موت الخلايا الإقفاري

الموت الخلوي الإقفاري ، أو التَنَخُّر الخلوي ، هو شكل من أشكال الموت الخلوي العرضي. تتميز هذه العملية بنضوب الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) داخل الخلية، مما يؤدي إلى خلل في المضخات الأيونية، وتورم الخلية، وتفريغ السيتوسول ، وتوسع الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي ، وتكثف الميتوكوندريا، وتكتل الكروماتين، وتكوّن حويصلات سيتوبلازمية. ^{[ 1 ]} يشير التَنَخُّر الخلوي إلى سلسلة من التفاعلات الخلوية التي تعقب الإصابة وتسبق موت الخلية. تنقسم عملية التَنَخُّر الخلوي إلى ثلاث مراحل. أولًا، تُصبح الخلية مُعرَّضة للتَنَخُّر الخلوي نتيجةً لتلف الغشاء البلازمي بسبب السمية أو نقص التروية، مما يؤدي إلى تسرب الأيونات والماء نتيجةً لنضوب الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). ^{[ 1 ]} يؤدي اختلال التوازن الأيوني الذي يحدث لاحقًا إلى تورم الخلية دون حدوث تغيير متزامن في نفاذية الغشاء لعكس هذا التورم. ^{[ 1 ]} في المرحلة الثانية، تتجاوز الخلية عتبة قابلية الانعكاس، وتصبح مُلزمة بالموت الخلوي. خلال هذه المرحلة، يصبح غشاء الخلية نفاذاً بشكل غير طبيعي لصبغة التريبان الأزرق وبروبيديوم يوديد ، مما يشير إلى تلف الغشاء. ^{[ 1 ]} المرحلة الأخيرة هي موت الخلية وإزالتها عن طريق البلعمة بوساطة استجابة التهابية. ^{[ 2 ]}

على الرغم من أن موت الخلايا الإقفاري هو الاسم المتعارف عليه لهذه العملية، فقد تم استخدام اسم بديل هو "التنخر" (oncosis) نظرًا لأن هذه العملية تتضمن تورم الخلايا المصابة إلى حجم كبير بشكل غير طبيعي في النماذج المعروفة. ويُعتقد أن هذا التورم ناتج عن خلل في مضخات الأيونات في غشاء البلازما . وقد استخدم مصطلح "التنخر" (المشتق من كلمتي "ónkos" بمعنى كبر، و "ónkosis" بمعنى تورم) لأول مرة عام 1910 من قبل عالم الأمراض فريدريش دانيال فون ريكلينغهاوزن . ^{[ 3 ]}

يُعدّ كلٌّ من النخر الخلوي والاستماتة عمليتين متميزتين لموت الخلايا. يتميز النخر الخلوي بتورم الخلايا الناتج عن خلل في وظيفة ناقلات الأيونات . أما الاستماتة، أو الموت الخلوي المبرمج، فتتضمن سلسلة من عمليات انكماش الخلايا، تبدأ بتقليل حجم الخلية وانكماش النواة ، يليه تبرعم الخلية وتفتت النواة ، ثم ابتلاعها بواسطة البلاعم أو الخلايا المجاورة نتيجةً لانخفاض حجمها. ^{[ 3 ]} يمنع التخلص البلعمي من الخلايا الميتة إطلاق الحطام الخلوي الذي قد يُحفّز استجابة التهابية في الخلايا المجاورة. في المقابل، غالبًا ما يُثير تسرب محتويات الخلية المرتبط بتمزق الغشاء في النخر الخلوي استجابة التهابية في الأنسجة المجاورة، مما يُسبب المزيد من تلف الخلايا. ^{[ 3 ]} بالإضافة إلى ذلك، تتوسط عملية تنشيط الكاسبيز ، وخاصةً كاسبيز-3 ، عملية الاستماتة وتحلل العضيات داخل الخلايا . ^{[ 4 ]} يبدأ تفتت الحمض النووي الأوليغونوكليوزومي بواسطة ديوكسي ريبونوكلياز مُنشَّط بالكاسبيز، وذلك بعد انقسام مثبط الإنزيم، ICAD، بواسطة الكاسبيز-3. ^{[ 5 ]} في المقابل، ثبت أن المسار الأونكوتيكي مستقل عن الكاسبيز-3. ^{[ 1 ]}

يُعد مستوى الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الخلوي العاملَ الرئيسي المُحدِّد لموت الخلايا عبر مساري التَنَفُّس النُّفُّس النُّفُّسِيّ أو التَسُّبُوتِيّ. يعتمد التَسُّبُوتِيّ على مستوى ATP لتكوين الأبوبتوسوم المُعتمد على الطاقة . ومن الأحداث البيوكيميائية المُميزة التي تُلاحَظ فقط في التَنَفُّس النُّفُّس النُّضوب السريع لـ ATP داخل الخلايا. ^{[ 6 ]} يؤدي نقص ATP داخل الخلايا إلى تعطيل إنزيم ATPase للصوديوم والبوتاسيوم داخل غشاء الخلية المُتضرِّر. ويؤدي نقص نقل الأيونات عبر غشاء الخلية إلى تراكم أيونات الصوديوم والكلوريد داخل الخلية مع تدفق مُتزامن للماء، مما يُساهم في التورم الخلوي المميز للتَنَفُّس النُّفُّس. ^{[ 7 ]} وكما هو الحال مع التَسُّبُوتِيّ، فقد ثَبُتَ أن التَنَفُّس النُّفُّس مُبرمج وراثيًا ويعتمد على مستويات التعبير عن البروتين غير المُقترن 2 (UCP-2) في خلايا هيلا . يؤدي ارتفاع مستويات بروتين UCP-2 إلى انخفاض سريع في جهد غشاء الميتوكوندريا، مما يقلل من مستويات NADH في الميتوكوندريا وATP داخل الخلايا، ويبدأ مسار موت الخلايا المبرمج (الاستماتة). ولا يُعدّ بروتين Bcl-2، وهو ناتج جيني مضاد للاستماتة، مثبطًا فعالًا لموت الخلايا الذي يبدأه بروتين UCP-2، مما يُؤكد على أن الاستماتة وموت الخلايا المبرمج آليتان مختلفتان لموت الخلايا. ^{[ 8 ]}