الحويصلة خارج الخلوية

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

الحويصلات خارج الخلوية ( EVs ) هي جسيمات محاطة بغشاء ثنائي الطبقة من الدهون ، تُفرز طبيعيًا من جميع أنواع الخلايا تقريبًا . يتراوح قطرها من حجم قريب من أصغر جسيم دهني أحادي الطبقة ممكن فيزيائيًا (حوالي 20-30 نانومترًا ) إلى 10 ميكرونات أو أكثر، مع أن الغالبية العظمى منها أصغر من 200  نانومتر. يمكن تقسيم الحويصلات خارج الخلوية، وفقًا لحجمها وطريقة تصنيعها، إلى إكسوسومات ، وحويصلات دقيقة ، وأجسام موت الخلايا المبرمج. يختلف تركيب الحويصلات خارج الخلوية باختلاف الخلايا الأم، ويشمل البروتينات (مثل جزيئات الالتصاق، والهياكل الخلوية ، والسيتوكينات ، والبروتينات الريبوزومية، وعوامل النمو ، والإنزيمات الأيضية )، والدهون (بما في ذلك الكوليسترول ، وجزر الدهون ، والسيراميدات )، والأحماض النووية (مثل الحمض النووي DNA ، والحمض النووي الريبوزي الرسول mRNA ، والحمض النووي الريبوزي الميكروي miRNA )، والمستقلبات ، وحتى العضيات . [ 1 ] [ 2 ] يُعتقد أن معظم الخلايا التي دُرست حتى الآن تُطلق حويصلات خارج الخلية، بما في ذلك بعض الخلايا الأثرية والبكتيرية والفطرية والنباتية المحاطة بجدران خلوية . وقد اقتُرحت مجموعة واسعة من الأنواع الفرعية للحويصلات خارج الخلية، والتي تُعرَّف بشكل مختلف حسب الحجم، ومسار التكوين الحيوي ، والمحتوى، والمصدر الخلوي، والوظيفة، مما أدى إلى تسمية غير متجانسة تاريخيًا تتضمن مصطلحات مثل الإكسوسومات والإكتوسومات .

تم تحديد أو افتراض العديد من وظائف الحويصلات خارج الخلوية. وقد أتاح استخدام جهاز الطرد المركزي فائق السرعة والمجهر الإلكتروني والدراسات الوظيفية للتخثر في منتصف القرن العشرين أولى الأدلة على وجود هذه الحويصلات. وشهد العقد الأول من القرن الحادي والعشرين زيادة ملحوظة في الاهتمام بها بعد اكتشاف قدرتها على نقل الأحماض النووية، مثل الحمض النووي الريبي (RNA) ، بين الخلايا. وبفضل ارتباطها بالحويصلات خارج الخلوية من خلايا أو أنسجة معينة ، يمكن تضخيم الأحماض النووية بسهولة كمؤشرات للأمراض ، كما يمكن تتبعها إلى الخلية الأصلية، مثل الخلية السرطانية . وعندما تمتص خلايا أخرى هذه الحويصلات، فإنها قد تُغير سلوك الخلية المستقبلة؛ فعلى سبيل المثال، تزيد الحويصلات التي تفرزها خلايا سرطان القولون والمستقيم من هجرة الخلايا الليفية، مما يجعل الحويصلات خارج الخلوية ذات أهمية في تكوين بيئات الأورام. [ 3 ] كما أشار هذا الاكتشاف إلى إمكانية استخدام الحويصلات خارج الخلوية لأغراض علاجية، مثل توصيل الأحماض النووية أو غيرها من المواد إلى الأنسجة المريضة. في المقابل، يمكن للتثبيط الدوائي لإطلاق الحويصلات خارج الخلوية، من خلال كاليكس[6]أرين، أن يبطئ من تطور سرطان البنكرياس التجريبي . [ 4 ] وقد تزامن الاهتمام المتزايد بالحويصلات خارج الخلوية كمركز للتدخل العلاجي مع إنشاء شركات وبرامج تمويل تركز على تطوير الحويصلات خارج الخلوية كعلامات حيوية أو علاجات للأمراض، وتأسيس الجمعية الدولية للحويصلات خارج الخلوية (ISEV)، وإنشاء مجلة علمية مخصصة لهذا المجال، وهي مجلة الحويصلات خارج الخلوية .

تاريخ

جُمعت الأدلة على وجود الحويصلات خارج الخلوية ووظائفها لأول مرة من خلال تطبيقات مشتركة للطرد المركزي الفائق ، والمجهر الإلكتروني ، والدراسات الوظيفية خلال منتصف القرن العشرين. [ 5 ] أفاد إروين تشارغاف وراندولف ويست في عام 1946 أن كريات البلازما الناتجة عن الطرد المركزي الفائق لها خصائص محفزة للتخثر . [ 6 ] وقد أوضح بيتر وولف لاحقًا أصل هذه الجسيمات من الصفائح الدموية واحتوائها على الدهون . [ 7 ] وفي نفس الفترة تقريبًا، وصف كل من إتش. كلارك أندرسون وإرمانو بونوتشي بشكل منفصل خصائص الحويصلات خارج الخلوية المُكَلسة في مصفوفة العظام. [ 8 ] [ 9 ]

على الرغم من أن العديد من المجموعات البحثية قد أدركت الخصائص خارج الخلوية والحويصلية للحويصلات خارج الخلوية بحلول سبعينيات القرن العشرين، إلا أن مصطلح "الحويصلة خارج الخلوية" استُخدم لأول مرة في عنوان مخطوطة عام 1971. [ 9 ] وقد أفادت دراسة بالمجهر الإلكتروني للطحلب السوطي Ochromonas danica ، الذي يعيش في المياه العذبة، بإطلاق الحويصلات خارج الخلوية من الأغشية، بما في ذلك أغشية الأسواط . وبعد ذلك بوقت قصير، لوحظ إطلاق الحويصلات خارج الخلوية من خلايا الغدة الدرقية الجريبية للخفاش Myotis lucifugus أثناء استيقاظه من السبات الشتوي ، مما يشير إلى احتمال تورط الحويصلات خارج الخلوية في العمليات الهرمونية . [ 10 ] وأشارت تقارير عن وجود الحويصلات خارج الخلوية في عينات من الزغابات المعوية ، ولأول مرة في عينات من سرطان بشري ( ورم غدي ) [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] إلى منشورات سابقة قدمت أدلة مماثلة، على الرغم من أنه لم يتم التوصل إلى استنتاجات بشأن إطلاق الحويصلات خارج الخلوية آنذاك. وُصفت الحويصلات خارج الخلوية أيضًا في مصل الأبقار وفي وسط زراعة الخلايا [ 14 ] [ 13 ] مع التمييز بين "حويصلات الجسم متعدد الحويصلات" و"الحويصلات الدقيقة". [ 14 ] [ 5 ] وأشارت هذه الدراسات كذلك إلى أوجه التشابه بين الحويصلات خارج الخلوية والفيروسات المغلفة. [ 15 ]

في أوائل ومنتصف ثمانينيات القرن الماضي، رسّخ مختبرا ستال وجونستون فهمًا أعمق لإطلاق الحويصلات خارج الخلوية من الخلايا الشبكية، [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] كما أُحرز تقدمٌ أيضًا في دراسة الحويصلات خارج الخلوية المنبعثة من الخلايا السرطانية. [ 19 ] [ 5 ] وأظهرت أبحاث الخلايا الشبكية ، على وجه الخصوص، أن الحويصلات خارج الخلوية لا يمكن إطلاقها من الغشاء البلازمي أو سطح الخلية فحسب، بل أيضًا عن طريق اندماج الجسم متعدد الحويصلات مع الغشاء البلازمي. خلال هذه الفترة، وُصفت الحويصلات خارج الخلوية بأسماء عديدة، أحيانًا في المخطوطة نفسها، مثل "الحويصلات المنفصلة"، و"شظايا الغشاء"، و"حويصلات الغشاء البلازمي"، و"الحويصلات الدقيقة"، و"الإكسوسومات" (التي استُخدمت سابقًا لوصف عناصر الحمض النووي المتحركة والمُحوِّلة في الكائنات النموذجية ذبابة الفاكهة والفطر العصبي [ 20 ] [ 21 ] )، و"حويصلات الإدراج"، وغيرها، أو أُشير إليها بحسب العضو الأصلي، مثل "البروستاسومات" التي وُجد أنها تُحسِّن حركة الحيوانات المنوية في السائل المنوي. [ 22 ] [ 5 ]

أصبح دور الحويصلات خارج الخلوية في الاستجابات المناعية أكثر وضوحًا في تسعينيات القرن الماضي مع نتائج مجموعة غراسا رابوسو وآخرين. [ 23 ] [ 5 ] أُجريت تجربة سريرية على الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الخلايا المتغصنة في فرنسا قبيل مطلع القرن. وُجد أن خلايا الجهاز المناعي قادرة على نقل البروتينات الغشائية عبر هذه الحويصلات. على سبيل المثال، يمكن نقل مستقبلات فيروس نقص المناعة البشرية المساعدة CCR5 و CXCR4 من خلية قابلة للإصابة بالفيروس إلى خلية مقاومة له بواسطة "جسيمات دقيقة"، مما يجعل الخلية المستقبلة عرضة للعدوى. [ 24 ] [ 25 ]

ابتداءً من عام 2006، أفادت عدة مختبرات بأن الحويصلات خارج الخلوية تحتوي على أحماض نووية ولديها القدرة على نقلها من خلية إلى أخرى. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 5 ] [ 32 ] وقد وُجد أن الأحماض النووية، بما في ذلك الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) والحمض النووي الريبوزي (RNA)، تؤدي وظائفها في الخلية المستقبلة. وسواءً أكانت تحمل الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) أو الحمض النووي الريبوزي (RNA) أو جزيئات سطحية أو عوامل أخرى، فقد أثار دور الحويصلات خارج الخلوية في تطور السرطان اهتمامًا كبيرًا، [ 33 ] مما أدى إلى فرضيات مفادها أن حويصلات خارج خلوية محددة قد تستهدف خلايا معينة بسبب "شفرات" معروضة على سطحها؛ [ 34 ] أو تُنشئ أو تُعزز بيئة حاضنة للانتشار السرطاني؛ [ 35 ] أو تكشف عن وجود أنواع معينة من السرطان؛ [ 36 ] أو تُستخدم كعلاج لاستهداف الخلايا السرطانية. [ 37 ] وفي الوقت نفسه، تم إحراز تقدم كبير في فهم تكوين الحويصلات وأنواعها الفرعية. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

أدى النمو السريع لمجتمع أبحاث الحويصلات خارج الخلوية في أوائل العقد الأول من الألفية الثانية إلى إنشاء الجمعية الدولية للحويصلات خارج الخلوية (ISEV)، التي قادت الجهود الرامية إلى تعزيز الدقة والتوحيد القياسي في هذا المجال، بما في ذلك تأسيس مجلة الحويصلات خارج الخلوية . كما تم تشكيل العديد من الجمعيات الوطنية والإقليمية المتخصصة في الحويصلات خارج الخلوية. في عام 2012، أعلن مكتب مدير المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة (NIH) عن برنامج لتمويل دراسات الحويصلات خارج الخلوية والحمض النووي الريبي خارج الخلوي، وهو اتحاد التواصل بالحمض النووي الريبي خارج الخلوي (ERCC) [ 42 ] ، والذي استثمر لاحقًا أكثر من 100 مليون دولار أمريكي في أبحاث الحويصلات خارج الخلوية. وأُعلن عن جولة تمويل ثانية في عام 2018. كما نما الاستثمار التجاري في تشخيص وعلاج الحويصلات خارج الخلوية خلال هذه الفترة.

التكوين الحيوي

الحويصلات خارج الخلوية مصنفة حسب الحجم والأصل

تُطلق الخلايا الحويصلات والجسيمات خارج الخلوية (EVPs) بأشكال وأحجام مختلفة. وقد اقتُرحت أنواع فرعية متنوعة من الحويصلات خارج الخلوية، مثل الإكتوسومات ، والحويصلات الدقيقة ، والجسيمات الدقيقة ، والإكسوسومات ، والأونكوسومات ، والأجسام المبرمجة للموت الخلوي، وغيرها. [ 5 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] وقد عُرّفت هذه الأنواع الفرعية من الحويصلات خارج الخلوية بتعريفات متعددة، غالباً ما تتداخل، وتستند في الغالب إلى التكوين الحيوي (مسار الخلية، وهوية الخلية أو النسيج، وظروف المنشأ). [ 46 ] ومع ذلك، يمكن أيضاً تعريف الأنواع الفرعية من الحويصلات خارج الخلوية بالحجم، أو الجزيئات المكونة لها، أو وظيفتها، أو طريقة فصلها. ونظراً للتعريفات المحيرة والمتناقضة أحياناً للأنواع الفرعية المختلفة من الحويصلات خارج الخلوية، فإن الإجماع العلمي الحالي هو أن مصطلح "الحويصلة خارج الخلوية" وما يتفرع منه هو التسمية المفضلة ما لم يُثبت أصل حيوي محدد. [ 46 ] يمكن تعريف الأنواع الفرعية من الحويصلات خارج الخلية من خلال:

أ) الخصائص الفيزيائية للحويصلات خارج الخلوية، مثل الحجم ("الحويصلات الصغيرة" (sEVs) و"الحويصلات المتوسطة/الكبيرة" (m/lEVs)، مع تحديد نطاقات، على سبيل المثال، <100 نانومتر أو <200 نانومتر [صغيرة]، أو >200 نانومتر [كبيرة و/أو متوسطة]) أو الكثافة (منخفضة، متوسطة، عالية، مع تحديد كل نطاق)؛ ب) التركيب الكيميائي الحيوي (الحويصلات CD63+/CD81+- خارج الخلوية، والحويصلات المصبوغة بـ Annexin A5، وما إلى ذلك)؛ أو ج) أوصاف الظروف أو الخلية الأصلية (الحويصلات خارج الخلوية للخلايا القدمية، والحويصلات خارج الخلوية ناقصة الأكسجين، والأورام الكبيرة ، والأجسام المبرمجة للموت الخلوي). [ 46 ]

منشأ الغشاء البلازمي

تشير مصطلحات "الإكتوسوم" و"الحويصلة الدقيقة" (MV) و"الجسيم الدقيق" (MP) إلى الجسيمات المنبعثة من سطح الخلايا. ومن الناحية التقنية، فإن صفائح الدم لدى بعض الفقاريات (التي تنشأ من الخلايا النواءية )، بالإضافة إلى خلايا الدم الحمراء (مثل خلايا الدم الحمراء لدى البالغين) تُعدّ أيضًا من ضمن تعريف الحويصلات خارج الخلوية (EVs). [ 46 ] وقد أصبح مصطلح "الجسيم الدقيق" (MP) هو التسمية القياسية، لا سيما في مجال أبحاث الصفائح الدموية. وقد ينتج تكوين الإكتوسومات في بعض الحالات عن عمليات موجهة، وفي حالات أخرى عن قوى القص أو التصاق الجسيم الدقيق بسطح ما.

أصل إندوسومي

تبدأ عملية تكوين الإكسوسومات بانفصال انغمادات الإندوسومات داخل الجسم متعدد الحويصلات (MVB)، مُكَوِّنةً حويصلات داخلية (ILVs). إذا اندمج الجسم متعدد الحويصلات مع الغشاء البلازمي، تُفرَز الحويصلات الداخلية على شكل "إكسوسومات". أول منشور استخدم مصطلح "إكسوسوم" للحويصلات خارج الخلوية (EVs) قدّمه كمرادف لمصطلح "الحويصلة الدقيقة". [ 47 ] كما استُخدم المصطلح أيضًا للحويصلات خارج الخلوية ضمن نطاقات حجمية محددة، أو الحويصلات خارج الخلوية المفصولة باستخدام طرق محددة، أو حتى جميع الحويصلات خارج الخلوية.

أجسام ميتة مبرمجة

الأجسام المبرمجة للموت هي حويصلات خارج خلوية تُفرزها الخلايا المحتضرة التي تخضع لعملية الموت المبرمج . ولأن الخلايا المبرمجة للموت تميل إلى إظهار الفوسفاتيديل سيرين (PS) في الطبقة الخارجية للغشاء الخلوي، فإن الأجسام المبرمجة للموت تميل إلى إظهار الفوسفاتيديل سيرين على سطحها الخارجي، على الرغم من أن حويصلات خارج خلوية أخرى قد تفعل ذلك أيضًا. قد تكون الأجسام المبرمجة للموت كبيرة جدًا (بقطر ميكرونات) ولكنها قد تكون أيضًا في نطاق أقل من ميكرون. تُستخدم الأجسام المبرمجة للموت لعزل الميتوكوندريا التي تحتوي على أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ولإرسال إشارات للبلعمة وتدمير البروتينات عبر الهضم الليزوزومي . [ 48 ]

الأورام الكبيرة

بالإضافة إلى الحويصلات خارج الخلوية الكبيرة جدًا التي تُفرز أثناء موت الخلايا المبرمج، قد تُنتج الخلايا السرطانية والخلايا العصبية وخلايا أخرى حويصلات خارج خلوية ميكرونية الحجم. تُسمى هذه الجسيمات، عند إنتاجها من قِبل الخلايا السرطانية، "الأونكوسومات الكبيرة" [ 49 ] [ 50 ] ، وقد يصل قطرها إلى 20 ميكرونًا أو أكثر. يمكن أن تصل الأونكوسومات الكبيرة إلى أحجام تُضاهي حجم الخلايا الفردية، لكنها لا تحتوي على نواة كاملة. وقد ثبت أنها تُساهم في انتشار السرطان في نموذج فأر ونموذج زراعة خلايا ليفية بشرية لسرطان البروستاتا. [ 51 ] يمكن أن يُعيد دخول الأونكوسومات الكبيرة إلى الخلايا برمجة خلايا الدماغ غير السرطانية للانقسام والهجرة في زراعة الأنسجة الأولية، وقد ارتبط ارتفاع عدد الأونكوسومات الكبيرة المعزولة من عينات دم مرضى الورم الأرومي الدبقي بتطور المرض بشكل أكثر تقدمًا. [ 52 ]

إكسوفيرز

تُعدّ الإكسوفرات فئة من الحويصلات خارج الخلوية الكبيرة، يبلغ قطرها حوالي أربعة ميكرونات، وقد لوحظت في الكائنات الحية النموذجية بدءًا من دودة Caenorhabditis elegans [ 53 ] وصولًا إلى الفئران. [ 54 ] عند تعديل الخلايا العصبية وراثيًا للتعبير عن البروتينات المتجمعة، لوحظ أنها تعزل هذه التجمعات في جزء من الخلية وتطلقها داخل حويصلة خارج خلوية كبيرة تُسمى الإكسوفرة . يُفترض أنها آلية للتخلص من المواد الخلوية غير المرغوب فيها، بما في ذلك تجمعات البروتين والعضيات التالفة. [ 53 ] يمكن للإكسوفرات أن تبقى متصلة بجسم الخلية بواسطة خيط غشائي رفيع يشبه الأنبوب النانوي النفقي . [ 53 ]

ميغراسومز

الميغراسومات عبارة عن حويصلات خارج خلوية كبيرة محاطة بغشاء، يتراوح قطرها بين 0.5 و3 ميكرون، تتشكل عند نهايات ألياف الانكماش المتبقية عند هجرة الخلايا في عملية تُعرف باسم "الهجرة الخلوية". يمكن للميغراسومات أن تستمر في الامتلاء بالسيتوبلازم والتوسع حتى مع ابتعاد الخلية الأصلية. لوحظت الميغراسومات لأول مرة في مزارع خلايا كلى الفئران، ولكنها تُنتج أيضًا بواسطة خلايا الفئران والبشر. [ 55 ] يمكن طرد الميتوكوندريا التالفة من الخلايا المهاجرة داخل الميغراسومات، مما يشير إلى دور وظيفي لهذه الحويصلة في استتباب الميتوكوندريا. [ 56 ] يمكن للميغراسومات أن تعمل كآليات إشارات للخلايا المهاجرة من خلال إطلاق السيتوكينات. [ 57 ] تبقى الميغراسومات متصلة جزئيًا بالخلية الأم، وتُشكل نوعًا من الجهاز العصبي خارج الخلوي للخلايا المهاجرة، مما يسمح لها بتحديد أهداف نشاط الخلية. [ 58 ] تلعب الميغراسومات أيضًا أدوارًا في نقل أنواع مختلفة من الحمض النووي الريبي (RNA) وتنظيم تخثر الدم. [ 59 ] [ 60 ]

الفيروسات المغلفة

الفيروسات المغلفة هي نوع من الحويصلات خارج الخلوية التي تُنتَج تحت تأثير العدوى الفيروسية. أي أن الفيروس يتكون من أغشية خلوية ولكنه يحتوي على بروتينات وأحماض نووية مُنتَجة من الجينوم الفيروسي. يمكن لبعض الفيروسات المغلفة أن تُصيب خلايا أخرى حتى بدون فيروس وظيفي، عندما تنتقل المادة الجينية عبر الحويصلات خارج الخلوية. كما يمكن لبعض الفيروسات غير المغلفة أن تتكاثر بمساعدة الحويصلات خارج الخلوية. [ 61 ]

عزل

تتطلب دراسة الحويصلات خارج الخلوية ومحتوياتها عادةً فصلها عن المصفوفة البيولوجية (مثل السوائل المعقدة أو الأنسجة) لتحليل مكوناتها الفريدة. وقد استُخدمت العديد من الطرق، بما في ذلك الطرد المركزي التفاضلي الفائق ، والطرد المركزي الفائق بتدرج الكثافة ، والكروماتوغرافيا الاستبعادية الحجمية ، والترشيح الفائق ، والرحلان الكهربائي الشعيري ، والتجزئة غير المتماثلة للتدفق الميداني ، وطرق الالتقاط بالتقارب/التقارب المناعي . [ 46 ] [ 62 ] [ 5 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 32 ] لكل طريقة نتائجها الخاصة من حيث الاستخلاص والنقاء: أي النسبة المئوية للحويصلات خارج الخلوية المُدخلة التي يتم الحصول عليها، ونسبة مكونات الحويصلات خارج الخلوية "الحقيقية" إلى العينات المصاحبة. كما يمكن أن تتأثر عملية فصل الحويصلات خارج الخلوية بمتغيرات ما قبل التحليل. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] إن الجمع بين تقنيات العزل المختلفة يزيد من موثوقية عزل الحويصلات خارج الخلوية. [ 70 ]

توصيف

تحليل المركبات الكهربائية على مستوى السكان

يمكن تمييز تجمعات الحويصلات خارج الخلوية، سواءً كانت منفصلة أو مركزة ، بعدة طرق. منها قياس التركيز الكلي للجزيئات في فئات مثل البروتينات والدهون والأحماض النووية . كما يمكن تقدير العدد الإجمالي للجسيمات في العينة، على سبيل المثال باستخدام تقنيات تشتت الضوء. قد يكون لكل تقنية قياس نطاق حجم محدد للقياس الكمي الدقيق، ولا تستطيع العديد من التقنيات الكشف عن الحويصلات خارج الخلوية الصغيرة جدًا (قطرها أقل من 100 نانومتر). يمكن الحصول على "بصمات" جزيئية للتجمعات باستخدام تقنيات "الأوميكس" مثل علم البروتينات، وعلم الدهون، وعلم الحمض النووي الريبوزي، أو باستخدام تقنيات مثل مطيافية رامان . كما يمكن قياس المستويات الإجمالية للجزيئات الفريدة في التجمع، مثل التتراسبانينات ، والفوسفاتيديل سيرين ، أو أنواع الحمض النووي الريبوزي. وقد اقتُرح أن نقاء عينة الحويصلات خارج الخلوية يمكن تقديره بفحص نسبة قياس على مستوى التجمع إلى قياس آخر، مثل نسبة البروتين الكلي أو الدهون الكلية إلى إجمالي الجسيمات. 

تحليل الجسيمات المفردة

تتطلب دراسة الحويصلات خارج الخلوية على مستوى الجسيمات المفردة أساليب متخصصة. ويكمن التحدي الذي يواجه أي طريقة محتملة لدراسة الجسيمات المفردة في تحديد الحويصلة كجسيم أحادي الطبقة الدهنية، وتوفير معلومات إضافية مثل الحجم، والبروتينات السطحية، أو محتوى الأحماض النووية. تشمل الطرق التي استُخدمت بنجاح لتحليل الحويصلات المفردة: المجهر الضوئي وقياس التدفق الخلوي (للحويصلات الكبيرة، عادةً ما يزيد حجمها عن 200  نانومتر)، واستشعار النبض المقاوم القابل للضبط لتقييم حجم الحويصلة وتركيزها وجهد زيتا، بالإضافة إلى المجهر الإلكتروني (بدون حد أدنى) والمجهر الإلكتروني المناعي، والتصوير الانعكاسي التداخلي للجسيمات المفردة (حتى حوالي 40  نانومتر)، وقياس التدفق الخلوي النانوي (أيضًا حتى 40  نانومتر). تسمح بعض التقنيات بدراسة الحويصلات المفردة دون فصل مسبق مكثف عن المصفوفة البيولوجية، ومن الأمثلة على ذلك: المجهر الإلكتروني وقياس التدفق الخلوي.

المؤشرات الغنية والمنخفضة

لإثبات وجود الحويصلات خارج الخلوية في العينة، بالإضافة إلى النقص النسبي في الجسيمات أو الجزيئات غير الحويصلية، يلزم استخدام علامات غنية بالحويصلات خارج الخلوية وأخرى فقيرة بها: [ 71 ] على سبيل المثال، توصي إرشادات MISEV2018 بما يلي:

علامة واحدة على الأقل مرتبطة بالغشاء كدليل على وجود طبقة ثنائية من الدهون (مثل بروتين تيتراسبانين).
علامة واحدة على الأقل في السيتوبلازم، ويفضل أن تكون مرتبطة بالغشاء، لإثبات أن الجسيم ليس مجرد جزء من الغشاء.
علامة واحدة على الأقل "سلبية" أو "منضبة": علامة "خلوية عميقة"، أو علامة لجزيء غير موجود في الحويصلات خارج الخلوية، أو جزيء قابل للذوبان لا يُعتقد أنه غني في الحويصلات خارج الخلوية. [ 46 ]

عادةً، ولكن ليس بالضرورة، تكون المؤشرات الغنية أو الفقيرة بالحويصلات خارج الخلوية عبارة عن بروتينات يمكن الكشف عنها باستخدام تقنيات مثل لطخة ويسترن، وقياس التدفق الخلوي، ومقايسة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA)، وقياس الطيف الكتلي، أو غيرها من الطرق المتاحة على نطاق واسع. ويُعتقد أن فحص المؤشرات الفقيرة بالغ الأهمية، إذ لا يمكن التأكد من نقاء مستحضر الحويصلات خارج الخلوية بدونها. مع ذلك، لم تدعم معظم الدراسات التي أُجريت على الحويصلات خارج الخلوية قبل عام 2016 مزاعم وجودها من خلال إظهار مؤشرات غنية، كما أن أقل من 5% منها قاس وجود عزلات مشتركة/ملوثات محتملة. [ 72 ] وعلى الرغم من الحاجة الماسة، لا تزال قائمة ملوثات الحويصلات خارج الخلوية غير متاحة لمجتمع البحث العلمي في هذا المجال. وقد اقترحت دراسة حديثة فصل الحويصلات خارج الخلوية من السوائل الحيوية باستخدام تدرج الكثافة كإعداد تجريبي لتجميع قائمة بملوثات الحويصلات خارج الخلوية، وذلك بناءً على التحليل التفاضلي للكسور الغنية بالحويصلات خارج الخلوية مقابل الكسور الغنية بالبروتينات الذائبة. [ 73 ] البروتينات الذائبة في الدم، وبروتين تام-هورسفال (يورومودولين) في البول، أو بروتينات النواة ، أو جهاز جولجي ، أو الشبكة الإندوبلازمية ، أو الميتوكوندريا في الخلايا حقيقية النواة. قد توجد هذه البروتينات الأخيرة في الحويصلات خارج الخلوية الكبيرة أو في أي حويصلات خارج خلوية، ولكن من المتوقع أن يكون تركيزها أقل في الحويصلات خارج الخلوية مقارنةً بتركيزها في الخلية. [ 46 ]

وظيفة

تم إسناد مجموعة واسعة من الوظائف البيولوجية إلى الحويصلات خارج الخلوية.

  • "التخلص من النفايات": التخلص من المواد غير المرغوب فيها
  • نقل البروتينات الوظيفية
  • نقل الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبي RNA الوظيفيين
  • إعادة التدوير الجزيئي أو "التغذية"
  • إرسال الإشارات إلى الخلية المستقبلة عبر مستقبلات سطح الخلية أو مستقبلات الإندوسومات
  • خلق بيئة نقيلية للسرطان
  • إيجاد المسار عبر البيئة
  • استشعار النصاب
  • التوسط في التفاعل بين المضيف والمتعايش أو الطفيلي/الممرض [ 74 ]

الأهمية السريرية

شيخوخة

لُوحظَ تورط الحويصلات خارج الخلوية في الشيخوخة. ويُعتقد عمومًا أن إفراز هذه الحويصلات يزداد مع التقدم في العمر نتيجة لتلف الحمض النووي أو الميتوكوندريا وتأكسد الدهون. [ 75 ] وقد ثبت أن الإكسوسومات التي تُفرزها الخلايا الهرمة تحتوي على جزيئات miRNA تُساهم في الشيخوخة. [ 76 ] وتلعب جزيئات miRNA دورًا أساسيًا في الشيخوخة من خلال تنظيم مثبطات البروتين p53 سلبًا، على سبيل المثال. [ 77 ] 

علاوة على ذلك، تلعب الحويصلات خارج الخلوية دورًا في الالتهاب المزمن بشكل عام. وقد يعني انتقال هذه الحويصلات بين الأعضاء أن مرضًا ما قد يُحفز تطور مرض آخر، كما هو الحال مع مرض الكبد الدهني غير الكحولي وتطور تصلب الشرايين. تُحفز الحويصلات خارج الخلوية المُفرزة من خلايا الكبد المُصابة بالدهون إطلاق جزيئات التهابية من الخلايا البطانية المُستزرعة معها. كما تُظهر الخلايا المُستزرعة زيادة في نشاط عامل النسخ النووي كابا بي (NF-κB). وبذلك، فقد ثبت أن الحويصلات خارج الخلوية المُفرزة من خلايا الكبد في حالات مرض الكبد الدهني غير الكحولي تُسبب التهابًا في بطانة الأوعية الدموية وتُعزز تصلب الشرايين. [ 78 ]

تتمتع الحويصلات خارج الخلوية أيضًا بقدرة على إزالة علامات الشيخوخة. فقد أظهرت الدراسات أن الحويصلات المستخلصة من خلايا مشتقة من كريات قلبية في فئران صغيرة قادرة على عكس عمليات الشيخوخة في الفئران المسنة. كما تحسنت قدرة التحمل ووظائف القلب والأوعية الدموية لدى الفئران المسنة عند تلقيها نقلًا للحويصلات خارج الخلوية من حيوانات أصغر سنًا. ولذلك، يُعتقد أن الحويصلات خارج الخلوية واعدة كعلاج مضاد للشيخوخة لدى البشر. [ 79 ]

التخثر

تشير الدراسات إلى أن الحويصلات خارج الخلوية قد يكون لها تأثير محفز للتخثر في العديد من الأمراض. [ 80 ] يمكن للحويصلات خارج الخلوية أن تُظهر الفوسفاتيديل سيرين (PS) على سطحها. الفوسفاتيديل سيرين هو فوسفوليبيد أنيوني، وبالتالي توفر الحويصلات خارج الخلوية الحاملة للفوسفاتيديل سيرين سطحًا سالب الشحنة، مما قد يُسهل تكوين معقدات التخثر. في الحالات المرضية، قد تُظهر الحويصلات خارج الخلوية أحيانًا عامل النسيج (TF). يُعد عامل النسيج أقوى مُحفز لسلسلة التخثر، ويتواجد في الظروف الطبيعية بشكل رئيسي في الأنسجة تحت الوعائية.

مرض

يُعتقد أن الحويصلات خارج الخلوية تلعب دورًا في انتشار العديد من الأمراض. [ 81 ] [ 43 ] [ 82 ] وقد أظهرت الدراسات أن الخلايا السرطانية تُرسل حويصلات خارج خلوية لإرسال إشارات إلى الخلايا المستهدفة، مما قد يؤدي إلى غزو الورم وانتشاره. [ 83 ] [ 84 ] كما أظهرت الدراسات المخبرية لمرض الزهايمر أن الخلايا النجمية التي تتراكم فيها بروتين بيتا النشواني تُطلق حويصلات خارج خلوية تُسبب موت الخلايا العصبية المبرمج . [ 85 ] وقد تأثر محتوى الحويصلات خارج الخلوية أيضًا بالتعرض لبروتين بيتا النشواني، حيث وُجدت مستويات أعلى من بروتين ApoE في الحويصلات خارج الخلوية التي تُفرزها الخلايا النجمية المعرضة لبروتين بيتا النشواني. [ 86 ] وتُوضح آلية مُسرطنة كيف تُنتج خلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد التكاثرية حويصلات خارج خلوية، وكيف يُمكنها استهداف نظام تكوين الدم السليم وإضعافه أثناء تطور سرطان الدم. [ 87 ]

طول عمر الخلايا التائية

يمكن تحديد مصير الخلايا التائية عن طريق نقل التيلوميرات عبر الحويصلات خارج الخلوية من الخلايا العارضة للمستضدات. تستعيد الخلايا التائية التي تكتسب التيلوميرات بهذه الطريقة خصائص الخلايا الجذعية، متجنبةً الشيخوخة. ويعزز تكوين خلايا الذاكرة التائية طويلة الأمد عبر حقن التيلوميرات في الحويصلات خارج الخلوية الذاكرة المناعية طويلة الأمد. [ 88 ]

كمؤشرات حيوية

وقد تم اقتراح أن الحويصلات خارج الخلية التي تحمل حمولة من الأحماض النووية يمكن أن تكون بمثابة مؤشرات حيوية للأمراض، وخاصة في الاضطرابات العصبية حيث يصعب تقييم الأمراض الكامنة بشكل مباشر.

تُسهّل الحويصلات خارج الخلوية التواصل بين أجزاء مختلفة من الجهاز العصبي المركزي ، [ 89 ] ولذلك، تحتوي الحويصلات خارج الخلوية الموجودة في دم مرضى الأعصاب على جزيئات متورطة في الأمراض التنكسية العصبية. [ 90 ] على سبيل المثال، لطالما اعتُبرت الحويصلات خارج الخلوية التي تحمل حمولة نخاعية مؤشرًا حيويًا لالتهاب الدماغ. [ 91 ] علاوة على ذلك، وُجد أن الأحماض النووية المقابلة لبروتين طليعة الأميلويد بيتا (APP) و Aβ 42 و BACE1 ومؤشرات بروتين تاو الحيوية مرتبطة بأمراض تنكسية عصبية مختلفة. [ 92 ]

لذا، قد يُسهم استخدام الحويصلات خارج الخلوية لتحليل أنماط التعبير الجيني في تشخيص بعض الأمراض قبل ظهور الأعراض على المريض. فعلى سبيل المثال، تمتلك شركة Exosome Diagnostic (كامبريدج، ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية) براءة اختراع للكشف عن الأمراض التنكسية العصبية وإصابات الدماغ بناءً على قياس الحمض النووي الريبوزي (mRNA، miRNA، siRNA، أو shRNA) المرتبط بالحويصلات خارج الخلوية المشتقة من السائل النخاعي. [ 93 ]

أدت الدراسات اللاحقة إلى توسيع نطاق الإمكانات التشخيصية والتنبؤية للحويصلات خارج الخلوية لتشمل مجالات أخرى غير الأمراض العصبية. وقد أظهرت دراسات حديثة استخدام هذه الحويصلات كعلامات حيوية طفيفة التوغل في الكشف عن الأمراض وتصنيف العلاج المناعي. كما تبين أن تحليل الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من المصل والأنسجة قادر على رصد التواصل بين الجهاز المناعي والورم، ويرتبط بتطور المرض ومآله. [ 94 ] [ 95 ] وأظهرت دراسات تكميلية أن الحمض النووي والبروتينات المشتقة من الحويصلات خارج الخلوية يمكن أن تعكس حالات تنشيط الجهاز المناعي وديناميكيات المرض في اضطرابات المناعة الذاتية وأمراض الدم. [ 96 ] [ 97 ] وفي دراسة نُشرت عام 2025 في مجلة Science Advances ، تبين أن تحليل النسخ الجيني للحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الخلايا البائية يتنبأ باستجابة المرضى لمثبطات نقاط التفتيش المناعية في سرطان الجلد، مما يوفر أداة طفيفة التوغل لتحسين اختيار العلاج المناعي. [ 98 ] وتسلط هذه النتائج الضوء على الدور المزدوج للحويصلات خارج الخلوية كعلامات حيوية تشخيصية وأدوات لدعم اتخاذ القرارات في علم الأورام المناعي الدقيق.

مراجع

  1. ↑ مقاسمي، سعيد؛ داداش زاده، أريزو؛ سوزا، ماريا جواو؛ فليغي، هان؛ يانغ، جي. ليون فيليكس، سيسيبيل ماريا؛ أموريم ، كريستياني أ. (يونيو 2024). "الحويصلات خارج الخلية في الطب النانوي والطب التجديدي: مراجعة على مدى العقد الماضي" . المواد النشطة بيولوجيا . 36 : 126– 156. دوى : 10.1016/j.bioactmat.2024.02.021 . بمك 10915394 . بميد 38450204 .  
  2. ↑ سوبيدي ب، شنايدر م، فيليب ج، عظيم زاده أ، ميتزجر ف، مورتل س، وآخرون . (نوفمبر 2019). "مقارنة طرق عزل البروتينات من الحويصلات خارج الخلوية لتحليلات البروتينات القائمة على قياس الطيف الكتلي" . الكيمياء الحيوية التحليلية . 584 113390. doi : 10.1016/j.ab.2019.113390 . PMID 31401005 .  
  3. ↑ كليريسي إس بي، بيبيلنبوش إم، فولر جي، كونسوني إس آر، فيريرا-هالدر سي في (15 يوليو 2021). " حويصلات صغيرة خارج الخلية مشتقة من خلايا سرطان القولون والمستقيم تُهيئ الخلايا الليفية البشرية لتحفيز قدرتها على الهجرة" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 696373: 696373700. doi : 10.3389/fcell.2021.696373 . PMC 8320664. PMID 34336845 .  
  4. ^ Cordeiro HG، Azevedo-Martins JM، Faria AV، Rocha-Brito KJ، Milani R، Peppelenbosch M، Fuhler G، de Fátima Â، Ferreira-Halder CV (أبريل 2024). "كاليكس [6] آرين يفكك التولد الحيوي للحويصلة خارج الخلية والبروتينات المعدنية التي تدعم السمات المميزة لسرطان البنكرياس". الإشارات الخلوية . 119 111174. دوى : 10.1016/j.cellsig.2024.111174 . بميد 38604340 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 يانيز-مو م، سيلجاندر ب ر، أندريو ز، زافيك أ ب، بوراس ف إ، بوزاس إ إ، وآخرون (2015). "الخصائص البيولوجية للحويصلات خارج الخلوية ووظائفها الفيزيولوجية" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 4 27066. doi : 10.3402/jev.v4.27066 . PMC 4433489. PMID 25979354 .   
  6. ↑ تشارغاف إي، ويست آر (نوفمبر 1946). "الأهمية البيولوجية لبروتين الثرومبوبلاست في الدم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 166 (1): 189-197 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)34997-9 . PMID 20273687 . 
  7. ↑ وولف ، ب. (مايو 1967). "طبيعة وأهمية منتجات الصفائح الدموية في بلازما الدم البشري". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 13 (3): 269-288 . doi : 10.1111/j.1365-2141.1967.tb08741.x . PMID 6025241. S2CID 19215210 .  
  8. ↑ أندرسون ، إتش سي (أبريل 1969). "الحويصلات المرتبطة بالتكلس في مادة غضروف المشاشة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 41 (1): 59-72 . doi : 10.1083/jcb.41.1.59 . PMC 2107736. PMID 5775794 .  
  9. 1 2 بونوتشي إي (1970). "البنية الدقيقة والكيمياء النسيجية لـ"الكريات المتكلسة" في الغضروف المشاشي". Zeitschrift für Zellforschung und Mikroskopische Anatomie . 103 (2): 192-217 . دوى : 10.1007 / BF00337312 . بميد 5412827 . S2CID 8633696 .  
  10. ↑ نونيز إي. أ.، واليس ج.، غيرشون إم. دي. (أكتوبر 1974). "العمليات الإفرازية في الخلايا الجريبية للغدة الدرقية للخفاش. 3. ظهور الحويصلات خارج الخلوية وقطرات الغروانية أثناء الاستيقاظ من السبات الشتوي". المجلة الأمريكية لعلم التشريح . 141 (2): 179-201 . doi : 10.1002/aja.1001410203 . PMID 4415703 . 
  11. ↑ تشاندلر آر إل، بيرد آر جي، بلاند إيه بي (نوفمبر 1975). "رسالة: جزيئات مرتبطة بالحدود الدقيقة للزغيبات في الغشاء المخاطي المعوي". لانسيت . 2 ( 7941): 931-932 . doi : 10.1016/s0140-6736(75)92175-3 . PMID 53415. S2CID 40320534 .  
  12. ↑ دي بروي إم، ويم آر، رويلز إف (ديسمبر 1975). "رسالة: شظايا غشائية ذات خصائص كوينوزيمية مُنطلقة من ورم غدي زغابي في المستقيم". لانسيت . 2 ( 7946): 1214-1215 . doi : 10.1016/s0140-6736(75)92709-9 . PMID 53703. S2CID 32026872 .  
  13. 1 2 بنز إي دبليو، موسى إتش إل (يونيو 1974). "جسيمات صغيرة شبيهة بالفيروسات تم الكشف عنها في مصل الأبقار بواسطة المجهر الإلكتروني". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 52 (6): 1931-1934 . doi : 10.1093/jnci/52.6.1931 . PMID 4834422 . 
  14. 1 2 3 دالتون، أ. ج. (مايو 1975). "الحويصلات الدقيقة وحويصلات الأجسام متعددة الحويصلات مقابل الجسيمات "الشبيهة بالفيروسات"". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 54 (5): 1137-1148 . doi : 10.1093/jnci/54.5.1137 . PMID 165305 . 
  15. ↑ ييم ك، بورغوني س، شاهوان ر (أبريل 2022). "رسالة: يرتبط تحليل الحويصلات خارج الخلوية في المصل بتطور مرض كوفيد-19 والاستجابات المناعية" . مجلة بيولوجيا الخلايا خارج الخلوية . 1 (4) e37. doi : 10.1002/jex2.37 . PMC 9088353. PMID 35574251 .  
  16. ↑ بان بي تي، جونستون آر إم (يوليو 1983). "مصير مستقبل الترانسفيرين أثناء نضج الخلايا الشبكية للأغنام في المختبر: التعبير الخارجي الانتقائي للمستقبل". الخلية . 33 ( 3): 967-78 . Bibcode : 1983Cell...33..967P . doi : 10.1016/0092-8674(83)90040-5 . PMID 6307529. S2CID 33216388 .  
  17. ↑ هاردينغ سي، هيوزر جيه، ستال بي (نوفمبر 1984). "البلعمة والمعالجة داخل الخلايا للترانسفيرين والذهب الغرواني المرتبط بالترانسفيرين في الخلايا الشبكية للفئران: إثبات مسار لإطلاق المستقبلات". المجلة الأوروبية لبيولوجيا الخلية . 35 (2): 256-263 . PMID 6151502 . 
  18. ↑ جونستون آر إم، آدم إم، هاموند جيه آر، أور إل، توربيد سي (يوليو 1987). "تكوين الحويصلات أثناء نضج الخلايا الشبكية. ارتباط أنشطة غشاء البلازما بالحويصلات المُطلقة (الإكسوسومات)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (19): 9412-20 . Bibcode : 1987JBiCh.262.9412J . doi : 10.1016/S0021-9258(18)48095-7 . PMID 3597417 . 
  19. ↑ دفوراك إتش إف، كواي إس سي، أورنشتاين إن إس، دفوراك إيه إم، هان بي، بيتزر إيه إم، كارفاليو إيه سي (مايو 1981). "انفصال الخلايا السرطانية وتخثرها". مجلة ساينس . 212 (4497): 923-924 . رمز Bibcode : 1981Sci...212..923D . doi : 10.1126/science.7195067 . PMID 7195067 . 
  20. ↑ فوكس إيه إس، يون إس بي (نوفمبر 1970). "التحول المُستحث بواسطة الحمض النووي في ذبابة الفاكهة: خصوصية الموقع وإنشاء سلالات مُحوَّلة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 67 (3): 1608-1615 . Bibcode : 1970PNAS...67.1608F . doi : 10.1073/pnas.67.3.1608 . PMC 283397. PMID 5274483 .  
  21. ↑ ميشرا، ن. س.، وتاتوم، إ. ل. (ديسمبر 1973). "الوراثة غير المندلية لاستقلالية الإينوزيتول المُستحثة بواسطة الحمض النووي في فطر نيوروسبورا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 70 (12): 3875-3879 . Bibcode : 1973PNAS...70.3875M . doi : 10.1073/pnas.70.12.3875 . PMC 427348. PMID 4521213 .  
  22. ↑ ستيغماير ب، رونكويست ج (1982). " تأثير البروستاسومات المحفز لحركة الحيوانات المنوية التقدمية لدى الإنسان". بحوث المسالك البولية . 10 (5): 253-257 . doi : 10.1007/bf00255932 . PMID 6219486. S2CID 26574697 .  
  23. ^ Raposo G، Nijman HW، Stoorvogel W، Liejendekker R، Harding CV، Melief CJ، Geuze HJ (مارس 1996). "تفرز الخلايا الليمفاوية البائية حويصلات تقديم المستضد" . مجلة الطب التجريبي . 183 (3): 1161– 72. دوى : 10.1084/jem.183.3.1161 . بمك 2192324 . بميد 8642258 .  
  24. ↑ ماك م، كلاينشميدت أ، برول هـ، كلير س، نيلسون ب ج، سيهك ج، وآخرون . (يوليو 2000). "انتقال مستقبل الكيموكين CCR5 بين الخلايا بواسطة الجسيمات الدقيقة المشتقة من الغشاء: آلية لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية 1 الخلوية". مجلة نيتشر الطبية . 6 (7): 769-775 . doi : 10.1038/77498 . PMID 10888925. S2CID 23027144 .   
  25. ↑ روزميسلوفيتش تي، مايكا إم، كيوفسكي جيه، مورفي إس إل، كونوفير دي أو، بونكز إم، وآخرون . (يناير 2003). " الجسيمات الدقيقة المشتقة من الصفائح الدموية والخلايا النواءية تنقل مستقبل CXCR4 إلى الخلايا الخالية من CXCR4 وتجعلها عرضة للإصابة بفيروس X4-HIV" . الإيدز . 17 (1): 33-42 . doi : 10.1097/00002030-200301030-00006 . PMID 12478067. S2CID 6619801 .   
  26. ↑ باج-كريزيوورزيكا م، شاتانيك ر، فيغلارتشيك ك، باران ج، أوربانوفيتش ب، برانسكي ب، وآخرون (يوليو 2006). " الحويصلات الدقيقة المشتقة من الورم تحمل العديد من المحددات السطحية وmRNA لخلايا الورم، وتنقل بعض هذه المحددات إلى الخلايا الوحيدة" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 55 (7): 808-18 . doi : 10.1007/s00262-005-0075-9 . PMC 11030663. PMID 16283305. S2CID 25723677 .    
  27. ^ راتاجكزاك جيه، ويسوكزينسكي إم، حايك إف، جانوسكا-ويكزوريك أ، راتاجكزاك إم زد (سبتمبر 2006). “الحويصلات الدقيقة المشتقة من الغشاء: وسطاء مهمون وغير مقدرين للاتصال من خلية إلى أخرى”. سرطان الدم . 20 (9): 1487–95 . دوى : 10.1038/sj.leu.2404296 . بميد 16791265 . S2CID 6874345 .  
  28. ↑ أليوتا جيه إم، سانشيز-غويجو إف إم، دونر جي جيه، جونسون كيه دبليو، دونر إم إس، جرير كيه إيه، وآخرون . (سبتمبر 2007). "تغيير التعبير الجيني لخلايا نخاع العظم، وإنتاج البروتين، وزرعها في الرئة بواسطة الحويصلات الدقيقة المشتقة من الرئة: آلية جديدة لتعديل النمط الظاهري" . الخلايا الجذعية . 25 (9): 2245-2256 . doi : 10.1634/stemcells.2007-0128 . PMC 3376082. PMID 17556595 .   
  29. ↑ فالادي هـ، إكستروم ك، بوسيو أ، سيستراند م، لي جيه جيه، لوتفال جيه أو (يونيو 2007). "نقل الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) بواسطة الإكسوسومات آلية جديدة للتبادل الجيني بين الخلايا". مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 9 (6): 654-659 . doi : 10.1038/ncb1596 . PMID 17486113. S2CID 8599814 .  
  30. ↑ سكوج ج، ووردينجر ت، فان راين س، ماير د.هـ، جاينش ل، سينا-إستيفز م، وآخرون . (ديسمبر 2008). "الحويصلات الدقيقة في ورم الأرومة الدبقية تنقل الحمض النووي الريبي والبروتينات التي تعزز نمو الورم وتوفر مؤشرات حيوية تشخيصية" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 10 (12): 1470-1476 . رمز Bibcode : 2008NaCB...10.1470S . doi : 10.1038/ncb1800 . PMC 3423894. PMID 19011622 .   
  31. ↑ بيجتل دي إم، كوزموبولوس ك، ثورلي-لوسون دي إيه، فان إيندوفن إم إيه، هوبمانز إي إس، ليندنبورغ جيه إل، وآخرون . (أبريل 2010). "التوصيل الوظيفي لجزيئات miRNA الفيروسية عبر الإكسوسومات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (14): 6328-33 . Bibcode : 2010PNAS..107.6328P . doi : 10.1073 / pnas.0914843107 . PMC 2851954. PMID 20304794 .   
  32. 1 2 شيتي، في. ك.، غنام، ج.، أنشان، س.، راينهارت، ك.، برينزل، أ.، جيليري، م.، كريمر، س.، غروسو-نافارو، إ.، شنايدر، م.، فون نويوف، ن.، راينهارت، د.، جابلونسكا، ج.، نازارينكو، إ.، ثاكور، ب. ك. (أبريل 2022). " طريقة فعالة لعزل الحويصلات خارج الخلوية الصغيرة وتقييم دور الحمض النووي المرتبط بها في التواصل بين الخلايا في السرطان" . مجلة السرطانات (بازل) . 14 (9): 2068. doi : 10.3390/cancers14092068 . PMC 9099953. PMID 35565197 .  
  33. ↑ النداوي ك، ميهان ب، راك ج (يوليو 2009). "الحويصلات الدقيقة: رسل ووسطاء تطور الورم" . دورة الخلية . 8 (13): 2014-2018 . doi : 10.4161/cc.8.13.8988 . PMID 19535896 . 
  34. ↑ هوشينو أ، كوستا سيلفا ب، شين ت ل، رودريغز ج، هاشيموتو أ، تيسيتش مارك م، وآخرون . (نوفمبر 2015). "بروتينات التكامل في الحويصلات الخارجية للورم تحدد النقائل العضوية" . نيتشر . 527 (7578): 329-335 . Bibcode : 2015Natur.527..329H . doi : 10.1038/ nature15756 . PMC 4788391. PMID 26524530 .   
  35. ↑ بينادو هـ، أليتشكوفيتش م، لافوتشكين س، ماتي إ، كوستا سيلفا ب، مورينو بوينو ج، وآخرون . (يونيو 2012). "حويصلات الإكسوسومات في الورم الميلانيني تُهيئ الخلايا الجذعية لنخاع العظم نحو نمط ظاهري مُحفز للانتشار عبر MET" . مجلة نيتشر الطبية . 18 (6): 883-91 . Bibcode : 2012NatMe..18..883P . doi : 10.1038/nm.2753 . PMC 3645291. PMID 22635005 .   
  36. ↑ ميلو إس إيه، سوجيموتو إتش، أوكونيل جيه تي، كاتو إن، فيلانويفا إيه، فيدال إيه، وآخرون . (نوفمبر 2014). "تُؤدي الحويصلات الخارجية السرطانية عملية تكوين الحمض النووي الريبوزي الميكروي بشكل مستقل عن الخلية ، وتُعزز تكوّن الأورام" . خلية السرطان . 26 (5): 707-21 . doi : 10.1016/j.ccell.2014.09.005 . PMC 4254633. PMID 25446899 .   (هذه الورقة البحثية حاليًا محلّ قلق ،  انظر doi : 10.1016/j.ccell.2025.07.022 )
  37. ↑ كاميركار إس، لوبلو في إس، سوجيموتو إتش، يانغ إس، رويفو سي إف، ميلو إس إيه، وآخرون . (يونيو 2017). " الإكسوسومات تُسهّل الاستهداف العلاجي لجين KRAS المُسرطن في سرطان البنكرياس" . مجلة نيتشر . 546 (7659): 498-503 . Bibcode : 2017Natur.546..498K . doi : 10.1038/nature22341 . PMC 5538883. PMID 28607485 .   
  38. ↑ أوستروفسكي م، كارمو ن ب، كروميتش س، فانجيه إ، رابوسو ج، سافينا أ، وآخرون (يناير 2010). "يتحكم كل من Rab27a وRab27b في خطوات مختلفة من مسار إفراز الإكسوسومات". مجلة Nature Cell Biology . 12 (1): 19-30 ، الصفحات التكميلية 1-13. doi : 10.1038/ncb2000 . hdl : 10044/1/19574 . PMID 19966785. S2CID 13935708 .   
  39. ↑ فان نيل جي، بورتو-كاريرو آي، سيمويس إس، رابوسو جي (يوليو 2006). "الإكسوسومات: مسار مشترك لوظيفة متخصصة" . مجلة الكيمياء الحيوية . 140 (1): 13-21 . doi : 10.1093/jb/mvj128 . PMID 16877764. S2CID 43541754 .  
  40. ↑ كوال ج، أراس ج، كولومبو م، جوف م، موراث ج ب، بريمدال-بينغتسون ب، وآخرون (فبراير 2016). "المقارنة البروتينية تحدد مؤشرات جديدة لتوصيف مجموعات غير متجانسة من الأنواع الفرعية للحويصلات خارج الخلوية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (8): E968-77. Bibcode : 2016PNAS..113E.968K . doi : 10.1073 / pnas.1521230113 . PMC 4776515. PMID 26858453 .   
  41. ↑ تكاش م، كوال ج، ثيري س (يناير 2018). "لماذا الحاجة إلى دراسة التنوع الوظيفي للحويصلات خارج الخلوية وكيفية التعامل معه" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 373 (1737) 20160479. doi : 10.1098/rstb.2016.0479 . PMC 5717434. PMID 29158309 .  
  42. ↑ ليزلي م (أغسطس 2013). "علم الأحياء الخلوي. جهود معاهد الصحة الوطنية الأمريكية تُراهن على الحمض النووي الريبي خارج الخلوي الغامض". مجلة ساينس . 341 (6149): 947. doi : 10.1126/science.341.6149.947 . PMID 23990535 . 
  43. 1 2 غوتيريز بي سي، أنكارولا إم إي، فولباتو-روسي آي، مارسيلا إيه، راميريز إم آي، روزنزفيت إم سي، وآخرون (2022). "الحويصلات خارج الخلوية الناتجة عن تفاعل طفيل التريبانوسوما كروزي مع الخلايا المتغصنة تُظهر خصائص تنظيمية وتُكسب مقاومة للعدوى المميتة كاستراتيجية علاجية خالية من الخلايا" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الخلوي والعدوى . 12 980817. doi : 10.3389/fcimb.2022.980817 . PMC 9710384. PMID 36467728 .   
  44. ↑ بازان إي، تيني إم، كاسارا إيه، بيونديني دي، سيمينزاتو يو، كوكونسيلي إي، وآخرون . (يونيو 2021). " مراجعة نقدية لتطور المعرفة حول الحويصلات خارج الخلوية: من عام 1946 إلى اليوم" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (12): 6417. doi : 10.3390/ijms22126417 . PMC 8232679. PMID 34203956 .   
  45. ↑ غورو ناثان إس، كانغ إم إتش، جيراراج إم، قاسم إم، كيم جيه إتش (أبريل 2019). " مراجعة لعزل وتوصيف ووظيفة الإكسوسومات البيولوجية والأساليب العلاجية المتعددة لها" . مجلة الخلايا . 8 (4): 307. doi : 10.3390/cells8040307 . PMC 6523673. PMID 30987213 .  
  46. 1 2 3 4 5 6 7 ثيري سي، ويتوير كيه دبليو، أيكاوا إي، ألكاراز إم جيه، أندرسون جيه دي، أندريانتسيتوهاينا آر، وآخرون (2018). "الحد الأدنى من المعلومات لدراسات الحويصلات خارج الخلوية 2018 (MISEV2018): بيان موقف الجمعية الدولية للحويصلات خارج الخلوية وتحديث لإرشادات MISEV2014" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 7 (1) 1535750. doi : 10.1080/20013078.2018.1535750 . PMC 6322352. PMID 30637094 .   
  47. ^ الترام إي جي، لاوتر سي جيه، سالم إن، هاين يو (يوليو 1981). "تقشير الإنزيمات الخارجية الغشائية على شكل حويصلات دقيقة". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 645 (1): 63–70 . دوى : 10.1016/0005-2736(81)90512-5 . بميد 6266476 . 
  48. ↑ تشيان، شوتونغ؛ داي، سيا؛ قوه، تشونيي. وانغ، ونجون؛ بانغ، جياجيا. شين، يتشن. شو، مينجيوان؛ هو، جي؛ كوي، ونجو؛ صن، شياو مينغ؛ شو ، جينغهونغ (أغسطس 2025). "الأجسام الأبوطوزية تستعيد توازن NAD والميتوكوندريا في الخلايا الليفية" . العلوم المتقدمة . 12 (29)هـ15691. دوى : 10.1002/advs.202415691 . ردمك 2198-3844 . بمك 12362740 . بميد 40387282 .   
  49. ↑ موريلو م، مينشياتشي ف ر، دي كانديا ب، يانغ ج، بوساداس إ، كيم هـ، وآخرون . (نوفمبر 2013). "الأورام الكبيرة تُسهّل النقل بين الخلايا للحمض النووي الريبوزي الميكروي الوظيفي" . دورة الخلية . 12 (22): 3526-3536 . doi : 10.4161/cc.26539 . PMC 3906338. PMID 24091630 .   
  50. ↑ ميهان ب، راك ج، دي فيزيو د (2016). "الأونكوسومات - كبيرة وصغيرة: ما هي، ومن أين أتت؟" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 5 33109. doi : 10.3402/jev.v5.33109 . PMC 5040817. PMID 27680302 .  
  51. ^ Minciacchi VR، Spinelli C، Reis-Sobreiro M، Cavallini L، You S، Zandian M، Li X، Mishra R، Chiarugi P، Adam RM، Posadas EM، Viglietto G، Freeman MR، Cocucci E، Bhowmick NA، Di Vizio D (2017). "MYC يتوسط إعادة برمجة الخلايا الليفية الكبيرة التي يسببها الورم في سرطان البروستاتا" . أبحاث السرطان . 77 (9): 2306–2317 . دوى : 10.1158/0008-5472.CAN-16-2942 . بميد 28202510 . 
  52. ^ بيرتوليني الأول، تيراسي أ، مارتيلي سي، جاوديوسو جي، دي كريستوفوري أ، ستوراسي آم، فورميكا إم، بريدوتي بي، تودويرتي ك، فيريرو إس، كارولي إم، أوتوبريني إل، فاكاري تي، فايرا الخامس (2019). "يقوم توقيع V-ATPase الشبيه بـ GBM بتوجيه إشارات ورم الخلايا الخلوية وإعادة برمجتها عبر الأورام السرطانية الكبيرة" . الطب الحيوي . 41 : 225– 235. دوى : 10.1016/j.ebiom.2019.01.051 . بمك 6441844 . بميد 30737083 .  
  53. 1 2 3 ميلينتييفيتش، إي.، توث، إم. إل.، أرنولد، إم. إل.، غواسب، آر. جيه.، هاريناث، جي.، نغوين، كيه. سي.، وآخرون . (فبراير 2017). "خلايا عصبية من نوع C. elegans تتخلص من تجمعات البروتين والميتوكوندريا تحت تأثير الإجهاد العصبي السمي" . مجلة نيتشر . 542 (7641): 367-371 . Bibcode : 2017Natur.542..367M . doi : 10.1038/nature21362 . PMC 5336134. PMID 28178240 .   
  54. ↑ نيكولاس أفيلا جا، ليشوغا فييكو إيه في، إستيبان مارتينيز إل، سانشيز دياز إم، دياز غارسيا إي، سانتياغو دي جي، وآخرون . (2020). "شبكة من البلاعم تدعم توازن الميتوكوندريا في القلب" . خلية . 183 (1): 94-109 . دوى : 10.1016/j.cell.2020.08.031 . اتش دي ال : 10261/226682 . بميد 32937105 . S2CID 221716195 .   
  55. ↑ ما ل، لي ي، بنغ ج، وو د، تشاو ش، تسوي ي، تشين ل، يان ش، دو ي، يو ل (2015). " اكتشاف الميغراسوم، وهو عُضَيّةٌ تُسهِّل إطلاق محتويات السيتوبلازم أثناء هجرة الخلية" . أبحاث الخلية . 25 (1): 24-38 . doi : 10.1038/cr.2014.135 . PMC 4650581. PMID 25342562 .  
  56. ↑ جياو هـ، جيانغ د، هو إكس، دو دبليو، جي إل، يانغ واي، لي إكس، شو تي، وانغ إكس، لي واي، وو واي تي، وي واي إتش، هو إكس، يو إل (2021). "انقسام الخلايا، عملية مراقبة جودة الميتوكوندريا بوساطة الميغراسوم" . مجلة الخلية . 184 (11): 2896-2910 . doi : 10.1016/j.cell.2021.04.027 . PMID 34048705. S2CID 235226529 .  
  57. ↑ يو، جينكيانغ؛ يو، لي (22 أغسطس 2025). "عقد من أبحاث الميغراسوم: التكوين الحيوي، والوظائف الفيزيولوجية، وآثارها على الأمراض" . أبحاث الخلية . 35 (9): 629-641 . doi : 10.1038/s41422-025-01153-0 . ISSN 1748-7838 . PMC 12408842. PMID 40841576 .   
  58. ↑ يان، تشاوتينغ؛ صن، وين؛ تشين، تشي؛ ليو، ليو؛ تشو، بين؛ غو، يوغوانغ؛ وو، غينغ؛ وانغ، كونبنغ (يناير 2025). كانتور، ستيفانيا (محررة). "بروتين المصفوفة خارج الخلوية CYR61 يعزز هجرة وتمايز الخلايا الجذعية الوسيطة المشعة إلى خلايا عظمية عبر الميغراسومات" . الخلايا الجذعية الدولية . 2025 (1) 8825935. doi : 10.1155/sci/8825935 . ISSN 1687-966X . 
  59. ↑ لي، ويهانغ؛ كاو، يانرونغ؛ صن، شين؛ وانغ، تينغ؛ شو، بانلينغ؛ لي، بينغ (18 نوفمبر 2025). "خصائص الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر المرتبط بالميكروسوم تتنبأ بالبيئة المناعية الدقيقة وتوقعات سير المرض في سرطان البنكرياس" . التقارير العلمية . 15 (1) 40532. رمز Bibcode : 2025NatSR..1540532L . doi : 10.1038/s41598-025-24226-x . ISSN 2045-2322 . 
  60. ^ جيانغ دونغ. جياو، لين؛ لي، تشينغ؛ شيه، رينكسيانج؛ جيا، هاوهاو؛ وانغ، شيهوي. تشن، يينينغ. ليو، سييوان؛ هوانغ، داندان؛ تشنغ، جياجيا؛ سونغ وينهاو؛ لي، ينغ؛ تشن، جيانفنغ. لي، جينسونغ؛ ينغ ، بينوو (يوليو 2024). "تعد الجسيمات الدقيقة المشتقة من العدلات جزءًا أساسيًا من نظام التخثر" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 26 (7): 1110-1123 . دوى : 10.1038 / s41556-024-01440-9 . ردمك 1465-7392 . 
  61. ↑ نولتي-ت هوين إي، كريمر تي، غالو آر سي، مارغوليس إل بي (أغسطس 2016). "الحويصلات خارج الخلوية والفيروسات: هل هما متقاربان؟" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (33): 9155-61 . Bibcode : 2016PNAS..113.9155N . doi : 10.1073/pnas.1605146113 . PMC 4995926. PMID 27432966 .  
  62. ↑ ماتيسكو ب، كوال إي جيه، فان بالكوم بي دبليو، بارتيل إس، بهاتاشاريا إس إن، بوزاس إي، وآخرون . (2017). "العقبات والفرص في التحليل الوظيفي للحويصلة خارج الخلية RNA - ورقة موقف ISEV" . مجلة الحويصلات خارج الخلية . 6 (1) 1286095. دوى : 10.1080/20013078.2017.1286095 . بمك 5345583 . بميد 28326170 .   
  63. ↑ مولتيا إي، تير سي جيه، بالفيانين إم، سيلجاندر بي، ريكولا إم إل (ديسمبر 2019). "عزل سريع لمجموعة عالية التخصص من الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الصفائح الدموية من بلازما الدم بواسطة عمود أحادي الكتلة ذي تقارب، مثبت عليه جسم مضاد بشري لـ CD61". مجلة Analytica Chimica Acta . 1091 : 160-168 . Bibcode : 2019AcAC.1091..160M . doi : 10.1016/j.aca.2019.09.022 . hdl : 10138/321264 . PMID 31679569. S2CID 203147714 .  
  64. ↑ مولتيا إي، ليانغسوبري تي، جوسيلا إم، رويز-خيمينيز جيه، كيميل إم، ريكولا إم إل (أكتوبر 2020). "نظام عزل وتجزئة آلي عبر الإنترنت للجزيئات الحيوية النانوية من بلازما الدم البشري" . الكيمياء التحليلية . 92 (19): 13058-13065 . Bibcode : 2020AnaCh..9213058M . doi : 10.1021/acs.analchem.0c01986 . PMC 7586295. PMID 32893620 .  
  65. ↑ موراني م، ماي ت د، كروبوفا ز، ديفرينايكس ب، مولتيا إ، ريكولا م ل، تافيرنا م (سبتمبر 2020). "التوصيف الكهروكينيتيكي للحويصلات خارج الخلوية باستخدام الفصل الكهربائي الشعيري: أداة جديدة لتحديدها وقياسها كميًا". مجلة Analytica Chimica Acta . 1128 : 42-51 . Bibcode : 2020AcAC.1128...42M . doi : 10.1016/ j.aca.2020.06.073 . hdl : 10138/332354 . PMID 32825911. S2CID 221238347 .  
  66. ↑ لاكروا ر، جوديكون س، بونسيليه ب، روبرت س، أرنو ل، سامبول ج، ديجنات-جورج ف (مارس 2012). " تأثير المعايير ما قبل التحليلية على قياس الجسيمات الدقيقة المنتشرة: نحو توحيد البروتوكول" . مجلة التخثر والإرقاء . 10 (3): 437-446 . doi : 10.1111/j.1538-7836.2011.04610.x . PMID 22212198. S2CID 46519893 .  
  67. ↑ ويتوير كيه دبليو، بوزاس إي آي، بيميس إل تي، بورا إيه، لاسر سي، لوتفال جيه، وآخرون (2013). "توحيد طرق جمع العينات وعزلها وتحليلها في أبحاث الحويصلات خارج الخلوية" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 2 20360. doi : 10.3402/jev.v2i0.20360 . PMC 3760646. PMID 24009894 .   
  68. ↑ كومانس فا، بريسون أر، بوزاس إي، ديجنات-جورج إف، دريس إي، الأندلسي إس، وآخرون . (مايو 2017). "المبادئ التوجيهية المنهجية لدراسة الحويصلات خارج الخلية" . بحوث الدورة الدموية . 120 (10): 1632–1648 . دوى : 10.1161/CIRCRESAHA.117.309417 . بميد 28495994 .  
  69. ↑ ليانغسوبيري تي، مولتيا إي، ريكولا إم إل (يناير 2021). "تقنيات العزل والفصل الحديثة للحويصلات خارج الخلوية" . مجلة الكروماتوغرافيا أ . 1636 461773. doi : 10.1016/j.chroma.2020.461773 . hdl : 10138/326689 . ISSN 0021-9673 . PMID 33316564 .  
  70. ↑ ليانغسوبيري تي، مولتيا إي، ريكولا إم إل (2025). "التطورات الحديثة في تقنيات عزل وفصل الحويصلات خارج الخلوية الحديثة" . مجلة الكروماتوغرافيا أ 466602. doi : 10.1016/j.chroma.2025.466602 . ISSN 0021-9673 . PMID 41365276 .  
  71. ↑ لوتفال ج، هيل أ.ف، هوشبرغ ف، بوزاس إ.إ، دي فيزيو د، غاردينر س، وآخرون (2014). " الحد الأدنى من المتطلبات التجريبية لتحديد الحويصلات خارج الخلوية ووظائفها: بيان موقف من الجمعية الدولية للحويصلات خارج الخلوية" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 3 26913. doi : 10.3402/jev.v3.26913 . PMC 4275645. PMID 25536934 .   
  72. ↑ فان ديون ج، ميستداغ ب، أغوستينيس ب، أكاي أ، أناند س، أنكايرت ج، وآخرون . (فبراير 2017). "EV-TRACK: الإبلاغ الشفاف وتوحيد المعرفة في أبحاث الحويصلات خارج الخلوية". Nature Methods . 14 (3): 228–232 . doi : 10.1038/nmeth.4185 . hdl : 1874/359735 . PMID 28245209. S2CID 205425936 .   
  73. ↑ دوندت ب، جيريكس إي، تولكينز ج، فان ديون ج، فيرغاوين ج، ليبينز ل، وآخرون . (11 مارس 2020). " كشف النقاب عن المشهد البروتيني للحويصلات خارج الخلوية في سرطان البروستاتا عن طريق تجزئة البول بناءً على الكثافة" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 9 (1) 1736935. doi : 10.1080/20013078.2020.1736935 . PMC 7144211. PMID 32284825 .   
  74. ↑ كوماري، ب؛ رايت، س س؛ راثينام، ف أ (يناير 2024). "دور الحويصلات خارج الخلوية في المناعة والدفاع المناعي" . مجلة أبحاث المناعة . 53 (1): 10-25 . doi : 10.1080/08820139.2024.2312896 . PMID 38348776. تاريخ الاسترجاع: 2 يوليو 2026 . 
  75. ↑ ين ي، تشين هـ، وانغ ي، تشانغ ل، وانغ إكس (أكتوبر 2021). "أدوار الحويصلات خارج الخلوية في البيئة الدقيقة للشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 10 (12) e12154. doi : 10.1002/jev2.12154 . PMC 8491204. PMID 34609061 .  
  76. ↑ Xu D, Tahara H (مارس 2013). "دور الإكسوسومات والحمض النووي الريبوزي الميكروي في الشيخوخة". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 65 (3): 368-375 . doi : 10.1016/j.addr.2012.07.010 . PMID 22820533 . 
  77. ↑ سوه ن (أكتوبر 2018). "تحكم الميكرو آر إن إيه في الشيخوخة الخلوية" . تقارير بي إم بي . 51 (10): 493-499 . doi : 10.5483/BMBRep.2018.51.10.209 . PMC 6235093. PMID 30269742 .  
  78. ^ جيانغ إف، تشن كيو، وانغ دبليو، لينغ واي، يان واي، شيا بي (يناير 2020). "الحويصلات خارج الخلية المشتقة من خلايا الكبد تعزز الالتهاب البطاني وتصلب الشرايين عبر microRNA-1". مجلة أمراض الكبد . 72 (1): 156-166 . دوى : 10.1016/j.jhep.2019.09.014 . بميد 31568800 . S2CID 203622470 .  
  79. ↑ غريغوريان شاماجيان إل، روجرز آر جي، لوثر كيه، أنجرت دي، إتشافيز إيه، ليو دبليو، وآخرون . (يوليو 2023). "التأثيرات المُجددة للحويصلات خارج الخلوية الشابة في الفئران المُسنة وفي النماذج الخلوية للشيخوخة البشرية" . التقارير العلمية . 13 (1) 12240. Bibcode : 2023NatSR..1312240G . doi : 10.1038/ s41598-023-39370-5 . PMC 10382547. PMID 37507448 .   
  80. ↑ أوينز، أ. فيليب؛ ماكمان، نايجل (13 مايو 2011). ويبر، كريستيان؛ ماوس، سيباستيان (محررون). "الجسيمات الدقيقة في الإرقاء والتخثر" . أبحاث الدورة الدموية . 108 (10): 1284-1297 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.110.233056 . ISSN 0009-7330 . PMC 3144708. PMID 21566224 .   
  81. ↑ ياماموتو إس، أزوما إي، موراماتسو إم، هاماشيما تي، إيشي واي، ساساهارا إم (نوفمبر 2016). "أهمية الحويصلات خارج الخلوية: أدوارها المرضية في الأمراض" . بنية الخلية ووظيفتها . 41 (2): 137-143 . doi : 10.1247/csf.16014 . PMID 27679938 . 
  82. ↑ ييم ك، الحروت أ، بورغوني س، شهوان ر (ديسمبر 2020). "الحويصلات خارج الخلوية تُنسق شبكات التفاعل المناعي والورمي" . مجلة السرطانات . 12 (12): 3696. doi : 10.3390/cancers12123696 . PMC 7763968. PMID 33317058 .  
  83. ↑ كابارييلو أ، روتشي ن (سبتمبر 2019). "الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الأورام: رسالة خطيرة في زجاجة للعظام" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (19): 4805. doi : 10.3390/ijms20194805 . PMC 6802008. PMID 31569680 .  
  84. ↑ ماخياني، بريا؛ ماكغاها، تريسي ل. (2022). "استجابات الخلايا النخاعية للحويصلات خارج الخلوية في الصحة والمرض" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 13 818538. doi : 10.3389/fimmu.2022.818538 . ISSN 1664-3224 . PMC 8934876. PMID 35320943 .   
  85. ↑ سولفاندر إس، نيكيتيدو إي، برولين آر، سودربيرغ إل، سيلين دي، لانفيلت إل، إرلاندسون إيه (مايو 2016). "تراكم بروتين بيتا النشواني في الخلايا النجمية يؤدي إلى تضخم الجسيمات الداخلية وموت الخلايا العصبية المبرمج الناتج عن الحويصلات الدقيقة" . التنكس العصبي الجزيئي . 11 (1) 38. doi : 10.1186/s13024-016-0098-z . PMC 4865996. PMID 27176225 .  
  86. ↑ نيكيتيدو إي، خونساري بي إي، شيفتشينكو جي، إنجلسون إم، كولتيما كيه، إرلاندسون إيه (2017). "زيادة إطلاق البروتين الشحمي إي في الحويصلات خارج الخلوية بعد تعريض مزارع الخلايا العصبية الدبقية المشتركة لألياف الأميلويد بيتا الأولية" . مجلة مرض الزهايمر . 60 (1): 305-321 . doi : 10.3233/JAD-170278 . PMC 5676865. PMID 28826183 .  
  87. ↑ جورجيفسكي أ، ميشيل أ، توماس س، ملاملا ز، بايس دي باروس جيه بي، ليمير-إيوينغ س، وآخرون (2022). "الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد تؤثر على سكون الخلايا الجذعية والخلايا السلفية المكونة للدم" . موت الخلية والأمراض . 12 (4) 337. doi : 10.1038/s41419-022-04761-5 . PMC 9005650. PMID 35414137 .   
  88. ↑ لانا أ، فاز ب، دامبرا س، فالفو س، فوتو س، تشيورتشيو ف، وآخرون . (أكتوبر 2022). "نقل التيلوميرات بين الخلايا ينقذ الخلايا التائية من الشيخوخة ويعزز الذاكرة المناعية طويلة الأمد" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 24 (10): 1461-1474 . doi : 10.1038/s41556-022-00991- z . PMC 7613731. PMID 36109671 .   
  89. ↑ أغناتي إل إف، غيدولين دي، غيسكيني إم، جينيداني إس، فوكس كيه (سبتمبر 2010). "فهم التوصيلات العصبية ونقل الحجم". مراجعات أبحاث الدماغ . 64 (1): 137-159 . doi : 10.1016/j.brainresrev.2010.03.003 . hdl : 11380/646025 . PMID 20347870. S2CID 36665895 .  
  90. ↑ كونيوز إس، أندرزيوسكا إيه، موراكا إم، سريفاستافا إيه كيه، يانوفسكي إم، لوكومسكا بي (2016). "الحويصلات خارج الخلوية في فسيولوجيا وأمراض وعلاج الجهاز المناعي والعصبي المركزي، مع التركيز على الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة كأدوات علاجية" . فرونتيرز إن سيلولار نيوروساينس . 10 : 109. doi : 10.3389/fncel.2016.00109 . PMC 4852177. PMID 27199663 .  
  91. ↑ فيرديريو سي، موزيو إل، تورولا إي، بيرغامي إيه، نوفيلينو إل، روفيني إف، وآخرون . (أكتوبر 2012). " الحويصلات الدقيقة النخاعية مؤشر وهدف علاجي للالتهاب العصبي" . حوليات علم الأعصاب . 72 (4): 610-624 . doi : 10.1002/ana.23627 . PMID 23109155. S2CID 35702508. مؤرشف من الأصل في 30 مايو 2020.   
  92. ↑ أوربانيلي إل، بوراتا إس، ساجيني ك، فيرارا جي، لاني إم، إميلياني سي (2015). "استراتيجيات قائمة على الإكسوسومات للتشخيص والعلاج". براءات الاختراع الحديثة في اكتشاف أدوية الجهاز العصبي المركزي . 10 (1): 10-27 . doi : 10.2174/1574889810666150702124059 . PMID 26133463 . 
  93. ↑ سكوج ج، ووردينجر ت، فان راين س، ماير د.هـ، جاينش ل، سينا-إستيفز م، وآخرون . (ديسمبر 2008). "الحويصلات الدقيقة في ورم الأرومة الدبقية تنقل الحمض النووي الريبي والبروتينات التي تعزز نمو الورم وتوفر مؤشرات حيوية تشخيصية" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 10 (12): 1470-1476 . Bibcode : 2008NaCB...10.1470S . doi : 10.1038/ncb1800 . PMC 3423894. PMID 19011622 .   
  94. ↑ ييم، ك.ح.و؛ الحروت، أ.؛ بورغوني، س.؛ شهوان، ر. (2020). "الحويصلات خارج الخلوية تُنسق شبكات التفاعل المناعي والورمي" . مجلة السرطانات . 12 (12): 3696. doi : 10.3390/cancers12123696 . PMC 7822475. PMID 33374663 .  
  95. ↑ ييم، ك.هـ.و؛ بورغوني، س.؛ شهوان، ر. (2022). "يرتبط تحليل الحويصلات خارج الخلوية في المصل بتطور مرض كوفيد-19 والاستجابات المناعية" . مجلة علم الأحياء خارج الخلوي . 1 (4) e37. doi : 10.1002/jex2.37 . PMC 9088353. PMID 35574251 .  
  96. ↑ ييم، ك.ح.و؛ الحروت، أ.؛ شهوان، ر. (2023). "عدم تجانس النسخ الجيني للحويصلات خارج الخلوية يعكس تنشيط المناعة في أمراض المناعة الذاتية". مجلة الطب التجريبي . 220 (5) e20230155. doi : 10.1084/jem.20230155 (غير نشط في 5 نوفمبر 2025).{{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من نوفمبر 2025 ( رابط )
  97. ↑ ييم، ك.ح.و؛ الحروت، أ.؛ شهوان، ر. (2023). "بصمات الأحماض النووية التي تتوسطها الحويصلات خارج الخلوية كمؤشرات لحالة أمراض الدم". مواد الرعاية الصحية المتقدمة . 2 : 115-127 . doi : 10.1016/j.ahm.2023.02.005 (غير نشط في 5 نوفمبر 2025).{{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من نوفمبر 2025 ( رابط )
  98. ↑ شهوان، ر.؛ الحروت، أ.؛ ييم، ك.هـ.و. (2025). "التنبؤ بنتائج العلاج المناعي من خلال تحليل النسخ الجيني للحويصلات خارج الخلوية" . مجلة ساينس أدفانسز . 11 (41) eadt4551. doi : 10.1126/sciadv.adt4551 . PMC 12506976. PMID 41061067 .