مسار يعتمد على cAMP

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة


في مجال علم الأحياء الجزيئي ، المسار المعتمد على cAMP ، والمعروف أيضًا باسم مسار أدينيلات سيكليز ، هو عبارة عن سلسلة إشارات مقترنة بمستقبلات البروتين ج تستخدم في الاتصالات الخلوية . [1]

اكتشاف

تم اكتشاف cAMP بواسطة Earl Sutherland وTed Rall في منتصف الخمسينيات من القرن العشرين. يعتبر cAMP رسولًا ثانويًا إلى جانب Ca2 + . فاز Sutherland بجائزة نوبل في عام 1971 لاكتشافه آلية عمل الأدرينالين في تحلل الجليكوجين، والتي تتطلب cAMP كرسول ثانوي. [2]

الآلية

مستقبلات البروتين ج المقترنة (GPCRs) هي عائلة كبيرة من البروتينات الغشائية المتكاملة التي تستجيب لمجموعة متنوعة من المحفزات خارج الخلية. يرتبط كل مستقبل بروتين ج المقترن بمحفز ربيطة محدد وينشطه يتراوح حجمه من الكاتيكولامينات الجزيئية الصغيرة أو الدهون أو النواقل العصبية إلى الهرمونات البروتينية الكبيرة. [3] عندما يتم تنشيط مستقبل بروتين ج المقترن بواسطة ربيطه خارج الخلية، يتم إحداث تغيير تكويني في المستقبل الذي ينتقل إلى مركب بروتين ج ثلاثي غير متجانس داخل الخلية . تتبادل الوحدة الفرعية ألفا ج من مركب بروتين ج المحفز GDP مقابل GTP ويتم إطلاقها من المركب. [4]

في مسار يعتمد على cAMP، ترتبط الوحدة الفرعية ألفا Gs المنشطة بإنزيم يسمى أدينيلات سيكليز وتنشطه ، والذي بدوره يحفز تحويل ATP إلى أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). [5] قد تؤدي الزيادة في تركيز الرسول الثاني cAMP إلى تنشيط

يُعرف إنزيم PKA أيضًا باسم الإنزيم المعتمد على cAMP لأنه يتم تنشيطه فقط في حالة وجود cAMP. بمجرد تنشيط PKA، فإنه يفسفر عددًا من البروتينات الأخرى بما في ذلك: [10]

  • الأنزيمات التي تحول الجليكوجين إلى جلوكوز
  • الأنزيمات التي تعمل على تعزيز انقباض العضلات في القلب مما يؤدي إلى زيادة معدل ضربات القلب
  • عوامل النسخ ، التي تنظم التعبير الجيني
  • كما يعمل أيضًا على فسفرة مستقبلات AMPA [11]

يمكن تحقيق خصوصية الإشارة بين مستقبل البروتين المقترن بالجين G وهدفه الجزيئي النهائي من خلال مسار يعتمد على cAMP من خلال تكوين مجمع متعدد البروتينات يتضمن مستقبل البروتين المقترن بالجين G، وأدينيل سيكليز، والبروتين المؤثر. [12]

أهمية

في البشر، يعمل cAMP عن طريق تنشيط بروتين كيناز أ (PKA، بروتين كيناز معتمد على cAMP )، وهو أحد أول الكينازات القليلة التي تم اكتشافها. يحتوي على أربع وحدات فرعية اثنتان محفزتان واثنتان تنظيميتان. يرتبط cAMP بالوحدات الفرعية التنظيمية. [13] ويتسبب في انفصالها عن الوحدات الفرعية المحفزة. تشق الوحدات الفرعية المحفزة طريقها إلى النواة للتأثير على النسخ. تعتمد التأثيرات الأخرى بشكل أساسي على بروتين كيناز المعتمد على cAMP ، والتي تختلف بناءً على نوع الخلية.

المسار المعتمد على cAMP ضروري للعديد من الكائنات الحية والعمليات الحيوية. يتم التوسط في العديد من الاستجابات الخلوية المختلفة بواسطة cAMP؛ وتشمل هذه زيادة معدل ضربات القلب وإفراز الكورتيزول وتحلل الجليكوجين والدهون. يعد cAMP ضروريًا للحفاظ على الذاكرة في الدماغ والاسترخاء في القلب وامتصاص الماء في الكلى. [14] يمكن لهذا المسار تنشيط الإنزيمات وتنظيم التعبير الجيني . يعد تنشيط الإنزيمات الموجودة مسبقًا عملية أسرع بكثير، في حين أن تنظيم التعبير الجيني أطول بكثير وقد يستغرق ما يصل إلى ساعات. تتم دراسة مسار cAMP من خلال فقدان الوظيفة (التثبيط) واكتساب الوظيفة (الزيادة) لـ cAMP.

إذا لم يتم التحكم في المسار المعتمد على cAMP، فقد يؤدي ذلك في النهاية إلى فرط الانتشار، مما قد يساهم في تطور و/أو تقدم السرطان .

التنشيط

تتسبب مستقبلات البروتين ج المنشطة في حدوث تغيير تكويني في مركب البروتين ج المتصل، مما يؤدي إلى تبادل وحدة ألفا ج مع GDP مقابل GTP وانفصالها عن وحدتي بيتا وجاما. بدورها، تعمل وحدة ألفا ج على تنشيط أدينيلات سيكليز، والتي تحول بسرعة ATP إلى cAMP. يؤدي هذا إلى تنشيط المسار المعتمد على cAMP. يمكن أيضًا تنشيط هذا المسار في اتجاه مجرى النهر عن طريق تنشيط أدينيلات سيكليز أو PKA مباشرة.

تشمل الجزيئات التي تنشط مسار cAMP ما يلي:

  • سموم الكوليرا - تزيد من مستويات cAMP
  • فورسكولين - منتج طبيعي من الديتيربين ينشط أدينيلات سيكليز
  • يعمل الكافيين والثيوفيلين على تثبيط فوسفوديستيراز cAMP، والذي يعمل على تحلل cAMP - وبالتالي تمكين مستويات أعلى من cAMP مما كان من الممكن الحصول عليه بخلاف ذلك.
  • بوكلاديسين (ديبوتيريل cAMP، db cAMP) - وهو أيضًا مثبط فوسفوديستيراز
  • سم السعال الديكي ، والذي يزيد من مستويات cAMP عن طريق تثبيط Gi إلى شكله GDP (غير النشط). يؤدي هذا إلى زيادة نشاط أدينيلات سيكليز، وبالتالي زيادة مستويات cAMP، مما قد يؤدي إلى زيادة الأنسولين وبالتالي نقص سكر الدم

إلغاء التنشيط

تعمل الوحدة الفرعية ألفا Gs على تحفيز تحلل GTP ببطء إلى GDP، والذي بدوره يعمل على إلغاء تنشيط بروتين Gs ، مما يؤدي إلى إيقاف مسار cAMP. يمكن أيضًا إلغاء تنشيط المسار في اتجاه مجرى النهر عن طريق تثبيط أدينيلات سيكليز بشكل مباشر أو إزالة فسفرة البروتينات التي يتم فسفرتها بواسطة PKA.

تشمل الجزيئات التي تمنع مسار cAMP ما يلي:

  • يحول فوسفوديستيراز cAMP cAMP إلى AMP عن طريق كسر الرابطة الفوسفوديستيرية، مما يؤدي بدوره إلى تقليل مستويات cAMP
  • بروتين G i ، وهو بروتين G الذي يثبط أدينيلات سايكلياز، مما يقلل مستويات cAMP.

[15]

مراجع

  1. ^ بروس ألبرتس؛ ألكسندر جونسون؛ جوليان لويس؛ مارتن راف؛ دينيس براي؛ كارين هوبكين؛ كيث روبرتس؛ بيتر والتر (2004). علم الأحياء الخلوي الأساسي (الطبعة الثانية). نيويورك: جارلاند ساينس. ISBN 978-0-8153-3480-4.
  2. ^ هوفر، ألديباران م.؛ ليفكيمياتيس، كونستانتينوس (1 أكتوبر 2007). "الكالسيوم خارج الخلية وcAMP: الرسل الثانية كـ ""رسل ثالثة""؟". علم وظائف الأعضاء . 22 (5): 320-327. doi :10.1152/physiol.00019.2007. ISSN  1548-9213. PMID  17928545.
  3. ^ Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot MF (1 July 2007). "تنظيم وتنظيم Ca2+ لـ Adenylyl Cyclases في المجالات الدقيقة cAMP". Physiological Reviews . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
  4. ^ Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot MF (1 July 2007). "تنظيم وتنظيم Ca2+ لـ Adenylyl Cyclases في المجالات الدقيقة cAMP". Physiological Reviews . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
  5. ^ Hanoune J, Defer N (2001). "تنظيم ودور أشكال أدينيلات سيكليز المتماثلة". Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 41 : 145–74. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145. PMID  11264454.
  6. ^ Kaupp UB, Seifert R (يوليو 2002). "Cyclic nucleotide-gated ion channels". Physiol. Rev. 82 ( 3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi :10.1152/physrev.00008.2002. PMID  12087135. 
  7. ^ Bos JL (ديسمبر 2006). "بروتينات Epac: أهداف متعددة الأغراض لـ cAMP". Trends Biochem. Sci . 31 (12): 680–6. doi :10.1016/j.tibs.2006.10.002. PMID  17084085.
  8. ^ Simrick S (أبريل 2013). "البروتينات المحتوية على مجال Popeye والتعديل بوساطة الإجهاد لتنظيم ضربات القلب". Trends Cardiovasc. Med . 23 (7): 257–63. doi :10.1016/j.tcm.2013.02.002. PMC 4916994. PMID 23562093  . 
  9. ^ Meinkoth JL, Alberts AS, Went W, Fantozzi D, Taylor SS, Hagiwara M, Montminy M, Feramisco JR (نوفمبر 1993). "Signal transduction through the cAMP-dependent protein kinase". Mol. Cell. Biochem . 127–128: 179–86. doi :10.1007/BF01076769. PMID  7935349. S2CID  24755283.
  10. ^ Walsh DA, Van Patten SM (ديسمبر 1994). "نقل الإشارة عبر مسارات متعددة بواسطة بروتين كيناز المعتمد على cAMP". FASEB J. 8 ( 15): 1227–36. doi : 10.1096/fasebj.8.15.8001734 . PMID  8001734. S2CID  45750089.
  11. ^ مان، هينج يي؛ سيكيني أيزاوا، يوكو؛ هوجانير، ريتشارد إل. (27 فبراير 2007). "تنظيم حركة مستقبلات حمض ألفا أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازول بروبيونيك من خلال فسفرة PKA لوحدة مستقبل الجلوكوز 1". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 104 (9): 3579-3584. رمز Bibcode :2007PNAS..104.3579M. doi : 10.1073/pnas.0611698104 . ISSN  0027-8424. PMC 1805611. PMID 17360685  . 
  12. ^ Davare MA, Avdonin V, Hall DD, Peden EM, Burette A, Weinberg RJ, Horne MC, Hoshi T, Hell JW (يوليو 2001). " مجمع إشارات مستقبلات الأدرينالية β 2 المجمعة مع قناة Ca 2+ Cav1.2". Science . 293 (5527): 98–101. doi :10.1126/science.293.5527.98. PMID  11441182.
  13. ^ تشنغ، شياودونج؛ جي، زينيو؛ تسالكوفا، تامارا؛ مي، فانغ (8 نوفمبر 2016). "Epac وPKA: قصة مستقبلين cAMP داخل الخلايا". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. PMC 2630796. PMID 18604457  . 
  14. ^ تشنغ، شياودونج؛ جي، زينيو؛ تسالكوفا، تامارا؛ مي، فانغ (8 نوفمبر 2016). "Epac وPKA: قصة مستقبلين cAMP داخل الخلايا". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. PMC 2630796. PMID 18604457  . 
  15. ^ كامينيتسكي، مارغريتا؛ ميدلهاوف، سابين؛ بنك، إيرين م؛ ليفين، لوني ر؛ باك، يوتشن؛ ستيغبورن، كليمنس (سبتمبر 2006). "التفاصيل الجزيئية لتكوين cAMP في الخلايا الثديية: قصة نظامين". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 362 (4): 623-639. doi :10.1016/j.jmb.2006.07.045. PMC 3662476. PMID  16934836 . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CAMP-dependent_pathway&oldid=1215939029"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate