الحمض النووي الريبي خارج الخلية

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يُشير مصطلح الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي ( exRNA ) إلى أنواع الحمض النووي الريبوزي الموجودة خارج الخلايا التي نُسخت فيها. يحمل هذا الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي داخل الحويصلات خارج الخلوية ، والبروتينات الدهنية ، والمعقدات البروتينية ، وهو محمي من الإنزيمات المُحللة للحمض النووي الريبوزي المنتشرة في كل مكان . قد يوجد الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي في البيئة ، أو في الكائنات متعددة الخلايا، داخل الأنسجة أو السوائل البيولوجية مثل الدم الوريدي ، واللعاب، وحليب الثدي، والبول، والسائل المنوي، ودم الحيض، والإفرازات المهبلية. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] على الرغم من أن وظيفته البيولوجية غير مفهومة تمامًا، فقد اقتُرح أن يلعب الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي دورًا في مجموعة متنوعة من العمليات البيولوجية، بما في ذلك التكافل ، والتواصل بين الخلايا ، وتنظيم الخلية. [ 7 ] [ 8 ]

نشرت المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة الأمريكية (NIH) في عام 2012 مجموعة من طلبات التقديم (RFAs) لدراسة بيولوجيا الحمض النووي الريبي خارج الخلية. [ 9 ] وبتمويل من الصندوق المشترك للمعاهد الوطنية للصحة ، عُرف البرنامج الناتج باسم اتحاد التواصل بالحمض النووي الريبي خارج الخلية (ERCC). وجُدِّدَ برنامج ERCC لمرحلة ثانية في عام 2019. [ 10 ] [ 11 ]

خلفية

رسم كاريكاتوري يمثل البيئات التي تم فيها اكتشاف الحمض النووي الريبي خارج الخلية.

من المعروف أن الخلايا بدائية النواة وحقيقية النواة تُطلق الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وقد يكون هذا الإطلاق سلبيًا أو نشطًا . وقد اعتُبرت آلية مُركّب فرز الإندوسومات اللازم للنقل (ESCRT) سابقًا آليةً مُحتملةً لإفراز الحمض النووي الريبوزي من الخلية، ولكن في الآونة الأخيرة، حددت الأبحاث التي درست إفراز الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) في خلايا الكلى الجنينية البشرية وخلايا كلى قرد سيركوبيثيكوس إثيوبس، إنزيم السفينغوميليناز المحايد 2 (nSMase2)، وهو إنزيم مُشارك في التخليق الحيوي للسيراميد ، كمنظم لمستويات إفراز الحمض النووي الريبوزي الميكروي. [ 7 ] [ 8 ] غالبًا ما توجد جزيئات الحمض النووي الريبوزي الخارجية (exRNAs) مُعبأةً داخل حويصلات مثل الإكسوسومات ، والإكتوسومات، والبروستاسومات ، والحويصلات الدقيقة ، والأجسام المبرمجة للموت الخلوي . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] على الرغم من إمكانية إخراج الحمض النووي الريبي من الخلية بدون حاوية مغلفة، فإن الريبونوكليازات (RNases) الموجودة في البيئات خارج الخلية ستؤدي في النهاية إلى تحلل الجزيء.

الأنواع

لا ينبغي النظر إلى الحمض النووي الريبوزي خارج الخلية (RNA) على أنه فئة تصف مجموعة من جزيئات الحمض النووي الريبوزي ذات وظيفة بيولوجية محددة أو تنتمي إلى عائلة معينة من الحمض النووي الريبوزي. على غرار مصطلح " الحمض النووي الريبوزي غير المشفر "، يُعرّف مصطلح "الحمض النووي الريبوزي خارج الخلية" مجموعة من أنواع متعددة من الحمض النووي الريبوزي ذات وظائف متنوعة، إلا أنها تشترك في سمة مشتركة، وهي في حالة الحمض النووي الريبوزي خارج الخلية، وجودها في بيئة خارج الخلية. وقد تم العثور على الأنواع التالية من الحمض النووي الريبوزي خارج الخلية:

  • الحمض النووي الريبوزي الرسول ( mRNA )
  • الحمض النووي الريبوزي الناقل ( tRNA )
  • الحمض النووي الريبوزي الميكروي ( miRNA )
  • الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير ( siRNA )
  • الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر ( lncRNA )

على الرغم من شيوع الحمض النووي الريبوزي ( rRNA ) داخل الخلية، إلا أنه لا يبدو أنه من أنواع الحمض النووي الريبوزي الخارجي الشائعة. وقد أظهرت جهود فالادي وآخرون لتوصيف الحمض النووي الريبوزي الخارجي باستخدام تقنية Agilent Bioanalyzer وجود آثار ضئيلة أو معدومة من الحمض النووي الريبوزي 18S و28S في الإكسوسومات التي تفرزها الخلايا البدينة الفأرية MC/9 ، [ 16 ] وتوصل سكوج وآخرون إلى استنتاجات مماثلة فيما يتعلق بالحمض النووي الريبوزي في الحويصلات الدقيقة لورم الأرومة الدبقية . [ 17 ]

وظيفة

لكي تعمل جزيئات الحمض النووي الريبوزي الخارجية (exRNA) أو حتى تبقى على قيد الحياة كجزيئات RNA كاملة الطول في البيئات خارج الخلوية، يجب حمايتها من الهضم بواسطة إنزيمات RNase. لا ينطبق هذا الشرط على التكافل الغذائي في بدائيات النوى، حيث يُعاد تدوير النيوكليوتيدات المهضومة. [ 7 ] يمكن حماية جزيئات exRNA من إنزيمات RNase بواسطة بروتينات ربط الحمض النووي الريبوزي (RBPs)، سواءً بمفردها أو داخل/مرتبطة بجزيئات البروتين الدهني والحويصلات خارج الخلوية . يُعتقد أن الحويصلات خارج الخلوية، على وجه الخصوص، وسيلة لنقل الحمض النووي الريبوزي بين الخلايا، في عملية قد تكون عامة أو شديدة التخصص، على سبيل المثال، بسبب دمج علامات الخلية الأم التي قد تتعرف عليها مستقبلات على الخلية المستقبلة. تدعم الأدلة البيوكيميائية فكرة أن امتصاص جزيئات exRNA عملية شائعة، مما يشير إلى مسارات جديدة للتواصل بين الخلايا. ونتيجة لذلك، يمكن ربط وجود أو غياب أو وفرة نسبية لأنواع معينة من جزيئات exRNA بتغيرات في الإشارات الخلوية، وقد يشير ذلك إلى حالات مرضية محددة. [ 18 ]

على الرغم من محدودية فهمنا لبيولوجيا الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA)، فقد أظهرت الأبحاث الحالية أن دوره متعدد الأوجه. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] تستطيع جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) خارج الخلوية استهداف الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) في الخلية المستقبلة عبر مسارات تداخل الحمض النووي الريبوزي . [ 8 ] [ 23 ] أظهرت التجارب المخبرية أن نقل أنواع محددة من الحمض النووي الريبوزي الخارجي إلى الخلايا المستقبلة يثبط التعبير البروتيني ويمنع نمو الخلايا السرطانية. [ 24 ] إضافةً إلى تنظيم الحمض النووي الريبوزي الرسول بواسطة الحمض النووي الريبوزي الخارجي، يمكن للحمض النووي الريبوزي الرسول أن يعمل كحمض نووي ريبوزي خارجي لنقل المعلومات الوراثية بين الخلايا. وقد تبين أن الحمض النووي الريبوزي الرسول الموجود في الحويصلات الدقيقة المفرزة من خلايا الورم الأرومي الدبقي يُنتج بروتينًا وظيفيًا في الخلايا المستقبلة (الخلايا البطانية للأوعية الدموية الدقيقة في دماغ الإنسان) في المختبر . في دراسة أخرى للرنا المرسال خارج الخلوي، حفّز الرنا المرسال المنقول بواسطة الحويصلات الدقيقة من الخلايا السلفية البطانية (EPCs) إلى الخلايا البطانية للأوعية الدموية الدقيقة والكبيرة البشرية عملية تكوين الأوعية الدموية في كل من التجارب المختبرية والحيوية . [ 12 ] [ 25 ] استخدم هانتر وزملاؤه برنامج تحليل مسارات Ingenuity (IPA) لربط الرنا المرسال خارج الخلوي الموجود في الحويصلات الدقيقة للدم البشري بالمسارات المشاركة في تمايز خلايا الدم ، والتمثيل الغذائي، ووظيفة المناعة. [ 26 ] تدعم هذه التحليلات التجريبية والمعلوماتية الحيوية فرضية أن الرنا المرسال خارج الخلوي يلعب دورًا في العديد من العمليات البيولوجية. إن فكرة إمكانية تواصل خلايا الثدييات عبر مسافات طويلة عن طريق إفراز الرنا مثيرة للاهتمام، إلا أن الأدلة القاطعة التي تدعم هذا النمط من التنظيم بين الخلايا لا تزال غير متوفرة، مما يجعل الفرضية تفتقر إلى بيانات مؤكدة. [ 27 ]

كشف

طُوِّرت أو عُدِّلت عدة طرق للكشف عن الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) وتوصيفه وقياس كميته في العينات البيولوجية. وتُعدّ تقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي (RT-PCR) ومصفوفات الحمض النووي التكميلي (cDNA) وتسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA ) من التقنيات الشائعة لتحليل الحمض النووي الريبوزي. ويختلف تطبيق هذه الطرق لدراسة الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) عن تجارب الحمض النووي الريبوزي الخلوي بشكل أساسي في خطوات عزل الحمض النووي الريبوزي و/أو استخلاصه.

RT-PCR

بالنسبة لتسلسلات النيوكليوتيدات المعروفة للـ exRNA، يمكن استخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي (RT-PCR) للكشف عن وجودها في العينة وتحديد كميتها. يتم ذلك عن طريق النسخ العكسي لتسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) إلى حمض نووي تكميلي (cDNA). ثم يُستخدم الحمض النووي التكميلي كقالب لتضخيم تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR). من أهم مزايا استخدام RT-PCR دقته الكمية ضمن نطاق ديناميكي واسع وحساسيته العالية مقارنةً بطرق أخرى مثل اختبارات حماية الحمض النووي الريبوزي (RNase) وتهجين البقعة النقطية . أما عيوب RT-PCR فتتمثل في الحاجة إلى مواد باهظة الثمن، وضرورة تصميم تجريبي دقيق وفهم متعمق لتقنيات المعايرة للحصول على نتائج واستنتاجات دقيقة. [ 28 ]

الموائع الدقيقة

تُعدّ منصات الموائع الدقيقة، مثل جهاز Agilent Bioanalyzer، مفيدةً في تقييم جودة عينات الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA). يستخدم جهاز Agilent Bioanalyzer تقنية المختبر على رقاقة ، حيث يقيس طول وكمية الحمض النووي الريبوزي في عينة من الحمض النووي الريبوزي المعزول، ويمكن عرض نتائج التجربة كصورة رقمية لهلام الرحلان الكهربائي أو مخطط الرحلان الكهربائي . ونظرًا لقدرة هذه التقنية على الكشف عن نطاق واسع من أنواع الحمض النووي الريبوزي، فهي تُعدّ طريقة فعّالة لتحديد أنواع الحمض النووي الريبوزي الموجودة في عينات الحمض النووي الريبوزي الخارجي بشكل عام، وذلك من خلال تحديد حجمها.

مصفوفات الحمض النووي التكميلي (cDNA)

تتيح المصفوفات الدقيقة توصيف وتحديد كمية الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) على نطاق أوسع. في دراسات الحمض النووي الريبوزي، تُنتج المصفوفات الدقيقة أولًا جزيئات قليلة النوكليوتيدات من الحمض النووي التكميلي (cDNA) (المجسات) التي تُربط بشريحة المصفوفة الدقيقة. بعد ذلك، تُضاف عينة من الحمض النووي الريبوزي إلى الشريحة، فترتبط جزيئات الحمض النووي الريبوزي ذات التسلسل المتكامل مع مجس الحمض النووي التكميلي، مُنتجةً إشارة فلورية قابلة للقياس الكمي. وقد استُخدمت مصفوفات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) في دراسات الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) لإنشاء ملفات تعريف الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) في سوائل الجسم. [ 18 ] [ 29 ]

تسلسل الحمض النووي الريبوزي

أدى ظهور تقنيات التسلسل المتوازي عالي الإنتاجية (التسلسل من الجيل التالي) إلى ظهور تنوعات في تسلسل الحمض النووي، مما أتاح إجراء تحليلات عالية الإنتاجية للعديد من الخصائص الجينومية. ومن بين هذه الطرق المشتقة من تسلسل الحمض النووي، تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA). وتتمثل الميزة الرئيسية لتسلسل الحمض النووي الريبوزي مقارنةً بالطرق الأخرى للكشف عن الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) وتحديد كميته في قدراته عالية الإنتاجية. فعلى عكس المصفوفات الدقيقة، لا يتقيد تسلسل الحمض النووي الريبوزي بعوامل مثل توليد قليل النوكليوتيدات، أو عدد المجسات التي يمكن إضافتها إلى الشريحة. يتضمن التسلسل غير المباشر للحمض النووي الريبوزي لعينات الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) إنشاء مكتبة الحمض النووي التكميلي (cDNA) من الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA)، يليها تضخيم الحمض النووي الريبوزي باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) ثم تسلسله. وفي عام 2009، نشرت شركة Helicos Biosciences طريقةً للتسلسل المباشر لجزيئات الحمض النووي الريبوزي تُسمى التسلسل المباشر للحمض النووي الريبوزي (DRS™). [ 30 ] بغض النظر عن منصة تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، توجد تحيزات متأصلة في مراحل مختلفة من التجربة، ولكن تم اقتراح طرق لتصحيح هذه التحيزات بنتائج واعدة. [ 31 ] [ 32 ]

الأهمية السريرية

مع تزايد الأدلة التي تدعم وظيفة الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) كعامل اتصال بين الخلايا، تتجه الجهود البحثية نحو دراسة إمكانية استخدام هذا الحمض في تشخيص الأمراض والتنبؤ بمآلها وعلاجها. [ 1 ] [ 33 ]

المؤشرات الحيوية

تُعدّ إمكانية استخدام الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي كمؤشر حيوي ذات أهمية بالغة، ليس فقط لدوره في الإشارات بين الخلايا، بل أيضًا بفضل التطورات في تقنيات التسلسل الجيني من الجيل التالي التي تُتيح تحليلًا عالي الإنتاجية. [ 34 ] [ 35 ] أبسط أشكال المؤشرات الحيوية للحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي هو وجود (أو غياب) نوع مُحدد من الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي. وقد تم اكتشاف هذه البصمات البيولوجية في دراسات الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي لأمراض السرطان، والسكري، والتهاب المفاصل، والأمراض المرتبطة بالبريونات. [ 1 ] [ 18 ] [ 36 ] مؤخرًا، أشار تحليل معلوماتي حيوي للحويصلات خارج الخلوية المُستخلصة من طفيل التريبانوسوما كروزي ، حيث تم استخراج تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة من بيانات النسخ الجيني، [ 37 ] إلى أن الحمض النووي الريبوزي خارج الخلوي قد يكون مؤشرًا حيويًا لأمراض مُهملة مثل داء شاغاس .

سرطان

يُعدّ دور الحمض النووي الريبوزي الخارجي (exRNA) في السرطان أحد أهم مجالات البحث التي حظيت باهتمام الباحثين. يوضح الجدول أدناه (المقتبس من كوساكا وآخرون [ 23 ] ) عدة أنواع من السرطان التي ثبت ارتباط الحمض النووي الريبوزي الخارجي بها:

يكتبمرشح المؤشرات الحيوية للـ ExRNA
سرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL)كانت مستويات التعبير عن miR-155 وmiR-210 وmiR-21 أعلى في مصل مرضى سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا (DLBCL) مقارنةً بمصل المجموعة الضابطة؛ وارتبط ارتفاع مستوى التعبير عن miR-21 بفترة البقاء على قيد الحياة الخالية من الانتكاس.
سرطان البروستاتايمكن لمستويات miR-141 في الدم أن تميز مرضى سرطان البروستاتا عن الأفراد الأصحاء.
سرطان المبيضكانت مستويات جزيئات miRNA الثمانية المحددة متشابهة بين جزيئات miRNA الخلوية وجزيئات miRNA الموجودة في الحويصلات الخارجية. أظهرت جزيئات miRNA الموجودة في الحويصلات الخارجية لدى مريضات سرطان المبيض أنماطًا متشابهة، والتي كانت مختلفة بشكل ملحوظ عن الأنماط الملاحظة في الأمراض الحميدة؛ حيث لوحظ فرط تعبير ملحوظ في miR-21 وmiR-92 وmiR-93 وmiR-126 وmiR-29a في

مصل الدم من مرضى السرطان مقارنة بالمجموعات الضابطة

سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرةوُجد أن أحد عشر نوعًا من الحمض النووي الريبوزي الميكروي في مصل الدم قد تغيرت مستوياتها بأكثر من خمسة أضعاف بين مجموعتي البقاء على قيد الحياة الأطول والأقصر، كما ارتبطت مستويات أربعة أنواع من الحمض النووي الريبوزي الميكروي ارتباطًا وثيقًا بالبقاء على قيد الحياة بشكل عام
ابيضاض الدم النخاعي الحاد وابيضاض الدم الليمفاوي الحادانخفض مستوى miR-92a في بلازما مرضى اللوكيميا الحادة
سرطان الثديانعكس ارتفاع مستويات miR-195 لدى المرضى في الأورام، وانخفضت مستويات miR-195 وlet-7a في الدورة الدموية لدى مرضى السرطان بعد الجراحة، إلى مستويات مماثلة للأفراد الأصحاء؛ وكان التعبير عن miR-155 مختلفًا في مصل النساء المصابات بسرطان حساس للهرمونات مقارنة بالنساء المصابات بسرطان غير حساس للهرمونات.

سرطان الثدي

سرطان المعدةكانت تركيزات miR-17-5p وmiR-21 وmiR-106a وmiR-106b في البلازما أعلى بشكل ملحوظ لدى المرضى مقارنة بالمجموعات الضابطة، بينما كان تركيز let-7a أقل لدى المرضى.
سرطان البنكرياسترتفع مستويات miR-210 في الدورة الدموية لدى مرضى سرطان البنكرياس
سرطان غدي قنوي بنكرياسييمكن للتحليلات المشتركة لأربعة جزيئات miRNA (miR-21، وmiR-210، وmiR-155، وmiR-196a) في البلازما أن تميز المرضى عن الأفراد الأصحاء الطبيعيين
سرطان الخلايا الحرشفية في اللسانكانت مستويات miR-184 في البلازما أعلى بشكل ملحوظ لدى مرضى سرطان الخلايا الحرشفية في اللسان مقارنة بالأفراد الطبيعيين، وانخفضت هذه المستويات بشكل ملحوظ بعد الاستئصال الجراحي للأورام الأولية.
سرطان القولون والمستقيمارتفع مستوى كل من miR-17-3p و miR-92 بشكل ملحوظ لدى المرضى، وانخفضت مستويات هذه الميكرو الحمض النووي الريبوزي في البلازما بعد الجراحة.
سرطان الخلايا الكبدية (HCC)وُجدت كمية متزايدة من miR-500 في مصل مرضى سرطان الخلايا الكبدية، وعادت مستوياتها في المصل إلى طبيعتها بعد العلاج الجراحي.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 تشين إكس، با واي، ما إل، كاي إكس، ين واي، وانغ كيه، غو جيه، تشانغ واي، تشين جيه، غو إكس، لي كيو، لي إكس، وانغ دبليو، تشانغ واي، وانغ جيه، جيانغ إكس، شيانغ واي، شو سي، تشنغ بي، تشانغ جيه، لي آر، تشانغ إتش، شانغ إكس، غونغ تي، نينغ جي، وانغ جيه، زين كيه، تشانغ جيه، تشانغ سي واي (أكتوبر 2008). "توصيف الحمض النووي الريبوزي الميكروي في المصل: فئة جديدة من المؤشرات الحيوية لتشخيص السرطان وأمراض أخرى" . أبحاث الخلية . 18 (10): 997-1006 . doi : 10.1038/cr.2008.282 . PMID 18766170 . 
  2. ↑ مايكل، أ؛ باجراشاريا، إس دي؛ يوين، بي إس؛ تشو، إتش؛ ستار، آر إيه؛ إيلي، جي جي؛ أليفزوس، آي (يناير 2010). "الحويصلات الخارجية من لعاب الإنسان كمصدر للعلامات الحيوية للحمض النووي الريبوزي الميكروي" . أمراض الفم . 16 (1): 34-38 . doi : 10.1111/j.1601-0825.2009.01604.x . PMC 2844919. PMID 19627513 .  
  3. ↑ كوساكا، ن؛ إيزومي، هـ؛ سيكين، ك؛ أوشيا، ت (1 مارس 2010). "الحمض النووي الريبوزي الميكروي كعامل جديد لتنظيم المناعة في حليب الثدي" . الصمت . 1 ( 1): 7. doi : 10.1186/1758-907X-1-7 . PMC 2847997. PMID 20226005 .  
  4. ↑ مينكي، تي بي؛ وارنيك، جيه إم (يونيو 2004). "تحسين ظروف عزل وتحديد كمية الحمض النووي الريبي في عينات البول". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1022 (1): 185-189 . Bibcode : 2004NYASA1022..185M . doi : 10.1196/annals.1318.028 . PMID 15251958. S2CID 25965962 .  
  5. ↑ زوباكوف د، بويرسما أ.و، تشوي ي، فان كويك ب.ف، ويمر إ.أ، كايزر م (مايو 2010). "مؤشرات الحمض النووي الريبوزي الميكروي لتحديد سوائل الجسم في الطب الشرعي، تم الحصول عليها من فحص المصفوفات الدقيقة وتأكيدها بتقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي العكسي" . المجلة الدولية للطب الشرعي . 124 (3): 217-226 . doi : 10.1007/s00414-009-0402-3 . PMC 2855015. PMID 20145944 .  
  6. ↑ هانسون، إي كيه؛ لوبينو، إتش؛ بالانتاين، جيه (15 أبريل 2009). "تحديد سوائل الجسم ذات الصلة بالطب الشرعي باستخدام مجموعة من الحمض النووي الريبوزي الميكروي المُعبَّر عنه بشكل مختلف". الكيمياء الحيوية التحليلية . 387 (2): 303-314 . doi : 10.1016/j.ab.2009.01.037 . PMID 19454234 . 
  7. 1 2 3 ديمين، أ. ل.؛ بورغ، ر. و.؛ هندلين، د. (مارس 1965). "إفراز وتحلل الحمض النووي الريبي بواسطة بكتيريا العصوية الرقيقة" . مجلة علم البكتيريا . 89 (3): 640-646 . doi : 10.1128/JB.89.3.640-646.1965 . PMC 277514. PMID 14273638 .  
  8. 1 2 3 إيغوتشي، هـ؛ كوساكا، ن؛ أوشيا، ت (سبتمبر 2010). "الميكرو آر إن إيه الإفرازي كأداة تواصل متعددة الاستخدامات" . علم الأحياء التواصلي والتكاملي . 3 (5): 478-481 . doi : 10.4161/cib.3.5.12693 . PMC 2974086. PMID 21057646 .  
  9. ↑ معاهد الصحة الوطنية الأمريكية. "طلب تمويل من الصندوق المشترك لمعاهد الصحة الوطنية للتواصل عبر الحمض النووي الريبي الخارجي" . تم الاطلاع عليه في 7 نوفمبر 2012 .
  10. ↑ معاهد الصحة الوطنية الأمريكية. "مشاريع ERCC2" . بوابة exRNA . مؤرشف من الأصل في 22 مايو 2021. تم الاطلاع عليه في 26 سبتمبر 2019 .
  11. ↑ تاكر، أيانا (19 أغسطس 2019). "أبحاث حول 'الحزم' الخلوية تحصل على تمويل فيدرالي بقيمة 900 ألف دولار" . غرفة الأخبار . كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 سبتمبر 2019 .
  12. 1 2 ديريجيبوس إم سي، كانتالوبي في، كالوجيرو آر، لو إياكونو إم، تيتا سي، بيانكون إل، برونو إس، بوسولاتي بي، كاموسي جي (1 أكتوبر 2007). "الحويصلات الدقيقة المشتقة من الخلايا السلفية البطانية تُفعّل برنامجًا لتكوين الأوعية الدموية في الخلايا البطانية عن طريق النقل الأفقي للحمض النووي الريبوزي الرسول" . مجلة الدم . 110 (7): 2440-2448 . doi : 10.1182/blood-2007-03-078709 . PMID 17536014 . 
  13. ↑ وولفرز، ج؛ لوزييه، أ؛ رابوسو، ج؛ رينو، أ؛ ثيري، س ؛ ماسورييه، س؛ فلامان، س؛ بوزيو، س؛ فور، ف؛ تورسز، ت؛ أنجيفان، إ؛ أميجورينا، س؛ زيتفوغل، ل (مارس 2001). "الحويصلات الخارجية المشتقة من الورم مصدر لمستضدات رفض الورم المشتركة لتحفيز الخلايا التائية السامة للخلايا". مجلة نيتشر الطبية . 7 (3): 297-303 . doi : 10.1038/85438 . PMID 11231627. S2CID 24091247 .  
  14. ↑ بابيكر، أ.أ.؛ نيلسون، ب.؛ رونكويست، ج.؛ كارلسون، ل.؛ إكدال، ك.ن. (1 فبراير 2005). "نقل CD59 البروستاسومي الوظيفي من أصل خلايا سرطان البروستاتا النقيلي يحمي الخلايا من هجوم المتممة". البروستاتا . 62 (2): 105-114 . doi : 10.1002 / pros.20102 . PMID 15389819. S2CID 21127892 .  
  15. ↑ هولمغرين، ل؛ سزيلس، أ؛ راجنافولجي، إ؛ فولكمان، ج؛ كلاين، ج؛ إرنبرغ، إ؛ فالك، ك.إ. (1 يونيو 1999). "الانتقال الأفقي للحمض النووي عن طريق امتصاص الأجسام المبرمجة للموت الخلوي". مجلة الدم . 93 (11): 3956-3963 . doi : 10.1182/blood.V93.11.3956 . PMID 10339505 . 
  16. ↑ فالادي، هـ؛ إكستروم، ك؛ بوسيو، أ؛ سيستراند، م؛ لي، ج. ج؛ لوتفال، ج. أ (يونيو 2007). "نقل الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) بواسطة الإكسوسومات آلية جديدة للتبادل الجيني بين الخلايا". مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 9 (6): 654-659 . doi : 10.1038/ncb1596 . PMID 17486113. S2CID 8599814 .  
  17. ↑ نورهولم، م؛ بالاج، ل؛ ليمبيرغ، ت؛ صالحي، أ؛ تشو، ل د؛ هوشبيرغ، ف هـ؛ بريكفيلد، إكس أو؛ كارتر، ب س؛ سكوج، ج (17 يناير 2012). "أنماط التعبير الجيني في الحويصلات الدقيقة في مصل الدم لدى مرضى الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ومجموعات الضبط" . بي إم سي كانسر . 12 22. doi : 10.1186/1471-2407-12-22 . PMC 3329625. PMID 22251860 .  
  18. 1 2 3 4 بيلينجهام، إس إيه؛ كولمان، بي إم؛ هيل، إيه إف (نوفمبر 2012). "التسلسل العميق للحمض النووي الريبوزي الصغير يكشف عن بصمة مميزة للحمض النووي الريبوزي الميكروي تُفرز في الحويصلات الخارجية من الخلايا العصبية المصابة بالبريون" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 40 (21): 10937-49 . doi : 10.1093/nar/gks832 . PMC 3505968. PMID 22965126 .  
  19. ↑ إيغوتشي، هـ؛ كوساكا، ن؛ أوشيا، ت (يونيو 2010). "تطبيقات متعددة الاستخدامات للحمض النووي الريبوزي الميكروي في اكتشاف أدوية السرطان: من العلاجات إلى المؤشرات الحيوية". تقنيات اكتشاف الأدوية الحالية . 7 (2): 95-105 . doi : 10.2174/157016310793180648 . PMID 20836759 . 
  20. ↑ بيلينجهام، إس. أ.؛ غو، ب. ب.؛ كولمان، ب. م.؛ هيل، أ. ف. (2012). " الإكسوسومات: ناقلات لنقل البروتينات السامة المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية؟" . مجلة فرونتيرز إن فيزيولوجي . 3 : 124. doi : 10.3389/fphys.2012.00124 . PMC 3342525. PMID 22563321 .  
  21. ↑ كولمان، بي إم؛ هانسن، إي؛ لوسون، في إيه؛ هيل، إيه إف (أكتوبر 2012). "الخلايا المصابة بالبريون تنظم إطلاق الإكسوسومات ذات الخصائص البنيوية الدقيقة المميزة" . مجلة FASEB . 26 (10): 4160-73 . doi : 10.1096/fj.11-202077 . PMID 22767229. S2CID 364768 .  
  22. ↑ هيسفيك، ن.ب.؛ فويال، س.؛ بريش، أ.؛ ساندفيج، ك.؛ لورينتي، أ. (نوفمبر 2012). "تحليل الحمض النووي الريبوزي الميكروي في الإكسوسومات المنطلقة من خلايا سرطان البروستاتا PC-3". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1819 ( 11-12 ): 1154-1163 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2012.08.016 . PMID 22982408 . 
  23. كوساكا ، ن.؛ إيغوتشي، هـ.؛ أوشيا، ت. (أكتوبر 2010). " الميكرو آر إن إيه المتداول في سوائل الجسم: مؤشر حيوي جديد محتمل لتشخيص السرطان والتنبؤ بمآله" . مجلة علوم السرطان . 101 (10): 2087-2092 . doi : 10.1111/j.1349-7006.2010.01650.x . PMC 11159200. PMID 20624164 .  
  24. ↑ كوساكا، ن؛ إيغوتشي، هـ؛ يوشيوكا، ي؛ تاكيشيتا، ف؛ ماتسوكي، ي؛ أوشيا، ت (4 يونيو 2010). "آليات الإفراز والنقل بين الخلايا للحمض النووي الريبوزي الميكروي في الخلايا الحية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (23): 17442-17452 . doi : 10.1074/jbc.M110.107821 . PMC 2878508. PMID 20353945 .  
  25. ↑ سكوج ج، ووردينجر ت، فان راين س، ماير د.هـ، جاينش ل، سينا-إستيفز م، كاري و.ت، كارتر ب.س، كريتشيفسكي أ.م، بريكفيلد إكس.أو (ديسمبر 2008). "الحويصلات الدقيقة في ورم الأرومة الدبقية تنقل الحمض النووي الريبي والبروتينات التي تعزز نمو الورم وتوفر مؤشرات حيوية تشخيصية" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 10 (12): 1470-1476 . doi : 10.1038/ncb1800 . PMC 3423894. PMID 19011622 .  
  26. ↑ هانتر، إم بي؛ إسماعيل، إن؛ تشانغ، إكس؛ أغودا، بي دي؛ لي، إي جيه؛ يو، إل؛ شياو، تي؛ شيفر، جيه؛ لي، إم إل؛ شميتجن، تي دي؛ نانا-سينكام، إس بي؛ جارجورا، دي؛ مارش، سي بي (2008). "الكشف عن تعبير الحمض النووي الريبوزي الميكروي في الحويصلات الدقيقة للدم المحيطي البشري" . PLOS ONE . 3 (11) e3694. Bibcode : 2008PLoSO...3.3694H . doi : 10.1371/journal.pone.0003694 . PMC 2577891. PMID 19002258 .  
  27. ↑ غرونر، إتش إن؛ ماكمانوس، إم تي (2021). "دراسة الأدلة على وظيفة الحمض النووي الريبوزي خارج الخلية في الثدييات". مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 22 (7): 448-456 . doi : 10.1038/s41576-021-00346-8 . PMID 33824487 . 
  28. ↑ وونغ، إم إل؛ ميدرانو، جيه إف (يوليو 2005). "التفاعل التسلسلي للبوليميراز في الوقت الحقيقي لتحديد كمية الحمض النووي الريبوزي الرسول" . تقنيات حيوية . 39 (1): 75-85 . doi : 10.2144/05391rv01 . PMID 16060372 . 
  29. ↑ تورتشينوفيتش، أ؛ فايز، ل؛ لانغهاينز، أ؛ بورفينكل، ب (1 سبتمبر 2011). "توصيف الحمض النووي الريبوزي الميكروي الدائر خارج الخلية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 39 (16): 7223-33 . doi : 10.1093/nar/gkr254 . PMC 3167594. PMID 21609964 .  
  30. ↑ أوزسولاك، ف؛ بلات، أ.ر؛ جونز، د.ر؛ رايفنبرغر، ج.ج؛ ساس، ل.إ؛ ماكينيرني، ب؛ طومسون، ج.ف؛ باورز، ج؛ جاروز، م؛ ميلوس، ب.م (8 أكتوبر 2009). "التسلسل المباشر للحمض النووي الريبوزي". نيتشر . 461 ( 7265): 814-818 . Bibcode : 2009Natur.461..814O . doi : 10.1038/nature08390 . PMID 19776739. S2CID 4426760 .  
  31. ^ Dillies MA، Rau A، Aubert J، Hennequet-Antier C، Jeanmougin M، Servant N، Keime C، Marot G، Castel D، Estelle J، Guernec G، Jagla B، Jouneau L، Laloë D، Le Gall C، Schaëffer B، Le Crom S، Guedj M، Jaffrézic F (17 سبتمبر 2012). "تقييم شامل لطرق التطبيع لتحليل بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي عالي الإنتاجية من Illumina" . إحاطات في المعلوماتية الحيوية . 14 (6): 671-683 . دوى : 10.1093/bib/bbs046 . بميد 22988256 . 
  32. ↑ وانغ، ز؛ غيرستين، م؛ سنايدر، م (يناير 2009). "تسلسل الحمض النووي الريبوزي: أداة ثورية لعلم النسخ" . مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 10 (1): 57-63 . doi : 10.1038/nrg2484 . PMC 2949280. PMID 19015660 .  
  33. ↑ ثيند أ، ويلسون س (2016). "الميكرو آر إن إيه في الحويصلات الخارجية كعلامات حيوية للسرطان وأهداف علاجية" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 5 31292. doi : 10.3402/jev.v5.31292 . PMC 4954869. PMID 27440105 .  
  34. ↑ كلونان، ن؛ شو، كيو؛ فولكنر، جي جي؛ تايلور، دي إف؛ تانغ، دي تي؛ كول، جي؛ غريموند، إس إم (1 أكتوبر 2009). "RNA-MATE: استراتيجية رسم خرائط متكررة لبيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي عالية الإنتاجية" . المعلوماتية الحيوية . 25 (19): 2615-2616 . doi : 10.1093/bioinformatics/btp459 . PMC 2752615. PMID 19648138 .  
  35. ↑ ماجيفسكي، ج؛ باستينين، ت (فبراير 2011). "دراسة تباينات eQTL بواسطة تسلسل الحمض النووي الريبوزي: من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة إلى الأنماط الظاهرية". اتجاهات في علم الوراثة . 27 (2): 72-9 . doi : 10.1016/j.tig.2010.10.006 . PMID 21122937 . 
  36. ↑ موراتا، ك؛ يوشيتومي، هـ؛ تانيدا، س؛ إيشيكاوا، م؛ نيشيتاني، ك؛ إيتو، هـ؛ ناكامورا، ت (2010). " الميكرو آر إن إيه في البلازما والسائل الزلالي كمؤشرات حيوية محتملة لالتهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل العظمي" . أبحاث وعلاج التهاب المفاصل . 12 (3): R86. doi : 10.1186/ar3013 . PMC 2911870. PMID 20470394 .  
  37. ↑ غاور، بالافي؛ تشاتورفيدي، أنوب (24-11-2016). "استخراج تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في النسخ الجيني للحويصلات خارج الخلوية لـ Trypanosoma cruzi: خطوة أقرب إلى التشخيص المبكر لداء شاغاس المهمل" . PeerJ . 4:e2693. doi : 10.7717/peerj.2693 . PMC 5126619. PMID 27904804 .