منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا

الميتوكوندريون عُضية متخصصة توجد في سيتوبلازم الخلايا حقيقية النواة، وهي بمثابة مركز الطاقة في الخلية، حيث تُنتج الطاقة من خلال الفسفرة التأكسدية . وإلى جانب إنتاج الطاقة، تُعد الميتوكوندريونات ضرورية للعديد من الوظائف الخلوية، مثل إشارات الكالسيوم ، والتحكم في عمليات الأيض، وتخليق الهيموجلوبين والستيرويدات، وتنظيم الموت الخلوي المبرمج . وبالإضافة إلى إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، توجد علاقة معقدة بين جينوم الميتوكوندريا (mtDNA) وجينوم النواة (nDNA). ^{[ 1 ]} على عكس الحمض النووي النووي الموجود في النواة، يُورث الحمض النووي للميتوكوندريا من الأم. عند الإخصاب، يُفقد الحمض النووي للميتوكوندريا الموجود في الحيوان المنوي عادةً من خلال عملية اليوبيكويتين ، وتُساهم البويضة فقط في تكوين الحمض النووي للميتوكوندريا في الزيجوت، وذلك بسبب الاختلاف الكبير في عدد نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا بين الحيوان المنوي (حوالي 100 نسخة) والبويضة (حوالي 100,000 نسخة). ^{[ 2 ]}

الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) جزيء صغير، وفير، ونقي من الحمض النووي. وهو جزيء دائري مغلق مزدوج السلاسل، يبلغ طوله حوالي 16.6 كيلوبايت. تُحدد سلاسل الحمض النووي للميتوكوندريا من خلال تركيبها النيوكليوتيدي: السلسلة الثقيلة (H-strand) تُشفّر معظم جينات الميتوكوندريا، بما في ذلك الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، والحمض النووي الريبوزي الناقل ( tRNA )، وعديدات الببتيد المشاركة في نظام الفسفرة التأكسدية، بينما تُشفّر السلسلة الخفيفة (L) المزيد من الحمض النووي الريبوزي الناقل وعديد ببتيد واحد. ^{[ 3 ]} يُعدّ جزء التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا مكونًا أساسيًا، وهو منطقة من جينوم الميتوكوندريا تحتوي على حمض نووي غير مُشفّر، وتتحكم في تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي (DNA). ^{[ 4 ]} يلعب جزء التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا دورًا هامًا في تنظيم تضاعف الميتوكوندريا ونسخها، مما يؤثر على وظيفتها. تحتوي منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا على مواقع ارتباط أساسية لعوامل تحافظ على الحمض النووي للميتوكوندريا، وتشمل عناصر مثل كتل التسلسل المحفوظة (CSBs) وتسلسلات مرتبطة بالإنهاء (TAS). كما تحتوي منطقة التحكم على تراكيب ثانوية للحمض النووي، مثل الحلقات الدبوسية والصليبي، والتي قد تؤثر على عمليات النسخ والتضاعف. وقد حددت الأبحاث الحديثة 13 تركيبًا ثانويًا محتملاً داخل منطقة التحكم، مما يشير إلى دورها في تنظيم التضاعف ومعدلات الطفرات ووظيفة الحمض النووي للميتوكوندريا بشكل عام. ^{[ 5 ]}

تُعدّ منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) المنطقة الأكثر تنوعًا في جينوم الحمض النووي للميتوكوندريا البشري، ^{[ 6 ]} حيث يتركز التنوع في المناطق شديدة التغير . ويبلغ متوسط ​​تنوع النيوكليوتيدات في هذه المناطق 1.7%. ^{[ 7 ]} وعلى الرغم من هذا التنوع، فإن نسخة الحمض النووي الريبوزي (RNA ) ("البنية A") من هذه المنطقة لها بنية ثانوية محفوظة ( موضحة في الصورة ) والتي وُجد أنها تخضع لضغط انتقائي . يوجد 12 بنية ثانوية أخرى (البنى من B إلى M) في منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا البشري بدرجات متفاوتة من الحفظ. ^{[ 8 ]} تحتوي منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا على منشأ تضاعف أحد الشريطين، ومنشأ نسخ كلا الشريطين. ^{[ 9 ]}

يُستخدم مصطلحا "منطقة التحكم" و "حلقة D في الحمض النووي للميتوكوندريا" أحيانًا بشكل مترادف في المراجع العلمية؛ ^{[ 7 ]} وتحديدًا ، تشمل منطقة التحكم حلقة D بالإضافة إلى مناطق محفزات النسخ المجاورة . ولهذا السبب، تُعرف منطقة التحكم أيضًا بالاختصار DLP ، الذي يرمز إلى حلقة D والمحفزات المرتبطة بها . ^{[ 10 ]}

يشير مصطلح D-loop إلى "حلقة الإزاحة"، وفي سياق الحمض النووي للميتوكوندريا، يُشير تحديدًا إلى خيط ثالث يُستنسخ من السلسلة الثقيلة داخل منطقة التحكم غير المشفرة (NCR). تبدأ عملية تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا داخل حلقة الإزاحة. ^{[ 11 ]} يُطلق على الخيط المُزاح اسم الحمض النووي 7S. ويُسمى البادئ المستخدم في تخليق الحمض النووي 7S بالحمض النووي الريبوزي 7S. ^{[ 12 ]} تقع حلقة الإزاحة، أو حلقة D، ضمن منطقة التحكم هذه، وتتميز بإدخال خيط ثالث قصير من الحمض النووي يُعرف باسم الحمض النووي 7S. يلعب هذا التركيب الثلاثي دورًا حاسمًا في تنظيم عملية تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا ونسخه. ^{[ 13 ]}

رُبطت أنماط هابلوتايب منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا بقدرة التحمل لدى البشر. ^{[ 14 ]} في دراسة أُجريت عام 2002، تم تسلسل منطقة التحكم لدى 55 شخصًا، ومقارنة نمط هابلوتايبهم بزيادة استهلاك الأكسجين الأقصى (VO2 max) _بعد برنامج تدريبي لمدة ثمانية أسابيع . تشير زيادة استهلاك الأكسجين الأقصى إلى أن أجسام المشاركين أصبحت أكثر كفاءة في استخدام الأكسجين مقارنةً بما قبل البرنامج. ولذلك، وجد الباحثون أن أنماط هابلوتايب مختلفة مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بقدرة التحمل لدى المشاركين. يُعتقد أن هذا يعود إلى تأثير منطقة التحكم على تضاعف الحمض النووي ونسخه في الميتوكوندريا. ^{[ 8 ] [ 14 ]}

على سبيل المثال، وجدت دراسة أجريت على رياضيين بولنديين أن المجموعة الفردانية H ومجموعة HV ترتبطان ارتباطًا وثيقًا بأداء التحمل لدى النخبة على مستوى الألعاب الأولمبية وبطولات العالم. ^{[ 15 ]} وبالمثل، كشف بحث أُجري على رياضيين يابانيين عن وجود ارتباط بين مجموعات فردانية معينة من الحمض النووي للميتوكوندريا والمستوى الرياضي، مما يشير إلى وجود استعداد وراثي يتأثر بتغيرات الميتوكوندريا. ^{[ 16 ]}

أظهرت الدراسات أن الطفرات في منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) ترتبط بالعديد من الأمراض البشرية وغيرها من التطبيقات الصحية. فعلى سبيل المثال، أشارت الدراسات إلى أن مناطق ضمن منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا قد تُظهر معدلًا مرتفعًا من الطفرات في الأورام البشرية. ^{[ 17 ]} علاوة على ذلك، تُلاحظ طفرات منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا بشكل شائع في حالات مرض الزهايمر . فعلى سبيل المثال، وجدت دراسة أجريت عام 2004 أن مرضى الزهايمر لديهم زيادة بنسبة 63% في طفرات منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا في أدمغتهم، مقارنةً بالأشخاص غير المصابين بالمرض. ^{[ 18 ]} بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسة نفسها أن الطفرات في منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا مرتبطة بالشيخوخة أيضًا. ^{[ 18 ]}

• حلقة دي
• منطقة شديدة التغير

• EMPOP - قاعدة بيانات منطقة التحكم في الحمض النووي للميتوكوندريا
• صفحة بنية التحكم الثانوية A في الحمض النووي للميتوكوندريا في Rfam