إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز ليبواميد كيناز إيزوزيم 1

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز ليبواميد كيناز إيزوزيم 1، الميتوكوندري هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PDK1 . [ 5 ] [ 6 ] وهو يرمز إلى إيزوزيم من بيروفات ديهيدروجينيز كيناز (PDK).

إنزيم نازع هيدروجين البيروفات (PDH) هو جزء من مُركّب إنزيمي مُتعدد في الميتوكوندريا ، يُحفّز عملية نزع الكربوكسيل التأكسدي للبيروفات، وهو أحد الإنزيمات الرئيسية المسؤولة عن تنظيم استتباب الطاقة الكربوهيدراتية في الثدييات. يتم تنظيم النشاط الإنزيمي بواسطة دورة فسفرة /إزالة فسفرة. تؤدي فسفرة إنزيم نازع هيدروجين البيروفات بواسطة كيناز نازع هيدروجين البيروفات (PDK) إلى تعطيله. [ 6 ]

بناء

يحتوي البروتين الناضج المشفر بواسطة جين PDK4 على 407 حمضًا أمينيًا في تسلسله. ولتكوين البروتين النشط، تتحد سلسلتان من عديد الببتيد لتشكيل بنية مفتوحة. [ 6 ] قد يوجد النطاق التحفيزي لـ PDK1 بشكل منفصل في الخلايا، وهو مهم لتنظيم ركيزة PDK1. وتشير دراسات التركيب البلوري إلى أن جيب PIF يقع أيضًا في النطاق التحفيزي. [ 7 ]

وظيفة

يجب تنظيم معقد نازعة هيدروجين البيروفات (PDH) بدقة نظرًا لدوره المحوري في عمليات الأيض العامة. يحتوي هذا المعقد على ثلاثة بقايا سيرين في المكون E1، وهي مواقع فسفرة تؤدي إلى تعطيل المعقد. في البشر، تم تحديد أربعة نظائر إنزيمية لكيناز نازعة هيدروجين البيروفات قادرة على فسفرة هذه المواقع الثلاثة: PDK1 و PDK2 و PDK3 و PDK4 . يُعد PDK1 الإنزيم الوحيد القادر على فسفرة موقع السيرين الثالث. عند ارتباط مرافق الإنزيم ثيامين بيروفوسفاتاز (TPP)، تتأثر معدلات الفسفرة بواسطة جميع النظائر الإنزيمية الأربعة بشكل كبير؛ وتحديدًا، ينخفض ​​دمج مجموعات الفوسفات بواسطة PDK1 في الموقعين 2 و3 بشكل ملحوظ. [ 8 ]

أنظمة

باعتبارها المنظمات الرئيسية لخطوة حاسمة في مسار الأيض المركزي، تخضع عائلة نازعة هيدروجين البيروفات لتنظيم دقيق بواسطة عوامل عديدة. وقد تبين انخفاض نشاط PDK لدى الأفراد الذين يتبعون نظامًا غذائيًا غنيًا بالأحماض الدهنية أوميغا-3 ؛ ومع ذلك، ظل نشاط PDH دون تغيير. [ 9 ] بالإضافة إلى ذلك، يتم تثبيط PDK1 بواسطة AZD7545 وحمض ثنائي كلورو أسيتيك (DCA)؛ وقد تبين أن الآلية تكمن في بروز طرف ثلاثي فلورو ميثيل بروباناميد من AZD7545 داخل جيب ارتباط الليبويل في PDK1. وُجد حمض ثنائي كلورو أسيتيك بالقرب من حزمة الحلزونات في النطاق الطرفي N لـ PDK1. يعزز DCA المرتبط تغييرات بنيوية موضعية تنتقل إلى كل من جيوب ارتباط النيوكليوتيدات وجيوب ارتباط الليبويل في PDK1، مما يؤدي إلى تعطيل نشاط الكيناز. [ 10 ]

الأهمية السريرية

يُعدّ PDK1 ذا أهمية في العديد من الحالات السريرية في مختلف أنحاء الجسم. وبما أنه يُنظّم مُركّب PDH، فقد ثبت أنه مُنظّم هام في بعض الخلايا، بما في ذلك خلايا بيتا في جزر لانغرهانس في البنكرياس. ولتحسين إفراز الأنسولين المُحفّز بالجلوكوز (GSIS)، وهي وظيفة أساسية للبنكرياس، يجب الحفاظ على مستوى منخفض من نشاط PDK1 لإبقاء PDH في حالة غير مُفسفرة ونشطة. [ 11 ] كما ثبت أن الحفاظ على مستويات منخفضة من PDK1 مفيد في مناطق مُحدّدة من الدماغ، حيث يُعطي قدرة عالية على تحمّل بروتين بيتا النشواني ، وهو مُستقلب يرتبط ارتباطًا مباشرًا بتطوّر مرض الزهايمر . [ 12 ]

سرطان

يُعزى الدور المحوري لهذا الجين إلى تورطه في العديد من الأمراض، بما في ذلك السرطان. يرتبط التعبير عن mRNA الخاص بـ PDK1 ارتباطًا وثيقًا بتطور الورم؛ بل إن وجود PDK1 يُمكن أن يكون مؤشرًا تنبؤيًا، يُشير إلى مستوى نجاح العلاج المُحتمل للمريض. وعلى وجه التحديد، قد يُستخدم كعلامة حيوية لدى مرضى سرطان المعدة . وبالتنسيق مع ذلك، يُمكن استخدام مُثبط حمض ثنائي كلورو أسيتيك في المستقبل كخيار علاجي لمرضى هذا النوع من السرطان. [ 13 ] يرتبط PDK1، نظرًا لدوره في تنظيم نقص الأكسجين وإنتاج اللاكتات ، بسوء مآل مرضى سرطان الرأس والرقبة . [ 14 ] [ 15 ] قد يُحفز تراكم نواتج تحلل الجلوكوز تنشيط عامل تحفيز نقص الأكسجين (HIF)، مما يُؤدي إلى حلقة تغذية راجعة إيجابية لتطور الورم الخبيث. لذا، يُنظر إلى استخدام HIF-1 كمستقلب لتنظيم PDK1 كعلاج محتمل آخر، سواء بمفرده أو بالتزامن مع علاجات أخرى، لهذا النوع من السرطان. [ 16 ] [ 17 ] وفي دراسة لاحقة، تبين أن تثبيط PDK1 و CHK1 معًا ضروري لقتل الخلايا الجذعية الشبيهة بالخلايا الجذعية لورم الأرومة الدبقية في المختبر وفي الجسم الحي . [ 18 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000152256 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000006494 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ غودي ر، بوكر-كينلي م م، كيديشفيلي ن ي، تشاو ي، بوبوف ك م (يناير 1996). "تنوع عائلة جينات كيناز نازعة هيدروجين البيروفات في البشر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (48): 28989-94 . doi : 10.1074/jbc.270.48.28989 . PMID 7499431 . 
  6. 1 2 3 "Entrez Gene: PDK1 pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 1" .
  7. ↑ بارك جيه، لي واي، كيم إس إتش، كونغ جي، شريستا آر، تران كيو، هونغ جيه، هور جي إم، هيمينغز بي إيه، كو بي إس، بارك جيه (نوفمبر 2013). "توصيف بروتين كيناز-1 المعتمد على الفوسفاتيديل إينوزيتول-3 المجزأ (PDK1) بواسطة أجسام مضادة نوعية لمواقع الفسفرة". علوم الحياة . 93 ( 18-19 ): 700-706 . doi : 10.1016/j.lfs.2013.09.007 . PMID 24044887 . 
  8. ↑ كولوبوفا إي، توغانوفا أ، بولاتنيكوف إي، بوبوف ك م (أغسطس 2001). "تنظيم نشاط نازعة هيدروجين البيروفات من خلال الفسفرة في مواقع متعددة" . المجلة البيوكيميائية . 358 (الجزء 1): 69-77 . doi : 10.1042/0264-6021:3580069 . PMC 1222033. PMID 11485553 .  
  9. ↑ تورفي إي. أ.، هايجنهاوزر جي. جي.، بارولين إم.، بيترز إس. جي. (يناير 2005). "ارتفاع مستويات أحماض أوميغا-3 الدهنية في نظام غذائي غني بالدهون يُخفف من زيادة نشاط كيناز PDH، ولكنه لا يُخفف من نشاط PDH في العضلات الهيكلية البشرية". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 98 (1): 350-355 . doi : 10.1152/japplphysiol.00604.2005 . PMID 15591305 . 
  10. ↑ كاتو م، لي ج، تشوانغ ج ل، تشوانغ د ت (أغسطس 2007). "آليات بنيوية متميزة لتثبيط نظائر كيناز نازعة هيدروجين البيروفات بواسطة AZD7545، ثنائي كلورو أسيتات، وراديكيكول" . ستراكشر . 15 ( 8): 992-1004 . doi : 10.1016/j.str.2007.07.001 . PMC 2871385. PMID 17683942 .  
  11. ↑ كروس يو، كوتوفا أو، سبيجل بي، هالغارد إي، شارويكو في في، فيدين إيه، موريتز تي، سوجدين إم سي، كويك تي، مولدر إتش (يوليو 2010). "كيناز نازعة هيدروجين البيروفات 1 يتحكم في استقلاب الميتوكوندريا وإفراز الأنسولين في خلايا بيتا المستنسخة INS-1 832/13" (ملف PDF) . المجلة البيوكيميائية . 429 (1): 205-213 . doi : 10.1042/BJ20100142 . PMID 20415663 . 
  12. ↑ نيوينغتون جيه تي، رابون تي، ألبرز إس، وونغ دي واي، رايلت آر جيه، كامينغ آر سي (أكتوبر 2012). "يُكسب الإفراط في التعبير عن كيناز نازعة هيدروجين البيروفات 1 ونازعة هيدروجين اللاكتات A في الخلايا العصبية مقاومةً للأميلويد بيتا وسموم أخرى عن طريق تقليل التنفس الميتوكوندري وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (44): 37245-58 . doi : 10.1074/jbc.M112.366195 . PMC 3481323. PMID 22948140 .  
  13. ↑ هور هـ، شوان ي، كيم ي ب، لي ج، شيم و، يون ج، هام إ هـ، هان س يو (يناير 2013). "تعبير كيناز نازعة هيدروجين البيروفات-1 في سرطان المعدة كهدف علاجي محتمل" . المجلة الدولية للأورام . 42 (1): 44-54 . doi : 10.3892 / ijo.2012.1687 . PMC 3583751. PMID 23135628 .  
  14. ↑ ويغفيلد إس إم، وينتر إس سي، جياترومانولاكي إيه، تايلور جيه، كوكوراكيس إم إل، هاريس إيه إل (يونيو 2008). " ينظم PDK-1 إنتاج اللاكتات في نقص الأكسجة ويرتبط بتشخيص سيئ في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة" . المجلة البريطانية للسرطان . 98 (12): 1975-1984 . doi : 10.1038/sj.bjc.6604356 . PMC 2441961. PMID 18542064 .  
  15. ↑ هيتوسوجي تي، فان جيه، تشونغ تي دبليو، ليثجو كيه، وانغ إكس، شي جيه، جي كيو، غو تي إل، بولاكيفيتش آر دي، روزيل جيه إل، تشين جي زد، بوغون تي جيه، لونيال إس، فو إتش، خوري إف آر، كانغ إس، تشين جيه (ديسمبر 2011). " فسفرة التيروزين لكيناز نازعة هيدروجين البيروفات الميتوكوندري 1 مهمة لعملية استقلاب السرطان" . الخلية الجزيئية . 44 (6): 864-77 . doi : 10.1016/j.molcel.2011.10.015 . PMC 3246218. PMID 22195962 .  
  16. ↑ كيم جيه دبليو، تشيرنيشوف آي، سيمينزا جي إل، دانغ سي في (مارس 2006). "التعبير عن كيناز نازعة هيدروجين البيروفات بوساطة HIF-1: مفتاح أيضي ضروري للتكيف الخلوي مع نقص الأكسجين" . أيض الخلية . 3 (3): 177-185 . doi : 10.1016/j.cmet.2006.02.002 . PMID 16517405 . 
  17. ↑ ماكفيت تي، محي الدين أ، لو هـ، ثاكار ج، هنريكيز ج، حليم ن د، وو هـ، شيل م ج، تسانغ ت م، تيهان أ، تشو س، كاليفانو ج أ، جيونغ ن هـ، هاريس ر أ، فيرما أ (أغسطس 2008). " نشاط معقد نازعة هيدروجين البيروفات يتحكم في النمط الظاهري الأيضي والخبيث في الخلايا السرطانية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (33): 22700-22708 . doi : 10.1074/jbc.M801765200 . PMC 2504897. PMID 18541534 .  
  18. ^ Signore M، Pelacchi F، di Martino S، Runci D، Biffoni M، Giannetti S، Morgante L، De Majo M، Petricoin EF، Stancato L، Larocca LM، De Maria R، Pallini R، Ricci-Vitiani L (8 مايو 2014). "يلزم تثبيط PDK1 وCHK1 لقتل الخلايا الجذعية الشبيهة بالورم الأرومي الدبقي في المختبر وفي الجسم الحي" . موت الخلايا ومرضها . 5 (5): هـ1223. دوى : 10.1038/cddis.2014.188 . بمك 4047898 . بميد 24810059 .  

للمزيد من القراءة