كيناز نازعة هيدروجين البيروفات

إنزيم كيناز نازعة هيدروجين البيروفات (يُعرف أيضًا باسم كيناز مركب نازعة هيدروجين البيروفات ، أو كيناز PDC ، أو PDK ؛ EC 2.7.11.2 ) هو إنزيم كيناز يعمل على تعطيل إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات عن طريق فسفرته باستخدام ATP .

يشارك إنزيم PDK بالتالي في تنظيم مُركّب نازعة هيدروجين البيروفات، الذي يُعدّ نازعة هيدروجين البيروفات مُكوّنه الأول. يتواجد كلٌّ من إنزيم PDK ومُركّب نازعة هيدروجين البيروفات في مصفوفة الميتوكوندريا في حقيقيات النوى . يعمل هذا المُركّب على تحويل البيروفات (أحد نواتج تحلل الجلوكوز في السيتوسول ) إلى أسيتيل-CoA ، الذي يُؤكسد بدوره في الميتوكوندريا لإنتاج الطاقة، ضمن دورة حمض الستريك . من خلال تثبيط نشاط هذا المُركّب، يُقلّل إنزيم PDK من أكسدة البيروفات في الميتوكوندريا، ويزيد من تحويل البيروفات إلى لاكتات في السيتوسول.

يتم تحفيز العمل المعاكس لـ PDK، أي إزالة الفسفرة وتنشيط نازعة هيدروجين البيروفات، بواسطة فوسفاتاز بروتيني يسمى فوسفاتاز نازعة هيدروجين البيروفات .

(لا ينبغي الخلط بين كيناز نازعة هيدروجين البيروفات وكيناز-1 المعتمد على الفوسفاتيديل إينوزيتول ، والذي يُعرف أحيانًا باسم "PDK1".)

يستطيع إنزيم PDK فسفرة بقايا السيرين على نازعة هيدروجين البيروفات في ثلاثة مواقع محتملة. وقد أظهرت بعض الأدلة أن الفسفرة في الموقع 1 تُعطّل الإنزيم بشكل شبه كامل، بينما تُساهم الفسفرة في الموقعين 2 و3 بشكل طفيف فقط في تعطيل المُركّب. ^{[ 1 ]} لذلك، فإن الفسفرة في الموقع 1 هي المسؤولة عن تعطيل نازعة هيدروجين البيروفات.

توجد أربعة أنواع معروفة من إنزيمات PDK في البشر:

• PDK1
• PDK2
• PDK3
• PDK4

يُحفظ التسلسل الأساسي بين الإنزيمات الأربعة بنسبة تطابق 70%. وتحدث أكبر الاختلافات بالقرب من الطرف الأميني . ^{[ 2 ]}

يُعدّ PDK1 الأكبر بين الأربعة، إذ يحتوي على 436 حمضًا أمينيًا ، بينما يحتوي كل من PDK2 وPDK3 وPDK4 على 407 و406 و411 حمضًا أمينيًا على التوالي. وتختلف هذه الإنزيمات المتماثلة في نشاطها ومعدلات فسفرتها في كل موقع. ففي الموقع 1، يكون الترتيب من الأسرع إلى الأبطأ كالتالي: PDK2 > PDK4 ≈ PDK1 > PDK3. أما في الموقع 2، فيكون الترتيب كالتالي: PDK3 > PDK4 > PDK2 > PDK1. ويُعدّ PDK1 الإنزيم الوحيد القادر على فسفرة الموقع 3. ومع ذلك، فقد تبيّن أن هذه الأنشطة حساسة للتغيرات الطفيفة في الرقم الهيدروجيني، لذا فإن البيئة الدقيقة لإنزيمات PDK المتماثلة قد تُغيّر معدلات التفاعل. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

وقد تبين أيضاً أن وفرة الإنزيمات المتماثلة تختلف باختلاف الأنسجة . فـ PDK1 متوفر بكثرة في خلايا القلب ، بينما PDK3 هو الأكثر وفرة في الخصية . أما PDK2 فيوجد في معظم الأنسجة ولكنه منخفض في خلايا الطحال والرئة . ويوجد PDK4 بشكل رئيسي في أنسجة العضلات الهيكلية والقلب . ^{[ 5 ]}

يُعطَّل إنزيم نازع هيدروجين البيروفات عند فسفرته بواسطة PDK. في الوضع الطبيعي، يكون الموقع النشط لهذا الإنزيم في هيئة مستقرة ومنظمة مدعومة بشبكة من الروابط الهيدروجينية . مع ذلك، تُسبب الفسفرة بواسطة PDK في الموقع 1 تداخلات فراغية مع بقايا سيرين مجاورة أخرى، وذلك نتيجةً لزيادة حجم البقايا المفسفرة وشحناتها السالبة. ^{[ 6 ]} يؤدي هذا إلى تعطيل شبكة الروابط الهيدروجينية واضطراب هيئة حلقتي الفسفرة. تمنع هاتان الحلقتان خطوة الأسيتلة الاختزالية ، مما يُوقف النشاط الكلي للإنزيم. ^{[ 7 ]} أما التغيرات الهيكلية وآلية تعطيل الإنزيم عند الفسفرة في الموقعين 2 و3، فلا تزال غير معروفة حتى الآن.

يتم تنشيط إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز كيناز بواسطة ATP و NADH وأسيتيل- CoA . ويتم تثبيطه بواسطة ADP و NAD+ و CoA-SH والبيروفات . ^{[ 9 ]}

يستجيب كل إنزيم متماثل لكل عامل من هذه العوامل بشكل مختلف قليلاً. يحفز NADH نشاط PDK1 بنسبة 20% ونشاط PDK2 بنسبة 30%. ويزيد NADH مع أسيتيل-CoA من نشاط هذين الإنزيمين بنسبة 200% و300% على التوالي. في ظروف مماثلة، لا يستجيب PDK3 لـ NADH، ويتم تثبيطه بواسطة NADH مع أسيتيل-CoA. يزداد نشاط PDK4 بنسبة 200% مع NADH، ولكن إضافة أسيتيل-CoA لا تزيد من نشاطه أكثر من ذلك. ^{[ 5 ]}

PDK isoforms are elevated in obesity, diabetes, heart failure, and cancer.^[10] Some studies have shown that cells that lack insulin (or are insensitive to insulin) overexpress PDK4.^[11] As a result, the pyruvate formed from glycolysis cannot be oxidized which leads to hyperglycaemia due to the fact that glucose in the blood cannot be used efficiently. Therefore, several drugs target PDK4 hoping to treat type II diabetes.^[12]

PDK1 has shown to have increased activity in hypoxic cancer cells due to the presence of HIF-1. PDK1 shunts pyruvate away from the citric acid cycle and keeps the hypoxic cell alive.^[13] Therefore, PDK1 inhibition has been suggested as an antitumor therapy since PDK1 prevents apoptosis in these cancerous cells.^[14] Similarly, PDK3 has been shown to be overexpressed in colon cancer cell lines.^[15] Three proposed inhibitors are AZD7545 and dichloroacetate which both bind to PDK1, and Radicicol which binds to PDK3.^[16]

Mutations in the PDK3 gene are a rare cause of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX6).^[17][18]

In dogs, specifically Doberman Pinschers, a mutation in the PDK4 gene is associated with dilated cardiomyopathy (DCM).^[19][20][21]

• بيروفات + ديهيدروجينيز + كيناز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• EC 2.7.11.2