مضخة الهيدروجين والبوتاسيوم

إنزيم ATPase الهيدروجيني البوتاسيوم المعدي ، المعروف أيضًا باسم H ⁺ /K ⁺ ATPase ، هو إنزيم يعمل على زيادة حموضة المعدة. ^{[ 1 ]} وهو ينتمي إلى عائلة إنزيمات ATPase من النوع P ، والمعروفة أيضًا باسم E1 _- E2 _ATPase نظرًا لحالتيها. ^{[ 2 ]}

إن إنزيم ATPase الهيدروجين البوتاسيوم المعدي أو H ⁺ /K ⁺ ATPase هو مضخة البروتون في المعدة . يقوم هذا الإنزيم بتبادل البوتاسيوم من تجويف الأمعاء مع أيونات الهيدرونيوم السيتوبلازمية ^{[ 2 ]} وهو الإنزيم المسؤول بشكل أساسي عن تحمض محتويات المعدة وتنشيط إنزيم البيبسين الهاضم ^{[ 3 ]} (انظر حمض المعدة ).

يوجد إنزيم H ⁺ /K ^{+ ATPase في} الخلايا الجدارية ، وهي خلايا طلائية متخصصة للغاية تقع في البطانة الخلوية الداخلية للمعدة، والتي تُسمى الغشاء المخاطي المعدي . تمتلك الخلايا الجدارية نظامًا غشائيًا إفرازيًا واسع النطاق، ويُعد إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase المكون البروتيني الرئيسي لهذه الأغشية. كما توجد كمية ضئيلة من إنزيم H ⁺ /K ^{+ ATPase في} لب الكلى . ^{[ 2 ]}

إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase هو بروتين ثنائي الوحدات ، ناتج عن جينين. يشفر الجين ATP4A ^{[ 4 ]} الوحدة الفرعية α لإنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase، وهو بروتين يتكون من حوالي 1000 حمض أميني، ويحتوي على المواقع التحفيزية للإنزيم، ويُشكل المسام عبر غشاء الخلية التي تسمح بنقل الأيونات. ترتبط أيونات الهيدرونيوم بموقعين نشطين موجودين في الوحدة الفرعية α. ^{[ 5 ]} كما تحتوي الوحدة الفرعية α على موقع فسفرة (Asp ³⁸⁵ ). ^{[ 6 ]} أما الجين ATP4B ^{[ 7 ]} فيشفر الوحدة الفرعية β لإنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase، وهو بروتين يتكون من حوالي 300 حمض أميني، ويحتوي على نطاق سيتوبلازمي طرفي N مكون من 36 حمض أميني، ونطاق غشائي واحد، ونطاق خارج خلوي عالي التغليف السكري.

تعمل الوحدة الفرعية β لإنزيم H ^{+ /} K ^{+ ATPase} على تثبيت الوحدة الفرعية α ، وهي ضرورية لعمل الإنزيم. تمنع الوحدة الفرعية β المضخة من العمل في الاتجاه المعاكس، ^{[ 8 ]} ويبدو أنها تحتوي أيضًا على إشارات توجه ثنائي الوحدات غير المتجانس إلى مواقع غشائية داخل الخلية، على الرغم من أن بعض هذه الإشارات ثانوية مقارنةً بالإشارات الموجودة في الوحدة الفرعية α لإنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase.

تم تحديد بنية إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase لدى البشر والكلاب والخنازير والجرذان والأرانب، وهي متماثلة بنسبة 98% عبر جميع الأنواع. ^{[ 2 ]}

إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase هو إنزيم ATPase من النوع P2 _، وهو أحد أفراد فئة إنزيمات ATPase من النوع P في حقيقيات النوى . ^{[ 9 ]} ومثل إنزيمي Ca2 ⁺ وNa ⁺ /K ⁺ ATPase، يعمل إنزيم H ⁺ /K ^{+ ATPase كوحدة فرعية α، β. [ 10 ]} وعلى عكس إنزيمات ATPase الأخرى في حقيقيات النوى، فإن إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase متعادل كهربائيًا، حيث ينقل بروتونًا واحدًا إلى تجويف المعدة لكل أيون بوتاسيوم يتم استخلاصه من تجويف المعدة. ^{[ 9 ]} وبصفته مضخة أيونية، يستطيع إنزيم H ⁺ /K ^{+ ATPase نقل الأيونات عكس تدرج التركيز باستخدام الطاقة المستمدة من تحلل ATP. ومثل جميع إنزيمات ATPase من النوع P، يتم نقل مجموعة فوسفات من} الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) إلى إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase أثناء دورة النقل. ويؤدي نقل الفوسفات هذا إلى تغيير في بنية الإنزيم، مما يساعد على دفع عملية نقل الأيونات.

يُفعَّل إنزيم هيدروجين بوتاسيوم ATPase بشكل غير مباشر بواسطة هرمون الغاسترين الذي يحفز خلايا ECL على إطلاق الهيستامين . ^{[ 11 ]} يرتبط الهيستامين بمستقبلات H2 على الخلية الجدارية، مما يُفعِّل مسارًا يعتمد على cAMP، والذي بدوره يحفز الإنزيم على الانتقال من الأغشية الأنبوبية السيتوبلازمية إلى القنيات الدقيقة المطوية بعمق في الخلية الجدارية المُحفَّزة. ^{[ 2 ]} بمجرد استقراره في مكانه، يتناوب الإنزيم بين شكلين بنيويين، E1 وE2، لنقل الأيونات عبر الغشاء.

يرتبط الإنزيم E1 بمجموعة فوسفات من جزيء ATP وأيون هيدرونيوم على الجانب السيتوبلازمي. ثم يتحول الإنزيم إلى E2، مما يسمح بإطلاق أيون الهيدرونيوم في تجويف المعدة. يرتبط الإنزيم E2 بالبوتاسيوم، ثم يعود إلى E1 لإطلاق الفوسفات وأيون البوتاسيوم (K ⁺⁾ في السيتوبلازم، حيث يمكن تحلل جزيء ATP آخر لتكرار الدورة. ^{[ 2 ]} تمنع الوحدة الفرعية β تحول الإنزيم E2-P إلى E1-P، مما يجعل ضخ البروتونات أحادي الاتجاه. ^{[ 8 ]} يختلف عدد الأيونات المنقولة لكل جزيء ATP من 2H ⁺ /2K ⁺ إلى 1H ⁺ /1K ⁺ اعتمادًا على درجة حموضة المعدة. ^{[ 12 ]}

يُعد تثبيط مضخة الهيدروجين والبوتاسيوم لتقليل حموضة المعدة الطريقة الأكثر شيوعًا لعلاج أمراض مثل داء الارتجاع المعدي المريئي (GERD) وقرحة المعدة (PUD). ^{[ 13 ]} يُخفف تقليل الحموضة من أعراض المرض، ولكنه لا يعالج السبب الحقيقي لداء الارتجاع المعدي المريئي (ارتخاء غير طبيعي للعضلة العاصرة المريئية) أو قرحة المعدة ( بكتيريا الملوية البوابية ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية ). ^{[ 14 ]}

استُخدمت ثلاث فئات دوائية لتثبيط إنزيمات H ⁺ /K ⁺ -ATPase. تعمل مضادات مستقبلات H2 ، مثل سيميتيدين (تاجاميت)، على تثبيط مسار الإشارات المؤدي إلى تنشيط إنزيم ATPase. يُعد هذا النوع من المثبطات فعالًا في علاج القرحة، ولكنه لا يمنع حدوثها، كما يُطوّر المرضى تحملاً له بعد حوالي أسبوع، مما يؤدي إلى انخفاض فعاليته بنسبة 50%. _[ ^{15 ] لاحقًا} ، طُوّرت مثبطات مضخة البروتون (PPIs)، بدءًا من تيموبرازول عام 1975. ^{[ 15 ]} مثبطات مضخة البروتون هي أدوية أولية مُنشّطة بالحمض ، تُثبّط إنزيم ATPase الهيدروجيني-البوتاسيوم عن طريق الارتباط التساهمي بالمضخات النشطة. ^{[ 16 ]} تتميز مثبطات مضخة البروتون الحالية، مثل أوميبرازول، بنصف عمر قصير يبلغ حوالي 90 دقيقة. ^{[ 17 ]} أما مضادات مضخة الحمض (APAs) أو حاصرات الحمض التنافسية للبوتاسيوم (PCABs) فهي نوع ثالث من المثبطات التي تمنع إفراز الحمض عن طريق الارتباط بالموقع النشط ^{للبوتاسيوم} . ^{[ 15 ]} توفر مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين تثبيطًا أسرع من مثبطات مضخة البروتون لأنها لا تتطلب تنشيطًا حمضيًا. كان ريفابرازين أول مضاد لمستقبلات الأنجيوتنسين يُستخدم سريريًا في شرق آسيا، ويجري تطوير مضادات أخرى لمستقبلات الأنجيوتنسين نظرًا لأنها تُظهر تحكمًا أفضل في الحموضة في التجارب السريرية. ^{[ 17 ]}

قد يؤدي تعطيل مضخة البروتون إلى مشاكل صحية. فقد وجدت دراسة أجراها كريج وآخرون ^{[ 18 ]} على الفئران أن طفرة في الوحدة الفرعية ألفا للمضخة أدت إلى انعدام حمض المعدة ، مما تسبب في مشاكل في امتصاص الحديد، وبالتالي نقص الحديد وفقر الدم . لم يُرصد ارتباط بين استخدام مثبطات مضخة البروتون وزيادة خطر الإصابة بفقر الدم، لذا يُعتقد أن إنزيم H ⁺ /K ⁺ -ATPase يُساعد في امتصاص الحديد ولكنه ليس ضروريًا بالضرورة. ^{[ 18 ]}

تم توثيق الارتباط الحالي بين الخرف ومثبطات مضخة البروتون في ألمانيا، وفي مقالات بحثية توضح كيفية تفاعل مشتقات البنزيميدازول، مثل أستيميزول (AST) ولانسوبرازول (LNS)، مع التجمعات الشاذة لبروتين تاو ( التشابكات الليفية العصبية ). ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} تشمل النظريات الحالية الحصار غير الانتقائي لمضخات الصوديوم والبوتاسيوم في الدماغ، مما يُسبب اختلالات تناضحية أو تورمًا في الخلايا. [رأي المؤلف] كما تم توثيق تفاعل مثبطات مضخة البروتون مع أدوية أخرى تؤثر على مضخة الصوديوم والبوتاسيوم، مثل الديجوكسين والوارفارين، بشكل جيد. ^{[ 22 ]} وقد رُبطت الذاكرة بالخلايا النجمية، وقد تكون الوحدة الفرعية ألفا 3 لمستقبلات الأدينوزين الموجودة في مضخات الهيدروجين/الصوديوم والبوتاسيوم نقطة محورية في الخرف. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} قد يؤدي الاستخدام المزمن لمثبطات مضخة البروتون إلى انخفاض تنظيم الوحدة الفرعية ألفا 3، مما يزيد من تلف الخلايا النجمية. ^{[ 26 ]} يرتبط تصلب العظام عبر جين TCIRG1 ارتباطًا وثيقًا بالخرف المبكر. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

• اكتشاف وتطوير مثبطات مضخة البروتون
• الإلكترون المذاب

• ياو إكس، فورتي جي جي (2003). "بيولوجيا الخلية لإفراز الحمض بواسطة الخلية الجدارية" . المجلة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 65 : 103-131 . doi : 10.1146/annurev.physiol.65.072302.114200 . PMID 12500969 . 
• كولبراندت دبليو (أبريل 2004). "بيولوجيا وبنية وآلية عمل إنزيمات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات من النوع P". مجلة نيتشر ريفيو للبيولوجيا الجزيئية والخلوية ، 5 (4): 282-295 . doi : 10.1038/nrm1354 . PMID 15071553. S2CID 24927167 .  
• دانبار إل إيه، كابلان إم جيه (أغسطس 2001). "مضخات الأيونات في الخلايا المستقطبة: فرز وتنظيم مضخات Na ⁺ ,K ⁺ - وH ⁺ ,K ⁺ -ATPases" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (32): 29617-29620 . doi : 10.1074/jbc.R100023200 . PMID 11404365 . 
• ساكس جي، شين جي إم، بريفينج سي، والمارك بي، هيرسي إس (1995). "علم الأدوية لمضخة حمض المعدة: إنزيم H ⁺ ,K ⁺ ATPase" . المجلة السنوية لعلم الأدوية وعلم السموم . 35 : 277-305 . doi : 10.1146/annurev.pa.35.040195.001425 . PMID 7598495 . 
• بوتاسيوم + هيدروجين + أدينوسين ثلاثي الفوسفات في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب