبة تقارب 500%" . سي بي إس بالتيمور . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أغسطس 2016 .
1 2 غولدبيرغ، كيني (18 فبراير 2016). "أشخاص يعانون من حساسية الطعام يقولون إن دواءً منقذًا للحياة باهظ الثمن للغاية" . كي بي بي إس للإعلام العام . تم الاطلاع عليه في 8 يونيو 2016 .
1 2 ووكر، جوزيف؛ وينسلو، رون؛ ستيل، آن (30 أغسطس 2016). "شركة مايلان ستطلق بديلاً أرخص لدواء إيبي بن" . صحيفة وول ستريت جورنال .
↑ لارسون، إريك؛ هوبكنز، جاريد س. (6 سبتمبر 2016). "مبيعات مايلان لدواء إيبي بن في المدارس تُثير تحقيقًا في نيويورك لمكافحة الاحتكار" . بلومبيرغ . تم الاطلاع عليه في 7 سبتمبر 2016 .
↑ فيلي، جيف؛ لانغريث، روبرت (20 سبتمبر 2016). "تتزايد التحقيقات في شركة مايلان مع فتح ولاية فرجينيا الغربية تحقيقًا في قضية احتيال" . بلومبيرغ نيوز .
1 2 3 توماس، كاتي (7 أكتوبر 2016). "شركة مايلان تُسوّي قضية المغالاة في أسعار إيبي بن مقابل 465 مليون دولار" . صحيفة نيويورك تايمز .
↑ "2017 - شركة ميريديان ميديكال تكنولوجيز، إحدى شركات فايزر، 5/9/2017" . www.fda.gov . مؤرشف من الأصل في 8 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 سبتمبر 2017 .
↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تنتقد بشدة الشركة المصنعة لحقنة إيبي بن لتقاعسها عن اتخاذ أي إجراء في حين فشلت مئات الحقن وتسببت في وفاة أشخاص» . آرس تكنيكا . تاريخ الاطلاع: 10 سبتمبر 2017 .
↑ «شركة تيفا للأدوية تحصل على موافقة لدواء إيبي بن الجنيس، وأسهم شركة مايلان ثابتة» . مؤرشف من الأصل بتاريخ 17 أغسطس 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2018 .
↑ "بيانات صحفية - إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول نسخة جنيسة من إيبي بن" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 20 فبراير 2020. مؤرشف من الأصل في 16 أغسطس 2018.
↑ نوفاك، مات (22 أغسطس 2018). "تمديد تواريخ انتهاء صلاحية حقن الإبينفرين مع مواجهة المدارس لنقص في أدوية الحساسية" . جيزمودو . مجموعة جيزمودو الإعلامية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 أغسطس 2018 .
↑ "تواريخ الاستخدام الممتد مقدمة من شركة فايزر" . FDA.GOV . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2017.
↑ "شركة أداميس للأدوية تُقدّم تحديثًا بشأن إطلاق دواء سيمجيبي في متاجر التجزئة الأمريكية" . ياهو فاينانس . غلوب نيوزواير . 9 يوليو 2019. مؤرشف من الأصل في 15 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أغسطس 2019 .
↑ وكالة الأدوية الأوروبية. الملحق الأول . مؤرشف بتاريخ 18 يونيو 2018 في أرشيف الإنترنت : قائمة بأسماء المنتجات الطبية، وأشكالها الصيدلانية، وتركيزاتها، وطرق إعطائها، وحاملي تراخيص التسويق في الدول الأعضاء. نُشر في 25 أبريل 2014؛ وتم تحديثه في 26 أغسطس 2015. انظر صفحة الفهرس للاطلاع على مراجعة وكالة الأدوية الأوروبية لأجهزة الحقن الذاتي للأدرينالين . مؤرشف بتاريخ 10 يوليو 2018 في أرشيف الإنترنت .
↑ "تحديث هام: توفر جهاز الحقن الذاتي ALLERJECT" . جمعية حساسية الطعام في كندا . 29 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 يونيو 2025. ... EpiPen - المورد الوحيد المتبقي لأجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين في كندا.
1 2 "أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين متوفرة في كندا" . رسالة علاجية . مبادرة العلاجات، جامعة كولومبيا البريطانية. 2019. ISSN 2369-8683 .
↑ يونغ، ليزلي (2 أغسطس 2018). "نقص حقن الإبينفرين قد يستمر حتى العام المقبل: وزارة الصحة الكندية" . غلوبال نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يناير 2021 .
↑ "نقص حاد في دواء إيبيبن وإيبيبن جونيور، ولا توجد بدائل متاحة" . سي بي سي نيوز . ١٢ أبريل ٢٠١٨. تم الاطلاع عليه في ٩ يونيو ٢٠١٩ .
↑ هيشكا، آشلي؛ ماكلولين، روس (28 أغسطس 2019). "نقص في حقن الإبينفرين: ما هي بدائل حقن الإبينفرين المتاحة؟" . أخبار سي تي في . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يناير 2021 .
↑ «بيتيتباس تايلور تسعى لتوفير بديل لحقنة إيبي بن الأمريكية في كندا» . صحيفة ذا غلوب آند ميل . وكالة الصحافة الكندية. 9 أغسطس/آب 2018. تاريخ الاطلاع: 9 يونيو/حزيران 2019 .
^ "الحساسية: Diese Kosten übernimmt die Krankenkasse" . بيالو فيرسيشيرونجن (في المانيا). 2019-01-24. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2022-01-24 . تم الاسترجاع بتاريخ 2021-04-07 .
^ "Zuzahlung und Erstattung von Arzneimitteln" . بي إم جي (باللغة الألمانية) . تم الاسترجاع بتاريخ 2025-08-03 .
↑ «الأطفال الصغار يُعطون الأولوية بموجب بروتوكول الطوارئ لمعالجة النقص الحاد في حقن الإبينفرين» . المجلة الصيدلانية. ١٨ أكتوبر ٢٠١٨. مؤرشف من الأصل في ٣ ديسمبر ٢٠١٨. تم الاطلاع عليه في ٢ ديسمبر ٢٠١٨ .
↑ تريسي، سيبل. "مهندسو وادي السيليكون يحسبون التكلفة الحقيقية لتصنيع عبوة ثنائية من حاقنات الوقود الأوتوماتيكية المنقذة للحياة" . صحيفة ميركوري نيوز . تم الاطلاع عليه في 1 أكتوبر 2016 .
↑ الدليل الوطني البريطاني للأدوية (BNF) 69 (الطبعة 69 ). اللجنة المشتركة للدليل. 2015. ص 215. ISBN 9780857111562.
↑ "مستخدمو إيبي بن الكنديون غير خاضعين لزيادة الأسعار كما هو الحال بالنسبة للمستهلكين الأمريكيين" . 26 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 6 سبتمبر 2016 .
↑ كارلي هيلفاند لموقع فيرس فارما، 1 مارس 2016: إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ترفض نسخة تيفا من إيبي بن، مما يضع شركة مايلان في وضع مريح.
1 2 تاتل، براد (22 أغسطس 2016). "5 علامات تدل على أن أسعار إيبي بن خارجة عن السيطرة تمامًا" . Money.com . مؤرشف من الأصل في 19 يناير 2021.
↑ لامبل، كيت (25 أغسطس 2016). "شركة أدوية تتأثر سلباً بانتقادات ارتفاع أسعار إيبي بن 'المبالغ فيها'" . بي بي سي .
↑ خازان، أولغا (24 أغسطس 2016). "هل سبق لك أن حاولت شراء قلم إيبي بن؟" . مجلة ذا أتلانتيك .
1 2 جينجر سكينر (11 أغسطس 2016). "هل يمكنك الحصول على قلم إيبي بن أرخص؟" . تقارير المستهلك.
↑ مايلان: 50 عامًا من النجاح غير التقليدي . UPNE.
↑ كاسبركيفيتش، جانا (25 أغسطس/آب 2016). "شركة مايلان ستقدم مساعدة في تكاليف إيبي بن بينما يُطلب من الرئيس التنفيذي الإدلاء بشهادته بشأن رفع الأسعار | أعمال | صحيفة الغارديان" . صحيفة الغارديان .
1 2 كارولين واي. جونسون (25 أغسطس 2016). "لماذا لن تجعل بطاقة التوفير من شركة مايلان دواء إيبي بن أرخص لجميع المرضى" . صحيفة واشنطن بوست .
↑ توماس، كاتي (2 سبتمبر 2016). "هل إيبي بن دواء ذو علامة تجارية أم دواء عام؟ شركة مايلان تطرح كلا الاحتمالين" . صحيفة نيويورك تايمز .
↑ مول، بيث (7 أكتوبر 2016). "شركة مايلان، مُصنِّعة قلم إيبي بن، تدفع 465 مليون دولار للسلطات الفيدرالية بتهمة الاحتيال على برنامج ميديكيد" . آرس تكنيكا . تاريخ الاطلاع: 8 أكتوبر 2016 .
↑ يؤدي نقص المنافسة إلى مشاكل في تسعير إيبي بن ، آدم روبنفاير، الرعاية الصحية الحديثة، 28 مارس 2016
1 2 إليزا ستريكلاند (19 سبتمبر 2016). "مخترقون يقدمون بديلاً منزلياً لحقنة إيبي بن التي يبلغ سعرها 600 دولار" . مجلة IEEE Spectrum . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 سبتمبر 2016 .
↑ لوفير، د. ميكسيل س. (19-09-2016). "تقديم قلم إيبي بنسل" . fourthievesvinegar.org . خل اللصوص الأربعة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 03-11-2021 .

للمزيد من القراءة

فرومر، ل. (20 أغسطس 2016). "الوقاية من التأق: دور حاقن الإبينفرين الذاتي" . المجلة الأمريكية للطب . 129 (12): 1244-1250 . doi : 10.1016/j.amjmed.2016.07.018 . PMID 27555092 . (ورقة بحثية ممولة من شركة مايلان، الشركة المصنعة لمنتج EpiPen)
فريو، أ. ج. (يناير 2011). "ما هي الخصائص 'المثالية' لحاقن الأدرينالين (الإبينفرين) الذاتي في علاج التأق؟" . الحساسية . 66 (1): 15-24 . doi : 10.1111 / j.1398-9995.2010.02450.x . PMID 20716315. S2CID 25882325 . (تم تمويل هذه الورقة البحثية من قبل شركة ALK، الشركة المصنعة لمنتج Jext)

[NIH2015-1] 1 2 "التأق" . المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية . 23 أبريل 2015. مؤرشف من الأصل في 4 مايو 2015. تم الاطلاع عليه في 4 فبراير 2016 .

[Dinaker2012rev-2] 1 2 3 ديناكار، سي (ديسمبر 2012). "التأق عند الأطفال: الفهم الحالي والقضايا الرئيسية في التشخيص والعلاج" . تقارير الحساسية والربو الحالية . 12 (6): 641-649 . doi : 10.1007/s11882-012-0284-1 . PMC 3492692. PMID 22815131 .

[3] "حقنة الإبينفرين" . ميدلاين بلس .آخر تحديث 15/03/2017

[EAACI2014-4] 1 2 3 4 5 6 مورارو، أ؛ فريق إرشادات الحساسية الغذائية والتأق التابع للأكاديمية الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية؛ وآخرون . (أغسطس 2014). " التأق: إرشادات من الأكاديمية الأوروبية للحساسية والمناعة السريرية" . الحساسية . 69 (8): 1026-1045 . doi : 10.1111/all.12437 . PMID 24909803. S2CID 11054771 .

[Epi10-5] سيمونز، كيه جيه؛ سيمونز، إف إي (أغسطس 2010). "الإبينفرين واستخدامه في التأق: قضايا راهنة". الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية . 10 (4): 354-361 . doi : 10.1097/ACI.0b013e32833bc670 . PMID 20543673. S2CID 205435146 .

[2014factorsRev-6] 1 2 3 سونغ، تي تي؛ وورم، إم؛ ليبرمان، بي (أغسطس 2014). "علاج التأق: المعوقات الحالية لاستخدام حاقن الأدرينالين الذاتي" . الحساسية . 69 ( 8): 983-991 . doi : 10.1111/all.12387 . PMID 24835773. S2CID 7156705 .

[Hazards2009-7] 1 2 3 سيمونز، إف إي؛ ليبرمان، بي إل؛ ريد إي جيه الابن؛ إدواردز، إي إس (أبريل 2009). "مخاطر الحقن غير المقصود للإبينفرين من أجهزة الحقن الذاتي: مراجعة منهجية". حوليات الحساسية والربو والمناعة . 102 (4): 282-287 . doi : 10.1016/s1081-1206(10)60332-8 . PMID 19441598 .

[EMA2015-8] ١ ٢ وكالة الأدوية الأوروبية (٢٦ يونيو ٢٠١٥). "توصيات بأدوات تدريب أفضل لدعم المرضى الذين يستخدمون أجهزة الحقن الذاتي للأدرينالين" . مؤرشف من الأصل في ١٠ سبتمبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٣١ أغسطس ٢٠١٦ .

[9] هوكينز، إس سي؛ ويل، سي؛ باتي، إف؛ فيتزباتريك، دي؛ رويل، بي (سبتمبر 2013). "استخلاص المزيد من الإبينفرين من الحقن الذاتية" . طب البرية والبيئة . 24 (4): 434-444 . doi : 10.1016/j.wem.2013.03.025 . PMID 24041621 .

[10] روبنسون، ب؛ لارو، س (أبريل 2016). "تقنية جديدة لإزالة الإبينفرين في أجهزة الحقن الذاتي من الجيل الجديد" . طب البرية والبيئة . 27 (2): 252-255 . doi : 10.1016/j.wem.2016.02.005 . PMID 27095540 .

[Smetana-11] سميتانا، كيفن (24 سبتمبر/أيلول 2009). "مخترع قلم الإبينفرين ساعد الملايين ومات في عزلة" . صحيفة سانت بطرسبرغ تايمز . مؤرشف من الأصل في 1 فبراير/شباط 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 يوليو/تموز 2010 .

[12] قاعة مشاهير المخترعين الوطنيين، كابلان شيلدون، مؤرشف في 31 يناير 2016 على موقع Wayback Machine

[13] تاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكيةتاريخ الوصول إلى الصفحة: 30 أغسطس 2016

[14] "ريك تورين" . www.adeliberatepause.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 يناير 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 نوفمبر 2019 .

[15] تقرير شركة ميريديان ميديكال تكنولوجيز 10-K للسنة المالية المنتهية في 31 يوليو 1997

[16] تعديل شركة دي،بيان التسجيل S-1 بموجب قانون الأوراق المالية لعام 1933. تم تقديمه في 30 أبريل 1999

[prnewswire.com-17] 1 2 شركة كينج للأدوية، 21 أكتوبر 2002. بيان صحفي: شركة كينج للأدوية تستحوذ على شركة ميريديان للتقنيات الطبية

[18] تشيس، مارلين (18 مايو 1998). "سحب قلم الإبينفرين يشير إلى مخاوف أوسع نطاقاً" . صحيفة وول ستريت جورنال .

[19] ميريديان ميديكال تكنولوجيز، ميرك كيه جي إيه إيه. 3 أبريل 2001 بيان صحفي: ميريديان تعلن عن إطلاق عبوة إيبي بن الجديدة المكونة من 2 قلم

[20] نموذج 11K المقدم من شركة King Pharmaceuticalsللسنة المالية المنتهية في 31 ديسمبر 2003.

[21] "حاقن أوتوماتيكي" . Patents.google.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 مارس 2019 .

[Spokes-22] 1 2 جينيفر سوديك لصحيفة سبوكان سبوكس مان ريفيو. 20 يوليو 2005 شركة سبوكان تبيع حقوق جهاز الحقن التلقائي

[23] حزمة موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على جهاز

[24] تاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية NDA 020800 - توينجكت وأدريناليكتاريخ الوصول إلى الصفحة: 25 أغسطس 2016

[25] "شركة فيروس للأدوية تعلن عن إطلاق دواء توينجكت لعلاج الحساسية المفرطة في الولايات المتحدة" . Veruspharm.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 ديسمبر 2005.{{cite web}}: CS1 maint: bot: حالة عنوان URL الأصلي غير معروفة ( رابط )

[26] شركة Sciele Pharma. 13 مارس 2008. بيان صحفي: شركة Sciele Pharma تستحوذ على جهاز الحقن الذاتي للإبينفرين Twinject® من شركة Verus Pharmaceuticals

[27] Z+كازوهيرو شيماموا لصحيفة وول ستريت جورنال. 1 سبتمبر 2008: شركة شيونوجي تستحوذ على شركة سكييل فارما

[NYT2016-28] ١ ٢ ٣ ٤ تارا باركر-بوب وراشيل رابكين بيتشمان لصحيفة نيويورك تايمز. ٢٢ أغسطس ٢٠١٦: ارتفاع سعر إيبي بن يثير قلق مرضى الحساسية

[BloomMarketing-29] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ سينثيا كونز وروبرت لانغريث لمجلة بلومبيرغ بيزنس ويك. ٢٣ سبتمبر ٢٠١٥ كيف حوّل التسويق قلم إيبي بن إلى مشروع تجاري بمليارات الدولارات

[Trib2016-30] 1 2 جونسون، كارولين ي.؛ هو، كاثرين (25 أغسطس 2016). "كيف تمكنت شركة مايلان، الشركة المصنعة لـ EpiPen، من خلق احتكار فعلي" . صحيفة واشنطن بوست عبر صحيفة شيكاغو تريبيون .

[NBCdevice2016-31] 1 2 3 بوبكن، بن (30 سبتمبر 2016). "تفكيك أقلام إيبي بن المطورة. شركة تقنية: "إنها نفس الوحدة الأساسية"" . أخبار إن بي سي .

[32] "حاقن أوتوماتيكي" . Patents.google.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 مارس 2019 .

[33] فيل ميلفورد لوكالة بلومبيرغ نيوز، 26 أبريل 2012: ميلان وفايزر تتوصلان إلى تسوية بشأن قلم الإبينفرين مع شركة تيفا

[NYTIntelliject-34] ١ ٢ كاتي توماس لصحيفة نيويورك تايمز. ١ فبراير ٢٠١٣: شقيقان يطوران جهازًا جديدًا لوقف نوبات الحساسية

[PfizerMarch2011-35] «أكملت شركة فايزر استحواذها على شركة كينج للأدوية؛ وبدأت فايزر وكينج عملياتهما المشتركة في 1 مارس 2011» . (بيان صحفي من موقع Pfizer.com ). 1 مارس 2011.{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )

[36] موقع Recalls.org، ديسمبر 2010، مؤرشف بتاريخ 29 أغسطس 2016 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).

[37] فريق العمل، المرجع الشهري للوصفات الطبية. 7 يناير 2010: إطلاق جهاز الحقن التلقائي أدريناليك لعلاج الحساسية المفرطة

[38] ملصق أصلي من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية/شيونوجي

[39] شيونوجي. 31 أغسطس 2010 بيان صحفي: شيونوجي تعلن عن نتيجة إيجابية للإجراء اللامركزي للموافقة الأوروبية على توينجكت (حاقن الإبينفرين التلقائي)

[ALK_media_release_(07_October_2010)-40] "بيان صحفي من شركة ALK (7 أكتوبر 2010)" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2014 .

[ALK_media_release_(13_October_2010)-41] "بيان صحفي من شركة ALK (13 أكتوبر 2010)" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2014 .

[ALK_media_release_(06_September_2011)-42] "بيان صحفي من شركة ALK (6 سبتمبر 2011)" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2014 .

[BloomIntPrice-43] 1 2 3 باتون، جيمس؛ كريسج، نعومي (29 سبتمبر 2016). "لماذا يُباع قلم إيبي بن الذي يبلغ سعره 600 دولار بسعر 69 دولارًا في بريطانيا؟" . بلومبرج نيوز .

[PT2008-44] فريق العمل (1 أغسطس 2008). "شركة غرينستون ذات المسؤولية المحدودة - نموذج عمل ناجح" . مجلة الصيدلة تايمز.

[45] هينسلي، سكوت (29 يونيو 2006). "شركة فايزر ستصنع نسخة جنيسة من دواء زولوفت" . صحيفة وول ستريت جورنال .

[46] تاكر، جانا. "حاقن الإبينفرين العام قد يسبب الارتباك" . الكلية الأمريكية للحساسية والربو والمناعة. مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 30 أغسطس 2016 .

[47] "حقن الإبينفرين [ شركة غرينستون ] " . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عبر موقع DailyMed. 16 مايو 2010. مؤرشف من الأصل في 16-05-2010. فئة التسويق: دواء عام مُصرّح به من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية؛ رقم الطلب أو الدراسة: NDA020800؛ تاريخ بدء التسويق: 31/03/2010{{cite web}}: CS1 maint: bot: حالة عنوان URL الأصلي غير معروفة ( رابط )

[CBSpfizer-48] 1 2 إدواردز، جيم (12 أكتوبر 2010). "في صفقة كينغ بقيمة 3.6 مليار دولار، تحصل شركة فايزر على احتكار صغير ولكنه مهم لدواء إيبي بن" . سي بي إس ماني ووتش.

[49] جولي زيفيلوف لموقع Law360. 16 يوليو 2010. شركة كينج فارما تقاضي شركة ساندوز بسبب دواء إيبي بن الجنيس

[50] التقرير الفصلي لشركة فايزر (النموذج 10-Q) للفترة الفصلية المنتهية في 3 يوليو 2016

[51] ملاحظة ↑ - يُعدّ طلب "505(ب)(2)" نوعًا من طلبات الأدوية الجديدة التي تسمح لمقدم الطلب بالاعتماد جزئيًا على بيانات موافقة دواء صادرة عن جهة أخرى. يُستخدم هذا المسار، على سبيل المثال، للحصول على موافقة على دواء موجود لاستخدامه في علاج حالة جديدة. تكون المعلومات المتعلقة بالدواء نفسه ملكًا لجهة أخرى، ولكن يتعين على مقدم الطلب توفير البيانات التي تُثبت فعالية الدواء في علاج الحالة الجديدة. في حالة Intelliject، فهو الدواء الجنيس في جهاز جديد. لمزيد من التوضيح، يُرجى مراجعة مقال كينيث ف. فيلبس في مجلة اكتشاف وتطوير الأدوية، 9 أغسطس 2012، بعنوان " اتباع مسار 505(ب)(2)".

[52] شيري أوسليك لصالح PatentDocs. تقرير المحكمة، 23 يناير 2011

[53] بيان صحفي من شركة مايلان، 16 فبراير 2012 : مايلان وفايزر تعلنان عن اتفاقية تسوية بشأن جهاز الحقن الذاتي للإبينفرين

[54] جون ريد بلاكويل لصحيفة ريتشموند تايمز ديسباتش. 14 أغسطس 2012: إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على جهاز Intelliject المنقذ للحياة لمرضى الحساسية

[55] "صحيفة حقائق أوفي-كيو" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليها بتاريخ 18 أغسطس 2012 .

[sanofi.com-56] بيان صحفي من سانوفي، ١٣ أغسطس ٢٠١٢ : سانوفي تعلن عن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء أوفي-كيو. مؤرشف بتاريخ ٣١ يناير ٢٠١٧ في أرشيف الإنترنت.

[PBSschools-57] 1 2 3 4 سويتليتز، آيك؛ سيلفرمان، إد (26 أغسطس 2016). "ربما تكون شركة مايلان قد انتهكت قانون مكافحة الاحتكار في مبيعاتها لدواء إيبي بن للمدارس" . بي بي إس نيوز آور .

[USAtodayFamily-58] 1 2 أودونيل، جاين (21 سبتمبر 2016). "شؤون عائلية: أقلام الإبينفرين حظيت بمساعدة رفيعة المستوى للدخول إلى المدارس" . يو إس إيه توداي .

[59] المجلس الوطني لبرامج الأدوية الموصوفة، مايو 2013، نموذج QUIC رقم 201313، جهاز الحقن التلقائي Adrenaclick، رمز المنتج الوطني 59630-0803-02 و59630-0804-02. القرار مؤرشف بتاريخ 14 سبتمبر 2016 في أرشيف الإنترنت . مفهرس هنا. مؤرشف بتاريخ 2 أغسطس 2017 في أرشيف الإنترنت.

[60] النتائج المالية لشركة شيونوجي انظر الملاحظة في هامش الصفحة 6

[61] بيان صحفي من شركة أميدرا للأدوية، 14 يونيو 2013 : شركة أميدرا للأدوية تسوّق جهاز الحقن الذاتي أدريناليك

[62] شركة لاينيج ثيرابيوتكس. بيان صحفي، ١٤ يونيو ٢٠١٣ : شركة لاينيج ثيرابيوتكس تسوّق جهاز حقن تلقائي للإبينفرين مُرخّص

[63] "تنبيه سريري" (ملف PDF) . ماجلان ميديكال. يوليو 2013. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 9 سبتمبر 2016.

[64] نوفاك، مات (23 أغسطس 2016). "كيف ساعد الكونجرس وهيئة الغذاء والدواء وسارة جيسيكا باركر في تحويل إيبي بن إلى شركة بقيمة مليار دولار" . Gizmodo.com .

[65] جيبني، مايكل (1 سبتمبر 2016). "هل يمكن أن يكون الغطاء البلاستيكي لحقنة إيبي بن سلاحًا سريًا لشركة مايلان؟" . فيرس فارما .

[66] «FDA-2015-P-0181: يطلب من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية اتخاذ إجراءات معينة فيما يتعلق بطلب الموافقة على دواء جديد مختصر (ANDA) رقم 90-589، المقدم من شركة تيفا للأدوية (تيفا)، لجهاز حقن الإبينفرين ذاتي الاستخدام» . مستودع سجلات الحكومة الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 سبتمبر 2016 .

[67] "التقرير السنوي لشركة إمباكس لعام 2014" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 23 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 أغسطس 2016 .

[68] بيان صحفي من إمباكس، 10 مارس 2015 : إمباكس تُكمل استحواذها على شركتي تاور هولدينغز ولاينيج ثيرابيوتكس. مؤرشف بتاريخ 27 أغسطس 2016 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).

[69] "حقن الإبينفرين الذاتي - شركة ميديكا فارما إيه بي - أديس إنسايت" . أديس إنسايت . تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 أكتوبر 2016 .

[70] "إميراد، ٥٠٠ ميكروغرام، محلول للحقن في قلم معبأ مسبقًا - ملخص خصائص المنتج (SPC) - (eMC)" . موسوعة الأدوية الإلكترونية في المملكة المتحدة. مؤرشف من الأصل في ٣ أكتوبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٣ أكتوبر ٢٠١٦ .

[71] "نموذج فالينت 10-K للسنة المالية المنتهية في 31 ديسمبر 2015" . هيئة الأوراق المالية والبورصات إدغار.

[72] تامي سميث (29 أكتوبر 2015). "استدعاء حاقن الوقود التلقائي Auvi-Q" . ريتشموند تايمز ديسباتش .

[73] "شركة سانوفي للأدوية تستدعي أجهزة حقن الإبينفرين الذاتية من طراز ألرجكت" . هيئة الإذاعة الكندية. أسوشيتد برس. 30 أكتوبر 2015.

[fda.gov-74] "تحديث: شركة سانوفي الأمريكية تُصدر سحبًا طوعيًا على مستوى البلاد لجميع منتجات أوفي-كيو® بسبب احتمال عدم دقة الجرعة" . Fda.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 30 أكتوبر 2015.

[SanofiTerm-75] سبيرز، جوناثان (21 مارس 2016). "شركة أدوية فرنسية عملاقة تتخلى عن صفقة مع شركة شوكو سليب" . ريتشموند بيزنسنس .

[76] ستانتون، دان (26 فبراير 2016). "سانوفي تتخلى عن دواء أوفي-كيو بعد مشاكل في الجرعة أدت إلى سحبه بالكامل من السوق" . مجلة أخصائيي تكنولوجيا الصيدلة .

[77] فريق التحرير، رسالة الأدوية. 3 مارس 2016: شركة تيفا تتعرض لانتكاسة بسبب دواء إيبي بن الجنيس

[Baltimore-78] 1 2 3 بارتولوتّا، ديفين (18 أغسطس 2016). "ارتفاع تكلفة أقلام الإبينفرين المنقذة للحياة بنسبة تقارب 500%" . سي بي إس بالتيمور . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أغسطس 2016 .

[Gold2016-79] 1 2 غولدبيرغ، كيني (18 فبراير 2016). "أشخاص يعانون من حساسية الطعام يقولون إن دواءً منقذًا للحياة باهظ الثمن للغاية" . كي بي بي إس للإعلام العام . تم الاطلاع عليه في 8 يونيو 2016 .

[WSJauthgen-80] 1 2 ووكر، جوزيف؛ وينسلو، رون؛ ستيل، آن (30 أغسطس 2016). "شركة مايلان ستطلق بديلاً أرخص لدواء إيبي بن" . صحيفة وول ستريت جورنال .

[bloom9616-81] لارسون، إريك؛ هوبكنز، جاريد س. (6 سبتمبر 2016). "مبيعات مايلان لدواء إيبي بن في المدارس تُثير تحقيقًا في نيويورك لمكافحة الاحتكار" . بلومبيرغ . تم الاطلاع عليه في 7 سبتمبر 2016 .

[82] فيلي، جيف؛ لانغريث، روبرت (20 سبتمبر 2016). "تتزايد التحقيقات في شركة مايلان مع فتح ولاية فرجينيا الغربية تحقيقًا في قضية احتيال" . بلومبيرغ نيوز .

[NYToctRebate-83] 1 2 3 توماس، كاتي (7 أكتوبر 2016). "شركة مايلان تُسوّي قضية المغالاة في أسعار إيبي بن مقابل 465 مليون دولار" . صحيفة نيويورك تايمز .

[84] "2017 - شركة ميريديان ميديكال تكنولوجيز، إحدى شركات فايزر، 5/9/2017" . www.fda.gov . مؤرشف من الأصل في 8 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 سبتمبر 2017 .

[85] «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تنتقد بشدة الشركة المصنعة لحقنة إيبي بن لتقاعسها عن اتخاذ أي إجراء في حين فشلت مئات الحقن وتسببت في وفاة أشخاص» . آرس تكنيكا . تاريخ الاطلاع: 10 سبتمبر 2017 .

[86] «شركة تيفا للأدوية تحصل على موافقة لدواء إيبي بن الجنيس، وأسهم شركة مايلان ثابتة» . مؤرشف من الأصل بتاريخ 17 أغسطس 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2018 .

[87] "بيانات صحفية - إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول نسخة جنيسة من إيبي بن" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 20 فبراير 2020. مؤرشف من الأصل في 16 أغسطس 2018.

[88] نوفاك، مات (22 أغسطس 2018). "تمديد تواريخ انتهاء صلاحية حقن الإبينفرين مع مواجهة المدارس لنقص في أدوية الحساسية" . جيزمودو . مجموعة جيزمودو الإعلامية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 أغسطس 2018 .

[89] "تواريخ الاستخدام الممتد مقدمة من شركة فايزر" . FDA.GOV . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2017.

[90] "شركة أداميس للأدوية تُقدّم تحديثًا بشأن إطلاق دواء سيمجيبي في متاجر التجزئة الأمريكية" . ياهو فاينانس . غلوب نيوزواير . 9 يوليو 2019. مؤرشف من الأصل في 15 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أغسطس 2019 .

[91] وكالة الأدوية الأوروبية. الملحق الأول . مؤرشف بتاريخ 18 يونيو 2018 في أرشيف الإنترنت : قائمة بأسماء المنتجات الطبية، وأشكالها الصيدلانية، وتركيزاتها، وطرق إعطائها، وحاملي تراخيص التسويق في الدول الأعضاء. نُشر في 25 أبريل 2014؛ وتم تحديثه في 26 أغسطس 2015. انظر صفحة الفهرس للاطلاع على مراجعة وكالة الأدوية الأوروبية لأجهزة الحقن الذاتي للأدرينالين . مؤرشف بتاريخ 10 يوليو 2018 في أرشيف الإنترنت .

[92] "تحديث هام: توفر جهاز الحقن الذاتي ALLERJECT" . جمعية حساسية الطعام في كندا . 29 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 يونيو 2025. ... EpiPen - المورد الوحيد المتبقي لأجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين في كندا.

[ti119-93] 1 2 "أجهزة الحقن الذاتي للإبينفرين متوفرة في كندا" . رسالة علاجية . مبادرة العلاجات، جامعة كولومبيا البريطانية. 2019. ISSN 2369-8683 .

[94] يونغ، ليزلي (2 أغسطس 2018). "نقص حقن الإبينفرين قد يستمر حتى العام المقبل: وزارة الصحة الكندية" . غلوبال نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يناير 2021 .

[95] "نقص حاد في دواء إيبيبن وإيبيبن جونيور، ولا توجد بدائل متاحة" . سي بي سي نيوز . ١٢ أبريل ٢٠١٨. تم الاطلاع عليه في ٩ يونيو ٢٠١٩ .

[96] هيشكا، آشلي؛ ماكلولين، روس (28 أغسطس 2019). "نقص في حقن الإبينفرين: ما هي بدائل حقن الإبينفرين المتاحة؟" . أخبار سي تي في . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يناير 2021 .

[97] «بيتيتباس تايلور تسعى لتوفير بديل لحقنة إيبي بن الأمريكية في كندا» . صحيفة ذا غلوب آند ميل . وكالة الصحافة الكندية. 9 أغسطس/آب 2018. تاريخ الاطلاع: 9 يونيو/حزيران 2019 .

[98] "الحساسية: Diese Kosten übernimmt die Krankenkasse" . بيالو فيرسيشيرونجن (في المانيا). 2019-01-24. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2022-01-24 . تم الاسترجاع بتاريخ 2021-04-07 .

[99] "Zuzahlung und Erstattung von Arzneimitteln" . بي إم جي (باللغة الألمانية) . تم الاسترجاع بتاريخ 2025-08-03 .

[100] «الأطفال الصغار يُعطون الأولوية بموجب بروتوكول الطوارئ لمعالجة النقص الحاد في حقن الإبينفرين» . المجلة الصيدلانية. ١٨ أكتوبر ٢٠١٨. مؤرشف من الأصل في ٣ ديسمبر ٢٠١٨. تم الاطلاع عليه في ٢ ديسمبر ٢٠١٨ .

[101] تريسي، سيبل. "مهندسو وادي السيليكون يحسبون التكلفة الحقيقية لتصنيع عبوة ثنائية من حاقنات الوقود الأوتوماتيكية المنقذة للحياة" . صحيفة ميركوري نيوز . تم الاطلاع عليه في 1 أكتوبر 2016 .

[102] الدليل الوطني البريطاني للأدوية (BNF) 69 (الطبعة 69 ). اللجنة المشتركة للدليل. 2015. ص 215. ISBN 9780857111562.

[103] "مستخدمو إيبي بن الكنديون غير خاضعين لزيادة الأسعار كما هو الحال بالنسبة للمستهلكين الأمريكيين" . 26 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 6 سبتمبر 2016 .

[104] كارلي هيلفاند لموقع فيرس فارما، 1 مارس 2016: إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ترفض نسخة تيفا من إيبي بن، مما يضع شركة مايلان في وضع مريح.

[TimeMoney2016-105] 1 2 تاتل، براد (22 أغسطس 2016). "5 علامات تدل على أن أسعار إيبي بن خارجة عن السيطرة تمامًا" . Money.com . مؤرشف من الأصل في 19 يناير 2021.

[106] لامبل، كيت (25 أغسطس 2016). "شركة أدوية تتأثر سلباً بانتقادات ارتفاع أسعار إيبي بن 'المبالغ فيها'" . بي بي سي .

[107] خازان، أولغا (24 أغسطس 2016). "هل سبق لك أن حاولت شراء قلم إيبي بن؟" . مجلة ذا أتلانتيك .

[ConsumerReports2016-108] 1 2 جينجر سكينر (11 أغسطس 2016). "هل يمكنك الحصول على قلم إيبي بن أرخص؟" . تقارير المستهلك.

[109] مايلان: 50 عامًا من النجاح غير التقليدي . UPNE.

[110] كاسبركيفيتش، جانا (25 أغسطس/آب 2016). "شركة مايلان ستقدم مساعدة في تكاليف إيبي بن بينما يُطلب من الرئيس التنفيذي الإدلاء بشهادته بشأن رفع الأسعار | أعمال | صحيفة الغارديان" . صحيفة الغارديان .

[Post-111] 1 2 كارولين واي. جونسون (25 أغسطس 2016). "لماذا لن تجعل بطاقة التوفير من شركة مايلان دواء إيبي بن أرخص لجميع المرضى" . صحيفة واشنطن بوست .

[112] توماس، كاتي (2 سبتمبر 2016). "هل إيبي بن دواء ذو علامة تجارية أم دواء عام؟ شركة مايلان تطرح كلا الاحتمالين" . صحيفة نيويورك تايمز .

[113] مول، بيث (7 أكتوبر 2016). "شركة مايلان، مُصنِّعة قلم إيبي بن، تدفع 465 مليون دولار للسلطات الفيدرالية بتهمة الاحتيال على برنامج ميديكيد" . آرس تكنيكا . تاريخ الاطلاع: 8 أكتوبر 2016 .

[114] يؤدي نقص المنافسة إلى مشاكل في تسعير إيبي بن ، آدم روبنفاير، الرعاية الصحية الحديثة، 28 مارس 2016

[IEEEnews-115] 1 2 إليزا ستريكلاند (19 سبتمبر 2016). "مخترقون يقدمون بديلاً منزلياً لحقنة إيبي بن التي يبلغ سعرها 600 دولار" . مجلة IEEE Spectrum . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 سبتمبر 2016 .

[116] لوفير، د. ميكسيل س. (19-09-2016). "تقديم قلم إيبي بنسل" . fourthievesvinegar.org . خل اللصوص الأربعة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 03-11-2021 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ ٩ ]

[ ١٠ ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ ١٩ ]

[ ٢٠ ]

[ ٢١ ]

[ ٢٢ ]

[ ٢٣ ]

[ ٢٤ ]

[ ٢٥ ]

، [ ٢٦ ]

[ ٢٧ ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ ٣٢ ]

[ ٣٣ ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[

[

[

[

[

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[ 67 ]

[ 68 ]

[ 69 ]

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[ 79 ]

[ 80 ]

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ 86 ]

[ 87 ]

[ 88 ]

[ 89 ]

[ 90 ]

[ 91 ]

[ 92 ]

[ 93 ]

[ 94 ]

[ 95 ]

[ 96 ]

[ 97 ]

[ 98 ]

[ 99 ]

[ 100 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗