نيكوتيناميد ريبوسيد

نيكوتيناميد ريبوسيد ( NR ، SR647 ) هو نيوكليوزيد بيريديني وشكل من أشكال فيتامين ب ₃ . يعمل كمركب طليعي لنيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد ، أو NAD، ^{[ 2 ]} من خلال مسار ثنائي الخطوات ومسار ثلاثي الخطوات. ^{[ 3 ]}

بينما يبلغ الوزن الجزيئي لريبوسيد النيكوتيناميد 255.25 غ/مول، ^{[ 4 ]} فإن الوزن الجزيئي لملحه الكلوريدي يبلغ 290.70 غ/مول. ^{[ 5 ] [ 6 ]} وبالتالي، فإن 100  ملغ من كلوريد ريبوسيد النيكوتيناميد توفر 88  ملغ من ريبوسيد النيكوتيناميد.

تم تحديد نيكوتيناميد ريبوسيد (NR) كطليعة لـ NAD، ويشارك في عملية تخليق NAD المستعادة في كل من البكتيريا وحقيقيات النوى . ^{[ 7 ]} في البكتيريا، وُصف لأول مرة عام 1944 كعامل نمو ضروري لزراعة بكتيريا المستدمية النزلية (Haemophilus influenzae )، حيث تبين أن هذه البكتيريا تحتاج إلى كل من العامل X ( الهيمين ) والعامل V (NAD) للنمو. ^{[ 8 ]} وقد تبين أن العامل V، المستخلص من الدم، يوجد في ثلاثة أشكال: نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD)، و NMN ، وNR. وكان NR هو المركب الذي أدى إلى أسرع نمو لبكتيريا المستدمية النزلية . ^{[ 9 ] [ 7 ]}

لا تستطيع بكتيريا المستدمية النزلية النمو على حمض النيكوتينيك (NA) أو النيكوتيناميد (NAM) أو الأحماض الأمينية مثل التربتوفان (Trp) أو حمض الأسبارتيك (Asp)، والتي كانت تُعرف سابقًا بأنها سلائف NAD. ^{[ 7 ] [ 10 ]} تعتمد المستدمية النزلية كليًا على استعادة سلائف NAD من الخلايا الأخرى في بيئتها. ^{[ 9 ]}

تم اكتشاف نيكوتيناميد ريبوسيد (NR) كسلائف لـ NAD في حقيقيات النوى من خلال دراسة مرض البلاجرا . ^{[ 11 ]} وكانت البلاجرا أول مرض يُربط بنقص NAD. ^{[ 12 ]} وقد ربطها جوزيف غولدبيرغر بنقص التغذية عام 1914، وكونراد إلفهيم عام 1937 بنقص النياسين ( فيتامين ب ₃ ). وقد تبين أن مستوى NAD (الذي كان يُسمى آنذاك الإنزيم المساعد الأول) منخفض للغاية في حالات البلاجرا، وتم تحديد NA وNAM كسلائف جزيئية في إعادة بناء مستويات NAD. ويُفهم مرض البلاجرا الآن على أنه استنزاف حاد ومزمن لـ NAD، ويمكن علاجه من خلال النظام الغذائي. ^{[ 11 ]}

كشفت دراسات لاحقة حول استقلاب NAD عن مسارات تنظيمية تستخدمها الخلايا والأنسجة للحفاظ على توافر NAD. وقد تبين أن NAD وسلائفه، حمض النيكوتينيك (NA) والنيكوتيناميد (NAM)، عوامل مساعدة حيوية في تفاعلات الأكسدة والاختزال الخلوية وتخليق ATP . تشمل مسارات تخليق NAD الكلاسيكية الموصوفة في حقيقيات النوى مسارًا جديدًا من ثماني خطوات يبدأ من التربتوفان، ومسارين يستخدمان سلائف NAD، حمض النيكوتينيك والنيكوتيناميد: مسار من ثلاث خطوات يعتمد على حمض النيكوتينيك يُعرف بمسار بريس-هاندلر؛ ومسار يعتمد على النيكوتيناميد ويتضمن إنزيم ناقل فوسفوريبوزيل نيكوتيناميد (NAMPT) وتكوين أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN). ^{[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]}

في عام ٢٠٠٤، تم الإبلاغ عن مسار غير معروف سابقًا عندما تم تحديد نيكوتيناميد ريبوسيد (NR) كسلائف إضافية لـ NAD في حقيقيات النوى . ^{[ ١١ ] [ ١٣ ] [ ١٤ ]} يُعرف NR الآن بأنه شكل من أشكال فيتامين B3 _[ ^{١٥ ] والذي} يمكن العثور عليه في حليب البقر وحليب الأم. ^{[ ١١ ] [ ١٦ ]} بمجرد دخوله إلى الخلية، يتم فسفرة NR بسرعة بواسطة إنزيمات كيناز نيكوتيناميد ريبوسيد (NRK1 وNRK2) لتكوين نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد (NMN)، متجاوزًا بذلك مسارات التخليق الحيوي المعروفة سابقًا لإنتاج NAD. ثم يتم تحويل NMN إلى NAD بواسطة إنزيم NMN-أدينيل ترانسفيراز (NMNAT). ^{[ ١٣ ]}

تشير الأبحاث التي أُجريت على الثدييات إلى أن NRK1 هو بروتين سيتوبلازمي، يُشفَّر بواسطة جين Nmrk1 . يوجد هذا البروتين في معظم الأنسجة، ولكنه يتواجد بشكل رئيسي في الكبد والكلى. قد يكون بروتين NRK2 مرتبطًا بالأنسجة العضلية، بما في ذلك عضلة القلب. يُشفَّر هذا البروتين بواسطة جين Nmrk2 ، ويبدو أنه يُعبَّر عنه بشكل أكبر في حالات الإجهاد الأيضي أو تلف الخلايا. ^{[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]} نظرًا لأن أنواع الأنسجة المختلفة تُظهر تركيزات متباينة من NR وNRKs، فمن المرجح أن يختلف استخدام NR في الأنسجة المختلفة. ^{[ 3 ] [ 13 ]}

تشير الدراسات الأيضية إلى أن NAD، الذي كان يُعتبر جزيئًا مستقرًا، يُستهلك ويُعاد تدويره باستمرار، مما يتطلب تنظيمًا دقيقًا للحفاظ على التوازن الأيضي . قد يشمل استخدام NR في الثدييات مصادر غذائية خارجية وعمليات استعادة داخلية تُعيد تدوير المركبات الوسيطة. ولا يزال استقلاب NR وتفاعلات مسارات NAD المختلفة قيد الدراسة. تتضمن مسارات NAM وNR مجموعة أميد، ويُشار إليها باسم المسارات "الأميدية". أما مسارات التخليق الحيوي من التربتوفان ومن استعادة NA فهي مسارات "منزوعة الأميد"، وتشترك في إنزيم أميداز محدد لمعدل التفاعل، وهو NADsynthase1 (NADSYN). ^{[ 13 ] [ 11 ]} وقد لوحظت اضطرابات أو اختلالات في استقلاب NAD في العديد من الحالات المرضية، وتُعد إمكانية استعادة مستويات NAD عن طريق إعطاء سلائف NAD مجالًا ذا أهمية للباحثين. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

يُعرف الآن أن نيكوتيناميد ريبوسيد (NR) هو طليعة لـ NAD، ويشارك في مسارات التخليق الحيوي التي تحول فيتامينات B3 _إلى NAD. يُصنّع NAD بشكل أساسي في الثدييات من التربتوفان، عبر مسار بريس-هاندلر من حمض النيكوتينيك (NA) أو عبر مسار إعادة التدوير من النيكوتيناميد (NAM). ^{[ 17 ]}

يُستخدم نيكوتيناميد ريبوسيد (NR) عبر مسار إضافي يتضمن الفسفرة بواسطة إنزيمات نيكوتيناميد ريبوسيد كيناز (NRK1 وNRK2). ^{[ 17 ] [ 13 ]} في الخمائر، ثبت أيضًا أن NR يتحلل بواسطة النيوكليوزيدازات Pnp1 وUrh1 وMeu1، قبل أن يتحول إلى NAD عبر مسار بريس-هاندلر وبفعل نيكوتيناميداز Pnc1. ^{[ 3 ] [ 10 ]}

حصلت شركة ChromaDex (التي تُعرف الآن باسم Niagen Bioscience ) ^{[ 18 ]} على ترخيص براءات اختراع نيكوتيناميد ريبوسيد من كلية دارتموث وجامعة كورنيل وجامعة واشنطن في سانت لويس في يوليو 2012. ^{[ 19 ] [ 20 ]} طورت الشركة عملية إنتاج تجارية لكلوريد نيكوتيناميد ريبوسيد، وسجلت المادة الفعالة كعلامة تجارية باسم Niagen. ^{[ 21 ]} واصلت ChromaDex التوسع عالميًا باستخدام العلامة التجارية Tru Niagen، بالإضافة إلى تزويد مصنّعين آخرين بـ Niagen كمكون. ^{[ 18 ] [ 22 ]}

دخلت شركة ChromaDex في نزاع براءات اختراع مع شركة Elysium Health بشأن حقوق مكملات نيكوتيناميد ريبوسيد بين عامي 2016 و2023. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} تمتلك ChromaDex براءات اختراع متعددة متعلقة بنيكوتيناميد ريبوسيد، تشمل طرق التصنيع والتركيبات والاستخدامات. اعتبارًا من عام 2023، تضم محفظة براءات اختراع ChromaDex الخاصة بنيكوتيناميد ريبوسيد أكثر من 50 براءة اختراع ممنوحة والعديد من طلبات براءات الاختراع قيد الانتظار في جميع أنحاء العالم. ^{[ 27 ]}

اعتبارًا من 19 مارس 2025، تم تغيير اسم شركة ChromaDex إلى Niagen Bioscience ، ويتم تداول أسهمها الآن تحت رمز التداول 'NAGE'. ^{[ 28 ] [ 18 ] [ 29 ]}

في عام 2016، قبلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) نيكوتيناميد ريبوسيد كلوريد (NRC، Niagen) على أنه معترف به بشكل عام على أنه آمن (GRAS) كما هو موضح في الملف الذي أعدته شركة ChromaDex, Inc. ^{[ 5 ] [ 30 ] [ 3 ]}

جميع الموافقات التنظيمية المذكورة أعلاه كانت متعلقة بمعلومات السلامة والتصنيع التي قدمتها شركة ChromaDex, Inc. لمنتج Niagen. ^{[ 31 ]} وقد صنّفته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كمكون غذائي جديد (NDI) للاستخدام في المكملات الغذائية في عامي 2015 و2017. وأُدرج في قاعدة بيانات المنتجات الصحية الطبيعية المرخصة (LNHPD) التابعة لوزارة الصحة الكندية في عام 2018. ومنح الاتحاد الأوروبي شركة NRC تصنيف "مكون غذائي جديد" كغذاء جديد بموجب اللائحة (الاتحاد الأوروبي) 2015/2283، اعتبارًا من عام 2019. وقد سمح الاتحاد الأوروبي باستخدامه في المكملات الغذائية في عام 2020. واعتبرت لجنة EFSA المعنية بالتغذية والأغذية الجديدة ومسببات الحساسية الغذائية (NDA) أنه آمن مثل النيكوتيناميد النقي للاستخدام في الأغذية ذات الأغراض الطبية الخاصة (FSMP) والبدائل الغذائية الكاملة للتحكم في الوزن (TDRWC) لدى البالغين اعتبارًا من عام 2021، ولكنها أشارت إلى ضرورة إجراء المزيد من الدراسات لتحديد سلامته لبعض أنواع الاستخدام الأخرى. ^{[ 32 ]} منحت الحكومة الأسترالية نيكوتيناميد ريبوسيد كلوريد قائمة إيجابية ضمن المبادئ التوجيهية التركيبية لإدارة السلع العلاجية (TGA). ^{[ 33 ]}

• نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد
• النياسين
• نيكوتيناميد
• فيتامين ب3
• نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد
• سيرتوين
• بوليميراز (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز)