إنزيم ميثيونين سينثاز

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم ميثيونين سينثاز ( MS ، MeSe ، MTR ) هو المسؤول الرئيسي عن إعادة إنتاج الميثيونين من الهوموسيستين لدى معظم الأفراد. في البشر، يُشفّر هذا الإنزيم بواسطة جين MTR (5-ميثيل تتراهيدروفولات-هوموسيستين ميثيل ترانسفيراز). [ 5 ] [ 6 ]

يمتلك البشر إنزيمًا واحدًا من نوع ميثيونين سينثاز (MTR)، ولكن على الرغم من اعتماده على فيتامين ب12 كعامل مساعد، فإن التفاعل يتمحور حول حمض الفوليك: فهو يتطلب حتمًا 5-ميثيل تتراهيدروفولات (الشكل النشط لفيتامين ب9) كمصدر لمجموعة الميثيل، وبدونه لا يستطيع الإنزيم العمل إطلاقًا. يعمل فيتامين ب12 (على شكل ميثيل كوبالامين) كناقل داخلي لمجموعة الميثيل فقط، وليس كمصدر لها؛ فهو يُسهّل عملية النقل ولكنه لا يُحفّز التفاعل الكيميائي. وبالتالي، يُعد حمض الفوليك المدخل الأساسي الذي لا يُمكن استبداله، بينما يُعتبر فيتامين ب12 عاملًا مساعدًا ثانويًا - مهمًا للكفاءة، ولكنه ليس العامل الرئيسي في مسار التفاعل. [ 7 ]

يُعدّ إنزيم سينثاز الميثيونين جزءًا من دورة التخليق الحيوي وتجديد S-أدينوسيل ميثيونين (SAMe) ، [ 8 ] وهو الإنزيم المسؤول عن ربط هذه الدورة بعملية استقلاب الكربون الأحادي عبر دورة حمض الفوليك . يوجد شكلان رئيسيان لهذا الإنزيم، أحدهما يعتمد على فيتامين ب 12 (الكوبالامين) (MetH) والآخر لا يعتمد عليه (MetE)، [ 9 ] على الرغم من وصف أنواع أساسية من سينثاز الميثيونين في بعض البكتيريا اللاهوائية ، والتي لا تنتمي بشكل واضح إلى أي من الفئتين . [ 10 ] يبدو أن الشكلين السائدين من الإنزيم مستقلان تطوريًا ويعتمدان على آليات كيميائية مختلفة تمامًا. [ 11 ] تُعبّر الثدييات والكائنات حقيقية النوى العليا الأخرى عن الشكل المعتمد على الكوبالامين فقط. في المقابل، يُعدّ توزيع الشكلين في الأركيبلاستيدا ( النباتات والطحالب ) أكثر تعقيدًا. تمتلك النباتات حصرياً الشكل غير المعتمد على الكوبالامين، [ 12 ] بينما تمتلك الطحالب أحد الشكلين، وذلك حسب النوع. [ 13 ] وتُظهر العديد من الكائنات الحية الدقيقة المختلفة كلا الشكلين، المعتمد وغير المعتمد على الكوبالامين. [ 14 ]

رد فعل

التفاعل الذي يحفزه إنزيم ميثيونين سينثاز (انقر للتكبير)

يحفز إنزيم ميثيونين سينثاز الخطوة الأخيرة في عملية إعادة توليد الميثيونين (Met) من الهوموسيستين (Hcy). يؤدي كل من الشكلين المعتمد وغير المعتمد على الكوبالامين للإنزيم نفس التفاعل الكيميائي العام، وهو نقل مجموعة ميثيل من 5-ميثيل تتراهيدروفولات (N5 - MeTHF ) إلى الهوموسيستين، مما ينتج عنه تتراهيدروفولات (THF) وميثيونين. [ 9 ] يُعد إنزيم ميثيونين سينثاز الإنزيم الوحيد في الثدييات الذي يستقلب N5 - MeTHF لإعادة توليد العامل المساعد النشط THF.

الآلية

معتمد على الكوبالامين (ميثيل هيدروكسيلاز)

مسار التخلص من ميثيونين سينثاز ريدوكتاز لاستعادة ميثيونين سينثاز المعطل

يمتلك البشر، والإشريكية القولونية ، والعديد من الكائنات الحية الأخرى نسخة تعتمد على الكوبالامين. في الشكل المعتمد على الكوبالامين (MetH) من الإنزيم، يسير التفاعل على مرحلتين وفق آلية تسلسلية مرتبة مفضلة. [ 15 ]

يُعتقد أن الحالة الفيزيولوجية الطبيعية للإنزيم تحتوي على العامل المساعد المرتبط بالإنزيم (Cob) في صورة ميثيل كوبالامين، حيث تكون ذرة الكوبالت في حالة التكافؤ +3 (Cob(III)-Me). ثم يُزال الميثيل من الكوبالامين بواسطة الهوموسيستين المُنشَّط بالزنك ، مما يُنتج الميثيونين ويُختزل العامل المساعد إلى حالة Cob(I). عندما يكون العامل المساعد المرتبط بالإنزيم في صورة Cob(I)، يصبح قادرًا على انتزاع مجموعة ميثيل من 5-ميثيل تتراهيدروفولات المُنشَّط (N5- MeTHF )، مما يُنتج تتراهيدروفولات (THF) ويُعيد تكوين صورة ميثيل كوبالامين للإنزيم. [ 16 ]

في الظروف الفسيولوجية البشرية، قد يتأكسد الكوبالت الأحادي (Co(I)) إلى كوبالت ثنائي (Co(II)) غير نشط في إنزيم ميثيونين المعتمد على بروتين كوبال (cob) مرة واحدة تقريبًا كل 2000 دورة تحفيزية. ولتفسير هذا التأثير، يحتوي البروتين على آلية إعادة تنشيط ذاتية، وهي عملية مثيلة اختزالية تستخدم S-أدينوسيل ميثيونين كمتبرع مميز لمجموعة الميثيل. في البشر، يُختزل الإنزيم في هذه العملية بواسطة مختزلة سينثاز الميثيونين (MTRR)، التي تتكون من نطاقات شبيهة بالفلافودوكسين ونطاقات شبيهة بمختزلة فيرودوكسين-NADP+ (FNR). [ 17 ] في العديد من البكتيريا، يتم الاختزال بواسطة بروتين فلافودوكسين أحادي النطاق. [ 18 ] يُعدّ بروتين المختزلة مسؤولاً عن نقل إلكترون من العامل المساعد المختزل FMN إلى Cob(II) غير النشط، مما يُتيح إعادة تنشيط إنزيم ميثيل كوبالامين النشط عبر نقل مجموعة ميثيل من S-أدينوسيل ميثيونين إلى وسيط Cob(I) المختزل. [ 19 ] تُعرف هذه العملية بدورة إعادة التنشيط، ويُعتقد أنها تُفصل عن الدورة التحفيزية الطبيعية بواسطة إعادة ترتيبات بنيوية واسعة النطاق داخل الإنزيم. [ 20 ] نظرًا لأن أكسدة Cob(I) تُوقف حتمًا نشاط ميثيونين سينثاز المعتمد على Cob، فقد تم ربط عيوب أو نقص مختزلة ميثيونين سينثاز ببعض الأمراض المرتبطة بنقص ميثيونين سينثاز. [ 21 ]

مستقل عن الكوبالامين (MetE)

على النقيض من ذلك، تتم آلية عمل الشكل المستقل عن الكوبالامين (MetE) عبر نقل مباشر لمجموعة الميثيل من N5-MeTHF المنشط إلى هوموسيستين ثيولات الزنك. ورغم أن هذه الآلية أبسط بكثير، إلا أن تفاعل النقل المباشر أقل تفضيلاً بكثير من التفاعلات التي يتوسطها الكوبالامين، ونتيجة لذلك، فإن معدل دوران MetE أبطأ بحوالي 100 مرة من معدل دوران MetH. ولأنه لا يحتوي على عامل الكوبالامين المساعد، فإن الإنزيم المستقل عن الكوبالامين لا يتعرض للتثبيط التأكسدي. [ 22 ] [ 9 ] [ 23 ] [ 24 ]

بناء

نطاق ارتباط الهوموسيستين في إنزيم ميثيونين سينثاز. يرتبط كل من الهيستيدين 618، والسيستين 620، والسيستين 704 بالزنك (باللون الأرجواني) الذي يرتبط بدوره بالهوموسيستين (باللون الأحمر).

تم تحديد البنية عالية الدقة لإنزيم MetE السليم باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية، سواءً في غياب الركائز أو في وجودها [ 24 ] [ 23 ]، وكذلك لأجزاء من إنزيم MetH [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]، على الرغم من عدم وجود وصف بنيوي لإنزيم MetH سليم تمامًا. تشير البنى المتاحة والتحليلات المعلوماتية الحيوية المصاحبة لها إلى تشابه ضئيل في البنية العامة، مع وجود تشابهات ضمن مواقع ارتباط الركائز نفسها [ 29 ] .

ينقسم إنزيم الميثيونين المعتمد على الكوبالامين إلى أربعة نطاقات منفصلة. تُسمى هذه النطاقات، من الطرف الأميني (N) إلى الطرف الكربوكسيلي (C)، بنطاق ارتباط الهوموسيستين (نطاق Hcy)، ونطاق ارتباط N5- ميثيل تتراهيدروفولات (نطاق MTHF) ، ونطاق ارتباط الكوبالامين (نطاق Cob) ، ونطاق ارتباط S-أدينوسيل ميثيونين أو نطاق إعادة التنشيط. يرتبط نطاق إعادة التنشيط بـ SAM ، وهو موقع التفاعل مع الفلافودوكسين أو مختزلة سينثاز الميثيونين خلال دورة إعادة تنشيط الإنزيم. [ 18 ] [ 17 ] [ 21 ] يحتوي نطاق ارتباط الكوبالامين على نطاقين فرعيين، حيث يرتبط العامل المساعد بالنطاق الفرعي المرتبط بـ B12 ذي طية روسمان ، والذي يُغطى بدوره بالنطاق الفرعي الآخر، وهو نطاق غطاء الحزمة الحلزونية الرباعية. [ 26 ] تعمل حزمة الحلزونات الأربعة على حماية العامل المساعد الكوبالامين من التفاعلات غير المرغوب فيها، ولكنها قادرة على تغيير بنيتها بشكل ملحوظ لكشف العامل المساعد والسماح له بالوصول إلى الركائز الأخرى أثناء عملية التحول. [ 27 ] يتخذ كل من نطاقي Hcy وN5 - MeTHF بنية برميل TIM ؛ يحتوي نطاق Hcy على موقع ارتباط الزنك، والذي يتكون في MetH من ثلاثة بقايا سيستين مرتبطة بأيون زنك ، والذي بدوره يرتبط بـ Hcy وينشطه. يرتبط نطاق ارتباط N5 - MeTHF بـ N5 -MeTHF وينشطه عبر شبكة من الروابط الهيدروجينية مع العديد من بقايا الأسباراجين والأرجينين وحمض الأسبارتيك . أثناء عملية التحول، يخضع الإنزيم لتغيرات بنيوية كبيرة تتضمن تحريك نطاق Cob ذهابًا وإيابًا من نطاق Hcy إلى نطاق N5 - MeTHF لكي تتم عمليتا نقل الميثيل. [ 25 ]

يتكون إنزيم MetE المستقل عن بروتين cob من نطاقين من نوع TIM-barrel يرتبطان بالهوموسيستين وN5 - MeTHF بشكل منفصل. يتخذ النطاقان بنية برميلية مزدوجة متقابلة، مما يتطلب "إغلاق" البنية عند ارتباط كلا الركيزتين لتمكين نقل مجموعة الميثيل مباشرةً. [ 23 ] تتشابه استراتيجيات ارتباط الركيزة مع إنزيم MetH، إلا أنه في حالة MetE، ترتبط ذرة الزنك باثنين من السيستين، والهيستيدين، والغلوتامات، [ 24 ] ويظهر مثال على ذلك على اليمين.

الوظيفة الكيميائية الحيوية

إنزيم ميثيونين سينثاز هو الإنزيم رقم 4

في البشر، يتمثل الغرض الرئيسي لهذا الإنزيم في تجديد الميثيونين في دورة S-أدينوسيل ميثيونين (SAM). تستهلك دورة SAM في دورة واحدة الميثيونين وATP وتُنتج الهوموسيستين، وقد تشمل أيًا من عدد من التفاعلات الإنزيمية الهامة التي تستخدم S-أدينوسيل ميثيونين كمصدر لمجموعة ميثيل نشطة لمثيلة الأحماض النووية ، والهيستونات ، والفوسفوليبيدات ، والعديد من البروتينات . [ 30 ] [ 31 ] وبذلك، يؤدي إنزيم ميثيونين سينثاز وظيفة أساسية من خلال السماح لدورة SAM بالاستمرار دون تدفق مستمر للميثيونين. وكأثر ثانوي، يُسهم إنزيم ميثيونين سينثاز أيضًا في الحفاظ على مستويات منخفضة من الهوموسيستين، ولأنه أحد الإنزيمات القليلة التي تستخدم N5-ميثيل تتراهيدروفولات (N5 - MeTHF) كركيزة، فإنه يُسهم بشكل غير مباشر في الحفاظ على مستويات رباعي هيدروفيوران (THF). [ 32 ] [ 33 ]

في البكتيريا والنباتات، يؤدي إنزيم سينثاز الميثيونين وظيفة مزدوجة تتمثل في استمرار دورة SAM وتحفيز الخطوة التركيبية الأخيرة في التخليق الحيوي للميثيونين، وهو أحد الأحماض الأمينية العشرين الأساسية . [ 34 ] [ 12 ] وبينما يكون التفاعل الكيميائي متطابقًا تمامًا في كلتا العمليتين، فإن الوظيفة العامة تختلف عن وظيفة سينثاز الميثيونين في الإنسان، لأن الميثيونين حمض أميني أساسي لا يُصنّع حيويًا في الجسم. [ 35 ]

الأهمية السريرية

تم تحديد الطفرات في جين MTR كسبب رئيسي لنقص ميثيل كوبالامين من المجموعة التكميلية G، أو نقص ميثيل كوبالامين من النوع cblG. [ 5 ] يمكن أن يؤدي نقص أو خلل تنظيم الإنزيم الناتج عن نقص مختزلة ميثيونين سينثاز إلى ارتفاع مستويات الهوموسيستين ( فرط هوموسيستين الدم )، والذي يرتبط بالعمى، والأعراض العصبية، والعيوب الخلقية. [ 36 ] [ 37 ] كما يمكن أن يؤدي نقص مختزلة ميثيونين سينثاز (MTRR) أو مختزلة ميثيلين تتراهيدروفولات (MTHFR) إلى هذه الحالة. تظهر أعراض معظم حالات نقص ميثيونين سينثاز في غضون عامين من الولادة، حيث يصاب العديد من المرضى باعتلال دماغي حاد بسرعة . [ 38 ] من عواقب انخفاض نشاط ميثيونين سينثاز، والذي يمكن قياسه عن طريق فحوصات الدم السريرية الروتينية، فقر الدم الضخم الأرومات .

علم الوراثة

تم تحديد العديد من الأشكال المتعددة المرتبطة بـ cblG في جين MTR. [ 39 ]

  • 2756D→G (Asp 919 Gly)
  • 3804C→T (Pro 1137 Leu)
  • Δ2926A-2928T (ΔIle 881 )

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000116984 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000021311 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 "MTR 5-ميثيل تتراهيدروفولات-هوموسيستين ميثيل ترانسفيراز ( الإنسان العاقل )" . Entrez. 19 مايو 2009. تم الاطلاع عليه في 24 مايو 2009 .
  6. ↑ لي واي إن، جولاتي إس، بيكر بي جيه، برودي إل سي، بانيرجي آر، كروجر دبليو دي (ديسمبر 1996). "استنساخ وتحديد موقع وتحليل الحمض النووي الريبوزي لجين سينثاز الميثيونين البشري" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 5 (12): 1851-1858 . doi : 10.1093/hmg/5.12.1851 . PMID 8968735 . 
  7. ↑ طرق في علم الإنزيمات . إلسيفير. ص 309-326 . 
  8. ↑ بانيرجي آر في، ماثيوز آر جي (مارس 1990). " إنزيم ميثيونين سينثاز المعتمد على الكوبالامين" . مجلة FASEB . 4 (5): 1450-1459 . doi : 10.1096/fasebj.4.5.2407589 . hdl : 2027.42/154369 . PMID 2407589. S2CID 8210250 .  
  9. 1 2 3 ماثيوز آر جي، سميث إيه إي، تشو زد إس، تاوروغ آر إي، بانداريان في، إيفانز جيه سي، لودفيغ إم (2003). "إنزيمات ميثيونين سينثاز المعتمدة على الكوبالامين وغير المعتمدة عليه: هل يوجد حلان لنفس المشكلة الكيميائية؟". هيلفيتيكا كيميكا أكتا . 86 (12): 3939-3954 . doi : 10.1002/hlca.200390329 .
  10. ↑ ديوبالد د، حنا ر، شهرياري س، لاير ج، أدريان ل (فبراير 2020). "تحديد وتوصيف إنزيم ميثيونين سينثاز أساسي بكتيري" . التقارير العلمية . 10 (1) 2100. Bibcode : 2020NatSR..10.2100D . doi : 10.1038/s41598-020-58873- z . PMC 7005905. PMID 32034217 .  
  11. ↑ بيشال ر، لودفيج إم إل (فبراير 2005). ستراود آر إم (محرر). "إنزيم ميثيونين سينثاز (MetE) المستقل عن الكوبالامين: برميل مزدوج متقابل تطور عن طريق تضاعف الجينات" . مجلة PLOS Biology . 3 (2): e31. doi : 10.1371/journal.pbio.0030031 . PMC 539065. PMID 15630480 .  
  12. 1 2 رافانيل إس، جاكيير بي، جوب دي، دوس آر (يونيو 1998). "الخصائص المحددة لتخليق الميثيونين واستقلابه في النباتات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (13): 7805-7812 . Bibcode : 1998PNAS...95.7805R . doi : 10.1073 / pnas.95.13.7805 . PMC 22764. PMID 9636232 .  
  13. ↑ هيليويل، ك. إي.، ويلر، ج. ل.، ليبتوس، ك. س.، غولدشتاين، ر. إي.، سميث، أ. ج. (أكتوبر 2011). "رؤى حول تطور نقص فيتامين ب12 من خلال تسلسل جينومات الطحالب" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 28 (10): 2921-2933 . doi : 10.1093/molbev/msr124 . PMID 21551270 . 
  14. ↑ زيدوفسكي، ت. م. (1986). "التحليل الفراغي لنقل مجموعة الميثيل المحفز بواسطة إنزيم ميثيونين سينثاز المعتمد على الكوبالامين من الإشريكية القولونية ب". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 108 (11): 3152-3153 . Bibcode : 1986JAChS.108.3152Z . doi : 10.1021/ja00271a081 .
  15. ↑ بانيرجي آر في، فراسكا في، بالو دي بي، ماثيوز آر جي (ديسمبر 1990). "مشاركة ألامين كوب (I) في التفاعل المحفز بواسطة سينثاز الميثيونين من الإشريكية القولونية: تحليل حركي سريع وحالة مستقرة للتفاعل". الكيمياء الحيوية . 29 (50): 11101-11109 . doi : 10.1021/bi00502a013 . PMID 2271698 . 
  16. ↑ روما بانيرجي، محررة. (1999). كيمياء وكيمياء حيوية فيتامين ب12 . نيويورك: وايلي. ISBN 0-471-25390-1. OCLC 40397055 . 
  17. 1 2 يامادا ك، جرافيل ر.أ، تورايا ت، ماثيوز ر.ج (يونيو 2006). "إنزيم مختزل ميثيونين سينثاز البشري هو بروتين مرافق جزيئي لميثيونين سينثاز البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (25): 9476-9481 . Bibcode : 2006PNAS..103.9476Y . doi : 10.1073/pnas.0603694103 . PMC 1480432. PMID 16769880 .  
  18. 1 2 هول، د. أ.، جوردان-ستارك، ت. س.، لو، ر. أ.، لودفيج، م. ل.، ماثيوز، ر. ج. (سبتمبر 2000). "تفاعل الفلافودوكسين مع سينثاز الميثيونين المعتمد على الكوبالامين". الكيمياء الحيوية . 39 (35): 10711-10719 . doi : 10.1021/bi001096c . PMID 10978155 . 
  19. ↑ جاريت جيه تي، هوفر دي إم، لودفيج إم إل، ماثيوز آر جي (سبتمبر 1998). "آلية تنشيط إنزيم ميثيونين سينثاز المعتمد على أدينوسيل ميثيونين: تحليل حركي سريع للوسائط في مثيلة اختزالية لإنزيم كوب(II)ألامين". الكيمياء الحيوية . 37 (36): 12649-12658 . doi : 10.1021/bi9808565 . PMID 9730838 . 
  20. ↑ جاريت جيه تي، هوانغ إس، ماثيوز آر جي (أبريل 1998). "يوجد إنزيم ميثيونين سينثاز في هيئتين مختلفتين تختلفان في تفاعلهما مع ميثيل تتراهيدروفولات، وأدينوسيل ميثيونين، وفلافودوكسين". الكيمياء الحيوية . 37 (16): 5372-5382 . doi : 10.1021/bi9730893 . PMID 9548919 . 
  21. 1 2 وولثرز كيه آر، سكراتون إن إس (يونيو 2007). "التفاعلات البروتينية في معقد ميثيونين سينثاز-ميثيونين سينثاز ريدوكتاز البشري وآثارها على آلية إعادة تنشيط الإنزيم". الكيمياء الحيوية . 46 (23): 6696-6709 . doi : 10.1021/bi700339v . PMID 17477549 . 
  22. ↑ تشانغ ز، تيان سي، تشو إس، وانغ دبليو، غو واي، شيا جيه، وآخرون (ديسمبر 2012). "التصميم القائم على الآلية، والتخليق، والدراسات البيولوجية لنظائر رباعي هيدروفولات N⁵-المستبدلة كمثبطات لإنزيم ميثيونين سينثاز المعتمد على الكوبالامين وعوامل محتملة مضادة للسرطان". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 58 : 228-236 . doi : 10.1016/j.ejmech.2012.09.027 . PMID 23124219 .  
  23. 1 2 3 أوبهي دي كيه، روبرتوس جيه دي (فبراير 2015). "إنزيم ميثيونين سينثاز غير المعتمد على الكوبالامين مُثبَّت في هيئة مغلقة مُستحثة بالركيزة" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 427 (4): 901-909 . doi : 10.1016/j.jmb.2014.12.014 . PMID 25545590 . 
  24. 1 2 3 كوتوموس م، بيجشال ر، بومر ت م، ماثيوز ر ج، سميث ج ل، لودفيج م ل (مارس 2008). "مرونة الموقع النشط المعدني المرتبطة بتنشيط الهوموسيستين في إنزيمات ميثيونين سينثاز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (9): 3286-3291 . Bibcode : 2008PNAS..105.3286K . doi : 10.1073 / pnas.0709960105 . PMC 2265165. PMID 18296644 .  
  25. 1 2 إيفانز جيه سي، هادلر دي بي، هيلجرز إم تي، رومانشوك جي، ماثيوز آر جي، لودفيج إم إل (مارس 2004). "تشير بنى الوحدات الطرفية N إلى حركات نطاقية كبيرة أثناء التحفيز بواسطة سينثاز الميثيونين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (11): 3729-3736 . Bibcode : 2004PNAS..101.3729E . doi : 10.1073 / pnas.0308082100 . PMC 374312. PMID 14752199 .  
  26. 1 2 درينان سي إل، هوانغ إس، دروموند جيه تي، ماثيوز آر جي، لودفيغ إم إل (ديسمبر 1994). "كيف يرتبط البروتين بفيتامين ب12: بنية بلورية بالأشعة السينية بدقة 3.0 أنغستروم لمجالات ارتباط فيتامين ب12 في إنزيم ميثيونين سينثاز". مجلة ساينس . 266 (5191): 1669-1674 . doi : 10.1126/science.7992050 . PMID 7992050 . 
  27. 1 2 بانداريان ف، باتريدج ك.أ، لينون ب.و، هادلر د.ب، ماثيوز ر.ج، لودفيج م.ل (يناير 2002). "يؤدي تناوب النطاقات إلى تحويل سينثاز الميثيونين المعتمد على فيتامين ب12 إلى هيئة التنشيط". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية . 9 (1): 53-56 . doi : 10.1038/nsb738 . PMID 11731805. S2CID 10529695 .  
  28. ↑ داتا إس، كوتوموس إم، باتريدج كيه إيه، لودفيج إم إل، ماثيوز آر جي (مارس 2008). "يكشف متماثل مُستقر بروابط ثنائية الكبريتيد لإنزيم ميثيونين سينثاز عن دور غير متوقع لربيطة الهيستيدين لعامل الكوبالامين المساعد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (11): 4115-4120 . Bibcode : 2008PNAS..105.4115D . doi : 10.1073 / pnas.0800329105 . PMC 2393809. PMID 18332423 .  
  29. ↑ بيشال ر، لودفيج إم إل (فبراير 2005). "إنزيم ميثيونين سينثاز (MetE) المستقل عن الكوبالامين: برميل مزدوج متقابل تطور عن طريق تضاعف الجينات" . مجلة PLOS Biology . 3 (2): e31. doi : 10.1371/journal.pbio.0030031 . PMC 539065. PMID 15630480 .  
  30. ↑ برودريك جيه بي، دوفوس بي آر، دوشين كيه إس ، شيبارد إي إم (أبريل 2014). "إنزيمات S-أدينوسيل ميثيونين الجذرية" . مراجعات كيميائية . 114 (8): 4229-4317 . doi : 10.1021/cr4004709 . PMC 4002137. PMID 24476342 .  
  31. ↑ شين ب (يونيو 2008). "استقلاب حمض الفوليك وفيتامين ب12: نظرة عامة وتفاعله مع الريبوفلافين وفيتامين ب6 والتعددات الشكلية". نشرة الغذاء والتغذية . 29 (2 ملحق): S5– S16 . doi : 10.1177/15648265080292S103 . PMID 18709878. S2CID 21493797 .  
  32. ↑ واتكينز د، رو م، هوانغ هـ ي، كيم س د، موراي أ، فيليب ن س، وآخرون . (يوليو 2002). "فرط هوموسيستين الدم الناتج عن نقص إنزيم ميثيونين سينثاز، cblG: بنية جين MTR، وتنوع النمط الجيني، والتعرف على طفرة شائعة، P1173L" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 71 (1): 143-153 . doi : 10.1086/341354 . PMC 384971. PMID 12068375 .   
  33. ↑ غيرغوروفيتش جيه إم، شو إكس، وانغ جيه زد، يانغ إل، ريسيك آر بي، وانغ إل، رابينوفيتز جيه دي (نوفمبر 2021). " إنزيم ميثيونين سينثاز يدعم مخزون رباعي هيدروفولات الورم" . مجلة نيتشر ميتابوليزم . 3 (11): 1512-1520 . doi : 10.1038/s42255-021-00465-w . PMC 9284419. PMID 34799699. S2CID 244450216 .   
  34. ↑ فيرلا إم بي، باتريك دبليو إم (أغسطس 2014). "التخليق الحيوي للميثيونين البكتيري" . علم الأحياء الدقيقة . 160 (الجزء 8): 1571-1584 . doi : 10.1099/mic.0.077826-0 . PMID 24939187 . 
  35. ↑ هيس، هـ.، وهوفجن، ر. (يونيو 2003). "الجوانب الجزيئية لتخليق الميثيونين". اتجاهات في علوم النبات . 8 (6): 259-262 . Bibcode : 2003TPS.....8..259H . doi : 10.1016/S1360-1385(03)00107-9 . PMID 12818659 . 
  36. ↑ بانيرجي آر في، ماثيوز آر جي (مارس 1990). " إنزيم ميثيونين سينثاز المعتمد على الكوبالامين" . مجلة FASEB . 4 (5): 1450-1459 . doi : 10.1096/fasebj.4.5.2407589 . hdl : 2027.42/154369 . PMID 2407589. S2CID 8210250 .  
  37. ↑ كيم جيه، كيم إتش، روه إتش، كوون واي (أبريل 2018). "أسباب فرط هوموسيستين الدم وأهميته المرضية". مجلة أرشيف البحوث الصيدلانية . 41 (4): 372-383 . doi : 10.1007/s12272-018-1016-4 . PMID 29552692. S2CID 3986295 .  
  38. ↑ أوتيريك أو، دي سيز جيه، ستويكوفيتش تي، كويسيه جيه إم، دوبيلير دي، ديلالاند إس، وآخرون . (يوليو 2012) . "نقص إنزيم ميثيونين سينثاز: سبب نادر لاعتلال الدماغ ذي المنشأ البالغ". علم الأعصاب . 79 (4): 386-388 . doi : 10.1212/WNL.0b013e318260451b . PMID 22786600. S2CID 207121496 .   
  39. ↑ جولاتي إس، بيكر بي، لي واي إن، فاولر بي، كروجر دبليو، برودي إل سي، بانيرجي آر (ديسمبر 1996). "عيوب في إنزيم ميثيونين سينثاز البشري لدى مرضى cblG" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 5 (12): 1859-1865 . doi : 10.1093/hmg/5.12.1859 . PMID 8968736 . 

للمزيد من القراءة