P4HB

إنزيم بروتين ثنائي كبريتيد-إيزوميراز، المعروف أيضًا بالوحدة الفرعية بيتا من بروليل 4-هيدروكسيلاز (P4HB)، هو إنزيم يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين P4HB . يقع جين P4HB البشري على الكروموسوم 17q25. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} على عكس بروتينات عائلة بروليل 4-هيدروكسيلاز الأخرى، يتميز هذا البروتين بتعدد وظائفه، حيث يعمل كإنزيم مؤكسد-مختزل لتكوين روابط ثنائي الكبريتيد وكسرها وتحويلها . ^{[ 9 ]} تخضع فعالية P4HB لتنظيم دقيق. من المرجح أن يعزز كل من تفكك ثنائي الوحدات وارتباط الركيزة نشاطه الإنزيمي أثناء عملية التحفيز. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

يحتوي بروتين P4HB على أربعة نطاقات ثيوريدوكسين (a، b، b'، وa')، مع موقعين نشطين لإنزيم CGHC في النطاقين a وa'. في كلتا الحالتين، المختزلة والمؤكسدة، تتخذ هذه النطاقات شكل حدوة حصان. في حالة P4HB المختزل، تقع النطاقات a وb وb' في نفس المستوى، بينما يلتف النطاق a' للخارج بزاوية 45 درجة تقريبًا. عند الأكسدة، تبقى النطاقات الأربعة في نفس المستوى، وتكون المسافة بين المواقع النشطة أكبر من تلك الموجودة في الحالة المختزلة. كما يكشف الشكل المؤكسد عن مناطق كارهة للماء أكثر ، ويحتوي على شق أكبر لتسهيل ارتباط الركيزة. ^{[ 12 ] [ 13 ]} وقد ثبت أن P4HB يشكل ثنائيات في الجسم الحي عبر نطاقات bb' غير المحفزة. يؤدي تكوين الثنائي إلى حجب موقع ارتباط الركيزة، وبالتالي تثبيط نشاط P4HB. ^{[ 14 ]}

يشفر هذا الجين الوحدة الفرعية بيتا من إنزيم بروليل 4-هيدروكسيلاز، وهو إنزيم متعدد الوظائف وفير للغاية ينتمي إلى عائلة إنزيمات إيزوميراز ثنائي كبريتيد البروتين. عندما يوجد هذا الإنزيم على شكل رباعي يتكون من وحدتين فرعيتين ألفا ووحدتين فرعيتين بيتا، فإنه يشارك في هيدروكسلة بقايا البروليل في البروكولاجين الأولي. كما يُعد هذا الإنزيم إيزوميراز ثنائي كبريتيد يحتوي على نطاقين من الثيوريدوكسين يحفزان تكوين روابط ثنائي الكبريتيد وكسرها وإعادة ترتيبها. تشمل وظائفه الأخرى المعروفة قدرته على العمل كبروتين مرافق يثبط تجمع البروتينات المطوية بشكل خاطئ بطريقة تعتمد على التركيز، وقدرته على الارتباط بهرمون الغدة الدرقية ، ودوره في كل من تدفق أكسيد النيتريك المرتبط بـ S-نيتروزوثيول إلى الداخل والخارج ، ووظيفته كوحدة فرعية من مركب بروتين نقل الدهون الثلاثية الميكروسومي . ^{[ 6 ]}

يمكن نيتروزيل P4HB، وقد لوحظ ارتفاع مستوى P4HB النيتروزيلي في أنسجة دماغ مرضى باركنسون وألزهايمر ، وكذلك في أنسجة الحبل الشوكي لفئران معدلة وراثيًا تحمل طفرة في إنزيم ديسموتاز الفائق 1، وفي أنسجة الحبل الشوكي لمرض التصلب الجانبي الضموري البشري المتقطع. ^{[ 15 ] [ 16 ]} بالإضافة إلى الأمراض التنكسية العصبية ، يرتفع مستوى P4HB في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM) (ورم الدماغ). ويؤدي تثبيط P4HB إلى إضعاف مقاومة تيموزولوميد ، وهو عامل كيميائي علاجي قياسي لورم GBM ، عبر مسار PERK ضمن مسار استجابة الإجهاد الشبكي الإندوبلازمي. ^{[ 17 ]} علاوة على ذلك، يمكن أن تؤدي طفرة خاطئة غير متجانسة في P4HB إلى متلازمة كول-كاربنتر ، وهي اضطراب شديد في هشاشة العظام . ^{[ 18 ]}

وقد ثبت أن P4HB يتفاعل مع UBQLN1 ، ^{[ 19 ]} وERO1LB ^{[ 20 ] [ 21 ]} و ERO1L . ^{[ 20 ] [ 21 ]}