متلازمة استمرار قناة مولر

متلازمة استمرار قناة مولر ( PMDS ) هي وجود مشتقات قناة مولر ( قناتي فالوب ، الرحم ، و/أو الجزء العلوي من المهبل ) ^{[ 1 ]} لدى ما يُعتبر ذكراً طبيعياً من الناحية الجينية والجسدية . [ ^{2 ] في} البشر، تُعزى متلازمة استمرار قناة مولر عادةً إلى اضطراب وراثي متنحي ^{[ 3 ]} خلقي ، ويعتبرها البعض شكلاً من أشكال الخنوثة الكاذبة نتيجة وجود مشتقات قناة مولر. ^{[ 1 ] [ 4 ]} يمكن أن تظهر متلازمة استمرار قناة مولر أيضاً في الحيوانات غير البشرية. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تشمل السمات النموذجية الخصيتين المعلقة ( الخصية الخفية ) ووجود رحم صغير غير مكتمل النمو لدى الرضيع أو البالغ ذي النمط الكروموسومي XY. عادةً ما تنتج هذه الحالة عن نقص تأثير الهرمون المضاد للمولر (AMH) الجنيني نتيجة طفرات في جين AMH أو مستقبل الهرمون المضاد للمولر ، ولكن قد يكون السبب أيضًا عدم استجابة العضو المستهدف لهرمون AMH. ^{[ 1 ]}

أولى العلامات الظاهرة لمتلازمة ما قبل الحيض بعد الولادة هي الخصية المعلقة (عدم نزول الخصية) إما من جانب واحد أو من كلا الجانبين، ^{[ 7 ]} بالإضافة إلى الفتق الإربي . قد يُصاب البالغون الذين لم يكونوا على دراية بهذه الحالة ببيلة دموية ، وهي ظهور الدم في البول نتيجة لاختلال التوازن الهرموني. يُشار إلى النوع الأول من متلازمة ما قبل الحيض أيضًا باسم الفتق الرحمي الإربي ، والذي يتميز بوجود خصية واحدة نازلة سحبت معها قناة فالوب، وأحيانًا الرحم، عبر القناة الإربية. ^{[ 8 ]} تقع الخصية النازلة وقناة فالوب والرحم جميعها في نفس القناة الإربية، مما يُسبب الفتق الإربي. ^{[ 8 ]} عندما تحدث الحالات المذكورة أعلاه معًا، يُطلق عليها اسم "انزياح الخصية المستعرض". ^{[ 8 ]}

تحت المجهر، أظهرت بعض العينات المأخوذة للخزعات نتائج تشير إلى أن نسيج الخصية كان في مرحلة عدم النضج وأظهر خلل التنسج. ^{[ 9 ]}

يُعدّ حدوث طفرة في جين AMH (متلازمة ما قبل الحيض من النوع الأول) أو جين AMHR2 (متلازمة ما قبل الحيض من النوع الثاني) السبب الرئيسي لمتلازمة ما قبل الحيض. ^{[ 10 ]} يُفرز هرمون AMH، أو ما يُعرف أحيانًا باسم المادة المثبطة لقنوات مولر (MIS)، من خلايا سيرتولي طوال حياة الفرد. ^{[ 8 ]} وهو ضروري خلال فترة الحمل حيث يعمل على ضمور قنوات مولر. ومع ذلك، يؤدي هرمون AMH وظيفةً أيضًا في الثلث الأخير من الحمل، وبعد الولادة، وحتى خلال مرحلة البلوغ بكميات ضئيلة. ^{[ 8 ]} تُفرز خلايا سيرتولي لدى الذكور هرمون AMH ، وذلك بفضل وجود كروموسوم Y. ^{[ 8 ]}

يتمثل دور جين AMH في التطور التناسلي في إنتاج بروتين يُسهم في التمايز الجنسي الذكري . خلال نمو الأجنة الذكور، يُفرز بروتين AMH من خلايا الخصيتين. يرتبط AMH بمستقبلات AMH من النوع الثاني، الموجودة على خلايا سطح قناة مولر. يؤدي ارتباط AMH بمستقبلاته على قناة مولر إلى موت خلايا قناة مولر، وبالتالي ضمور قناة مولر لدى الذكور. ^{[ 11 ]} أما بالنسبة للإناث اللاتي لا يُنتجن بروتينات AMH في الأصل خلال التطور الجنيني، فإن قناة مولر تتحول في النهاية إلى الرحم وقناتي فالوب بشكل طبيعي. ^{[ 11 ]} في حالة حدوث طفرة في جين AMH (متلازمة PMDS من النوع الأول)، لا يُنتج AMH، أو يُنتج بكميات غير كافية، أو يكون معيبًا، أو يُفرز في فترة حرجة خاطئة للتمايز الذكري. ^{[ 11 ]}

يحتوي جين AMHR2 على تعليمات تكوين المستقبلات التي يرتبط بها هرمون AMH. في حال حدوث طفرة في هذا الجين، لا يمكن الاستجابة بشكل صحيح لارتباط جزيئات AMH بالمستقبل. تشمل الاحتمالات الأخرى غياب المستقبلات، ما يمنع جزيئات AMH من تحفيز التمايز. تُعد الطفرة في AMHR2 ضرورية للتمايز الجنسي الذكري السليم. السبب الجيني لمتلازمة PMDS هو حذف 27 زوجًا قاعديًا من جين مستقبل AMH من النوع الثاني. يقع هذا الحذف في الإكسون 10 على أحد الأليلين. ^{[ 9 ]} مع طفرة جين AMHR2 (متلازمة PMDS من النوع الثاني)، إما أن AMHR2 لا يُنتج، أو يُنتج بكميات غير كافية، أو يكون معيبًا، أو تُظهر قنوات مولر مقاومة لهرمون AMH. ^{[ 11 ]}

يُورث متلازمة نقص هرمون AMH (PMDS) بصفة متنحية جسدية. ^{[ 10 ]} يمتلك هؤلاء الذكور نمطًا نوويًا طبيعيًا (46،XY)، لكنهم يرثون نسخة متحولة من جين AMH أو AMHR2 من كلا الوالدين. كلا الوالدين حاملان للمرض، وبالتالي لا يُصابون بمتلازمة نقص هرمون AMH. ^{[ 12 ]}

متلازمة استمرار قناة مولر (PMDS)، والمعروفة أيضًا باسم متلازمة استمرار قناة البيض، هي اضطراب خلقي مرتبط بالتطور الجنسي الذكري. عادةً ما تصيب هذه المتلازمة الذكور ذوي المظهر الطبيعي والنمط النووي (46، XY)، وهي شكل من أشكال الخنوثة الكاذبة. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

تحدث هذه الحالة لدى الذكور، وتتضمن أعضاء تناسلية وغدد تناسلية تعمل بشكل طبيعي، بالإضافة إلى أعضاء تناسلية أنثوية مثل الرحم وقناتي فالوب. يمتلك الجنين مجموعتين من الأنابيب التي تنشأ منها أعضاء تناسلية إضافية: القنوات المتوسطة الكلوية (وولف) والقنوات المجاورة المتوسطة الكلوية (مولر) . عادةً، تنشأ الأعضاء التناسلية الذكرية من قناة وولف (وتحديدًا الخصية والبربخ والأسهر)، بينما تنشأ الأعضاء التناسلية الأنثوية من قناة مولر (قناتي فالوب والرحم والمهبل)، في حين تتراجع القناة الأخرى. في حالة متلازمة القنوات المتوسطة الكلوية، يؤدي خلل في مسار إشارات الهرمون المضاد لمولر إلى استمرار قناة مولر الزائدة لدى الذكور، مما يؤدي إلى نشوء أعضاء تناسلية أنثوية متفاوتة النمو.

تتعدد أسباب متلازمة ما قبل الحيض المرتبطة باضطرابات هرمون AMH أو مستقبلاته. فعلى سبيل المثال، قد يفشل هرمون AMH في التخليق، أو في الإفراز، أو في وقت غير مناسب. ^{[ 13 ]} في الوضع الطبيعي، تتواجد كل من قناتي مولر وولف خلال الأسبوع السابع من الحمل. في نهاية الأسبوع السابع وبداية الأسبوع الثامن تقريبًا، تبدأ خلايا سيرتولي بإفراز هرمون AMH، مما يؤدي إلى تمايز الجنس الذكري خلال نمو الجنين. ^{[ 11 ]} ترتبط جزيئات هرمون AMH بمستقبل AMHRII (مستقبل هرمون AMH من النوع الثاني) ، مما يؤدي إلى ضمور قناة مولر. تفرز خلايا ليديج هرمون التستوستيرون للمساعدة في عملية التمايز الذكري عن طريق تحفيز تكوين تراكيب مثل البربخ والأسهر والحويصلات المنوية . مع ذلك، في حالة متلازمة خلل وظيفة قناة مولر (PMDS)، تستمر قناة مولر في البقاء بدلاً من أن تتراجع، إما بسبب إفراز هرمون AMH (النوع الأول من PMDS) أو بسبب مستقبلات هرمون AMH (النوع الثاني من PMDS). ^{[ 14 ]} عادةً ما يتم اكتشاف متلازمة خلل وظيفة قناة مولر (PMDS) مصادفةً أثناء جراحة الفتق الإربي، أو عند البحث عن أسباب العقم عند الرجال البالغين. ^{[ 12 ]}

يُعدّ فتح البطن العلاج الرئيسي ، وهو نوع حديث من الجراحة طفيفة التوغل. يُعيد فتح البطن الخصيتين إلى مكانهما الصحيح داخل كيس الصفن ( تثبيت الخصية ) ويزيل قنوات مولر والرحم وقناتي فالوب. ^{[ 10 ]} في بعض الأحيان، لا يمكن إنقاذ الخصيتين إذا كانتا في الجزء العلوي من خلف الصفاق. خلال هذه الجراحة، يُستأصل الرحم عادةً، وتُبذل محاولات لفصل أنسجة مولر عن الأسهر والبربخ لتحسين فرص الخصوبة. إذا كان الشخص ذكراً ولم يُمكن استخراج الخصيتين، فعادةً ما يكون العلاج التعويضي بالتستوستيرون ضرورياً عند البلوغ إذا اختار الشخص المصاب تلقي العلاج الطبي. مؤخراً، يُقدّم استئصال الرحم بالمنظار للمرضى كحل لتحسين فرص الخصوبة ومنع تكوّن الأنسجة السرطانية . ^{[ 4 ]} يُقلّل تحديد سنّ مُستهدف للجراحة من مخاطر تلف الأسهر. يقع الأسهر بالقرب من تراكيب مولر، وقد يستقر أحيانًا في جدار الرحم. ^{[ 12 ] [ 10 ]}

قد يُصاب مرضى متلازمة خلل التنسج المولري (PMDS) بالعقم في المستقبل إذا لم يخضعوا لعملية جراحية فورية. عند بلوغ الذكور المصابين، قد يلاحظ من لا يعلمون بحالتهم وجود دم في السائل المنوي (هيماتوسبيرميا). ^{[ 15 ]} كما قد تتطور هياكل مولر والخصية المعلقة إلى سرطان، وإن كان ذلك نادرًا. في حال تشخيص متلازمة خلل التنسج المولري في مرحلة البلوغ، أو إذا استدعت مخاطر الجراحة ترك هياكل مولر، يُمكن أخذ خزعات من الهياكل المتبقية. عند الفحص النسيجي المرضي، تظهر أنسجة بطانة الرحم ضامرة، وتبدأ قناتا فالوب بالاحتقان مع ظهور علامات التليف. ^{[ 15 ]}

متلازمة نقص هرمون AMH الخلقية (PMDS) حالة خلقية نادرة نسبيًا. تشير البيانات الحالية إلى أن حوالي 45% من الحالات المعروفة ناتجة عن طفرات في جين AMH، وتحديدًا طفرة على الكروموسوم 19 (النوع الأول من PMDS). ^{[ 12 ]} وحوالي 40% منها طفرات في جين AMHR2، وهو جين مستقبل AMH من النوع 2 الموجود على الكروموسوم 12 (النوع الثاني من PMDS). ^{[ 12 ]} أما النسبة المتبقية غير المعروفة (15%) فتُعرف باسم PMDS مجهولة السبب . ^{[ 12 ]}

قبل القرن الحادي والعشرين تحديدًا، كان تشخيص هذه الحالات صعبًا نظرًا لقلة إمكانيات التصوير الحديثة. ولهذا السبب، كان كبار السن أو سكان الدول الفقيرة يكتشفونها في وقت متأخر. وكان يُغفل عادةً عن متلازمة ما قبل الحيض لأن الأعراض الخارجية، مثل الخصية المعلقة والفتق الإربي، كانت تُعتبر المضاعفات الوحيدة.

في حالةٍ نُشرت عام ٢٠١٣، كان المريض رجلاً يبلغ من العمر ٥٠ عاماً، يعاني من انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون، وارتفاع الكوليسترول، وغياب الخصية اليمنى خلقياً. ^{[ ١٣ ]} كشفت الفحوصات التصويرية عن وجود ثلاث كتل كيسية لدى المريض، ذات بنية مشابهة للرحم والمبيضين، ما يشير إلى متلازمة ما قبل انقطاع الطمث (PMDS). ^{[ ١٣ ]} خلال العملية الجراحية، اكتشف الجراحون تحولاً خبيثاً في بقايا قنوات مولر، وهو ما يحدث عند إهمال تشخيص متلازمة ما قبل انقطاع الطمث لفترة طويلة. ^{[ ١٣ ]} يعود سبب المضاعفات التي ظهرت لدى المريض إلى الخصية المعلقة الثنائية غير المشخصة منذ الولادة، حيث افترض الأطباء آنذاك أن المضاعفة هي مجرد "غياب الخصية اليمنى خلقياً". ^{[ ١٣ ]} إن تجاهل أعراض متلازمة ما قبل انقطاع الطمث قد يُسبب آثاراً سلبية دائمة، مثل العقم والأورام الخبيثة في المستقبل، كما يتضح من حالة هذا المريض. ^{[ 13 ]} إن التدهور الخبيث للهياكل المولرية هو دليل داعم لسبب عقم المريض الذكر.

• مستقبل الهرمون المضاد للمولر
• الخصية المعلقة
• الهرمون المضاد للمولر
• قناة مولر
• التمايز الجنسي