تكتل البروتين

قد تؤثر الطفرات التي تحدث في تسلسل الحمض النووي على تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين أو لا تؤثر عليه. وعندما يتأثر التسلسل، قد يؤدي تغيير الحمض الأميني إلى تغيير التفاعلات بين السلاسل الجانبية التي تؤثر على طي البروتين. وهذا بدوره قد يؤدي إلى ظهور مناطق كارهة للماء في البروتين تتجمع مع نفس البروتين المطوي بشكل خاطئ أو مع بروتين آخر. ^{[ 9 ]}

إضافةً إلى الطفرات التي تحدث في البروتينات المتأثرة نفسها، قد يحدث تكتل البروتينات بشكل غير مباشر من خلال طفرات في البروتينات الموجودة في المسارات التنظيمية، مثل مسار إعادة الطي ( البروتينات المرافقة الجزيئية ) أو مسار اليوبيكويتين-بروتيازوم (إنزيمات ربط اليوبيكويتين). ^{[ 10 ]} تساعد البروتينات المرافقة في إعادة طي البروتين من خلال توفير بيئة آمنة له. أما إنزيمات ربط اليوبيكويتين فتستهدف البروتينات لتحللها عبر تعديلها باليوبيكويتين. ^{[ 11 ]}

قد يحدث تكتل البروتينات نتيجةً لمشاكل أثناء عمليتي النسخ أو الترجمة . ففي عملية النسخ، يُنسخ الحمض النووي (DNA) إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، مُكَوِّنًا سلسلةً من الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي (pre-mRNA) التي تخضع لمعالجة الحمض النووي الريبوزي لتكوين الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). ^{[ 12 ]} أما في عملية الترجمة، فتساعد الريبوسومات والحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) في ترجمة تسلسل الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) إلى تسلسل الأحماض الأمينية. ^{[ 12 ]} وإذا ما ظهرت مشاكل في أيٍّ من هاتين العمليتين، مُكَوِّنةً سلسلةً غير صحيحة من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) و/أو تسلسلًا غير صحيح للأحماض الأمينية، فقد يؤدي ذلك إلى طي البروتين بشكل خاطئ، مما يُفضي إلى تكتل البروتينات.

يمكن أن تؤدي الضغوط البيئية مثل درجات الحرارة القصوى ودرجة الحموضة أو الإجهاد التأكسدي إلى تكتل البروتينات. ^{[ 13 ]} أحد هذه الأمراض هو كريوجلوبولين الدم .

يمكن أن تؤدي درجات الحرارة القصوى إلى إضعاف الروابط غير التساهمية بين بقايا الأحماض الأمينية وعدم استقرارها. كما أن تغيرات الرقم الهيدروجيني خارج نطاق الرقم الهيدروجيني للبروتين قد تُغير حالة بروتنة الأحماض الأمينية، مما قد يزيد أو يُقلل من قوة الروابط غير التساهمية. وقد يؤدي ذلك أيضًا إلى روابط أقل استقرارًا، وبالتالي إلى تفكك بنية البروتين.

يمكن أن ينجم الإجهاد التأكسدي عن جذور حرة مثل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تهاجم هذه الجذور غير المستقرة بقايا الأحماض الأمينية، مما يؤدي إلى أكسدة السلاسل الجانبية (مثل السلاسل الجانبية العطرية ، وسلاسل الميثيونين الجانبية) و/أو انشطار روابط الببتيد. ^{[ 14 ]} قد يؤثر ذلك على التفاعلات غير التساهمية التي تربط البروتين بشكل صحيح، مما قد يسبب عدم استقرار البروتين، وربما يؤدي إلى تفكك بنيته. ^{[ 13 ]}

تمتلك الخلايا آليات قادرة على إعادة طي أو تفكيك تجمعات البروتين. ومع ذلك، مع تقدم الخلايا في العمر، تضعف آليات التحكم هذه وتصبح الخلية أقل قدرة على تفكيك التجمعات. ^{[ 13 ]}

أصبح من الممكن الآن اختبار فرضية أن تجمع البروتينات عملية مسببة للشيخوخة، وذلك بفضل توفر بعض نماذج الشيخوخة المتأخرة. فإذا كان تطور تجمعات البروتينات عملية مستقلة عن الشيخوخة، فلن يؤثر إبطاء الشيخوخة على معدل سمية البروتينات بمرور الوقت. أما إذا كانت الشيخوخة مرتبطة بانخفاض نشاط آليات الحماية من سمية البروتينات، فستُظهر نماذج الشيخوخة البطيئة انخفاضًا في التجمع وسمية البروتينات. ولمعالجة هذه المشكلة، أُجريت عدة اختبارات سمية على دودة C. elegans . وأشارت هذه الدراسات إلى أن تقليل نشاط مسار إشارات الأنسولين/عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IIS)، وهو مسار تنظيمي بارز للشيخوخة، يحمي من تجمع البروتينات السامة المرتبط بالتنكس العصبي. وقد تم اختبار صحة هذا النهج وتأكيدها في الثدييات، حيث أدى تقليل نشاط مسار إشارات IGF-1 إلى حماية فئران نموذج الزهايمر من الاضطرابات السلوكية والكيميائية الحيوية المرتبطة بالمرض. ^{[ 15 ]}

تتجمع البروتينات في البكتيريا بشكل غير متماثل عند أحد قطبي الخلية، وهو "القطب الأقدم". بعد انقسام الخلية، تحصل الخلايا الوليدة التي تحمل القطب الأقدم على تجمع البروتين، وتنمو ببطء أكبر من الخلايا الوليدة التي لا تحمل هذا التجمع. يوفر هذا آلية انتقاء طبيعي لتقليل تجمعات البروتين في مجتمع البكتيريا. ^{[ 19 ]}

تُعاد طي معظم تجمعات البروتين في خلايا الخميرة بواسطة البروتينات المرافقة الجزيئية. مع ذلك، لا يمكن إعادة طي بعض التجمعات، مثل البروتينات المتضررة بالأكسدة أو البروتينات المُعَدَّة للتحلل. بل يمكن أن تستقر في أحد موقعين: إما في حجرة مراقبة الجودة المجاورة للنواة ( JUNQ )، القريبة من الغشاء النووي، أو في رواسب البروتين غير الذائب ( IPOD )، القريبة من الفجوة العصارية في خلايا الخميرة. ^{[ 13 ]} تتمركز تجمعات البروتين في JUNQ عندما تخضع لعملية اليوبيكويتين وتُستهدف للتحلل. أما البروتينات المتجمعة وغير الذائبة فتتمركز في IPOD كترسب دائم. وتشير الأدلة إلى إمكانية إزالة هذه البروتينات عن طريق الالتهام الذاتي. ^{[ 20 ]} يعمل هذان المساران معًا، إذ تميل البروتينات إلى التجمع في IPOD عندما يكون مسار البروتيازوم مُرهَقًا. ^{[ 20 ]}

في خلايا الثدييات، تُسمى هذه التجمعات البروتينية "تجمعات بروتينية" (أغريسومات)، وتتشكل عند إصابة الخلية بمرض. ويعود ذلك إلى ميل التجمعات للتشكل عند وجود بروتينات غير متجانسة في الخلية، وهو ما قد يحدث عند حدوث طفرات فيها. قد تُشكل طفرات مختلفة لنفس البروتين تجمعات بروتينية ذات أشكال مختلفة، تتراوح بين انتشار واسع لأنواع ذائبة إلى بقع كبيرة، والتي بدورها تحمل مستويات مختلفة من الإمراضية. ^{[ 21 ]} يستطيع إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز التعرف على البروتينات المطوية بشكل خاطئ وإضافة اليوبيكويتين إليها. بعد ذلك، يرتبط HDAC6 باليوبيكويتين وبروتين داينين ​​الحركي لنقل التجمعات الموسومة إلى مركز تنظيم الأنابيب الدقيقة ( MTOC ). هناك، تتراص هذه التجمعات معًا لتشكل كرة تُحيط بمركز تنظيم الأنابيب الدقيقة. كما تجلب معها البروتينات المرافقة والبروتيازومات، وتُنشط عملية الالتهام الذاتي. ^{[ 22 ]}

يستخدم نظام البروتينات المرافقة الثنائية البروتينات المرافقة Hsp70 (DnaK-DnaJ-GrpE في الإشريكية القولونية وSsa1-Ydj1/Sis1-Sse1/Fe1 في الخميرة) وHsp100 (ClpB في الإشريكية القولونية وHsp104 في الخميرة) لتفكيك البروتينات وإعادة طيها. ^{[ 24 ]}

يتفاعل بروتين Hsp70 مع تجمعات البروتين ويستقطب بروتين Hsp100. يعمل Hsp70 على تثبيت بروتين Hsp100 المُنشط. تحتوي بروتينات Hsp100 على حلقات مسامية عطرية تُستخدم في عملية الربط لفك تشابك عديدات الببتيد المفردة. يمكن أن تبدأ عملية الربط هذه من الطرف الأميني (N-terminus) أو الطرف الكربوكسيلي (C-terminus) أو من منتصف عديد الببتيد. ينتقل عديد الببتيد عبر بروتين Hsp100 في سلسلة من الخطوات، مستخدمًا جزيء ATP في كل خطوة. ^{[ 24 ]} ينفك عديد الببتيد ثم يُسمح له بإعادة الطي إما تلقائيًا أو بمساعدة بروتينات الصدمة الحرارية. ^{[ 25 ]}

يمكن التخلص من البروتينات المطوية بشكل خاطئ عبر نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم ( UPS ). يتكون هذا النظام من مسار E1-E2-E3 الذي يُضيف اليوبيكويتين إلى البروتينات لتمييزها تمهيدًا لتحللها. في حقيقيات النوى، تتحلل البروتينات بواسطة البروتيازوم 26S. في خلايا الثدييات، يستهدف إنزيم E3 ليغاز، وهو بروتين CHIP (بروتين التفاعل مع Hsp70 الطرفي الكربوكسيلي)، البروتينات المرتبطة بـ Hsp70. في الخميرة، يؤدي إنزيما E3 ليغاز Doa10 وHrd1 وظائف مماثلة على بروتينات الشبكة الإندوبلازمية . ^{[ 26 ]} على المستوى الجزيئي، يختلف معدل تحلل التجمعات البروتينية من بروتين لآخر نظرًا لاختلاف بيئاتها الداخلية، وبالتالي اختلاف إمكانية وصول جزيئات البروتياز إليها. ^{[ 27 ]}

يمكن أيضًا التخلص من البروتينات المطوية بشكل خاطئ من خلال الالتهام الذاتي، حيث يتم نقل تجمعات البروتين إلى الليزوزوم. ^{[ 26 ]}