بيريدوكسامين

البيريدوكسامين (PM) ^{[ 1 ]} هو أحد أشكال فيتامين ب ₆ . يتكون كيميائيًا من حلقة بيريدين ، مع وجود بدائل هيدروكسيل ، وميثيل ، وأمينوميثيل ، وهيدروكسي ميثيل . ويختلف عن البيريدوكسين في البديل الموجود في الموضع 4. تمنح مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 3 ومجموعة الأمينوميثيل في الموضع 4 من الحلقة البيريدوكسامين مجموعة متنوعة من الخصائص الكيميائية، بما في ذلك التخلص من الجذور الحرة ومركبات الكربونيل المتكونة في تحلل السكريات والدهون، وتكوين معقدات مع أيونات المعادن التي تحفز تفاعلات أمادوري . ^{[ 2 ]}

يستطيع البيريدوكسامين تكوين معقدات ضعيفة نسبياً مع عدد من أيونات المعادن الانتقالية، مع تفضيل لأيونات النحاس الثنائي (Cu²⁺ ⁾ والحديد ^{الثلاثي (} Fe³⁺ ) . ^{[ 3 ]} تسمح مجموعة الهيدروكسيل في الموقع 3' للبيريدوكسامين بالتخلص الفعال من جذور الهيدروكسيل الحرة . ^{[ 3 ]}

يثبط البيريدوكسامين تفاعل ميلارد ، ويمكنه منع تكوين نواتج الغلكزة النهائية المتقدمة ، ^{[ 4 ]} المرتبطة بمضاعفات مرض السكري . ^{[ 5 ]} يُفترض أن البيريدوكسامين يحبس المركبات الوسيطة في تكوين نواتج أمادوري المنطلقة من البروتينات المُغلكزة ، مما قد يمنع تحلل هذه البروتينات عن طريق تعطيل عملية التحفيز من خلال تفاعلات مُعطِّلة مع أيونات المعادن الضرورية لتفاعل الأكسدة والاختزال . ^{[ 6 ]} وجدت إحدى الدراسات البحثية أن البيريدوكسامين يتفاعل تحديدًا مع مجموعة الكربونيل في نواتج أمادوري، ولكن تثبيط التفاعلات اللاحقة لأمادوري (التي قد تؤدي إلى نواتج الغلكزة النهائية المتقدمة) يعود في جزء كبير منه إلى تأثيرات البيريدوكسامين في استخلاب المعادن. ^{[ 2 ]}

أشارت دراسات ما قبل السريرية متعددة أجريت على نماذج حيوانية لمرض السكري إلى أن البيريدوكسامين يحسن نسيج الكلى بشكل مماثل أو أفضل من الأمينوغوانيدين . ^{[ 6 ]} وبناءً على هذه النتائج، تم بحث جدوى استخدام البيريدوكسامين سريريًا في علاج اعتلال الكلى السكري . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يُثبّط البيريدوكسامين أيضًا تكوين نواتج الأكسدة الدهنية المتقدمة أثناء تفاعلات بيروكسدة الدهون عن طريق التفاعل مع وسائط ثنائي الكربونيل . ^{[ 8 ]} في أبحاث ما قبل السريرية الأخرى، قد يكون البيريدوكسامين فعالًا في علاج اعتلال الأعصاب السكري واعتلال الشبكية المرتبط بداء السكري ^{[ 6 ] [ 8 ]} ومرض حصى الكلى . ^{[ 3 ]} في إحدى الدراسات، كان البيريدوكسامين أكثر فعالية في الحماية من موت الخلايا المبرمج في ظهارة الجهاز الهضمي الناجم عن الإشعاع المؤين من الأميفوستين ( الواقي الإشعاعي الوحيد المعتمد حاليًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) نظرًا لقدرة البيريدوكسامين على إزالة أنواع الأكسجين التفاعلية وأنواع الكربونيل التفاعلية. ^{[ 9 ]}

تم تسويق البيريدوكسامين كمكمل غذائي ، وغالبًا ما كان يُسوّق على شكل ملح هيدروكلوريد ، ثنائي هيدروكلوريد البيريدوكسامين. مع ذلك، في الولايات المتحدة ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في يناير 2009 قرارًا يقضي بضرورة تنظيم البيريدوكسامين كدواء صيدلاني، لأنه المكون النشط في دواء بيريدورين، الذي صممته شركة بيوستراتوم، لمنع تفاقم اعتلال الكلى السكري . ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

حقق دواء بيريدورين نجاحًا في التجارب السريرية المبكرة، حيث ثبتت فعاليته في إبطاء تطور اعتلال الأعصاب السكري في تجربة المرحلة الثانية التي شملت 224 مريضًا. ^{[ 11 ]} مع ذلك، في عام 2005، نفدت أموال شركة بيوستراتوم، ما حال دون بدء تجربة المرحلة الثالثة. ^{[ 11 ]} أدرك مستثمرو بيوستراتوم أنه نظرًا لعدم امتلاك الشركة براءة اختراع للبيريدوكسامين نفسه، ولأن البيريدوكسامين متوفر على نطاق واسع كمكمل غذائي، فلن تتمكن الشركة من تحصيل مبلغ كافٍ مقابل العلاج (في حال اعتماده كدواء بوصفة طبية من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) ليحقق المستثمرون عائدًا معقولًا على استثماراتهم السابقة (حوالي 100 مليون دولار)، فضلًا عن العائد على الاستثمار الإضافي الذي تتطلبه تجربة المرحلة الثالثة. ^{[ 11 ]} لحل هذه المشكلة، قدمت شركة بيوستراتوم التماسًا إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 29 يوليو/تموز 2005، مطالبةً بمنع بيع المكملات الغذائية المحتوية على البيريدوكسامين، بحجة أن البيريدوكسامين، باعتباره موضوع طلب دواء تجريبي جديد لدى إدارة الغذاء والدواء، يُعد دواءً وليس مكملًا غذائيًا. ^{[ 11 ]} وقد عارض هذا الالتماس مجلس التغذية المسؤولة ، وهو اتحاد تجاري لصناعة المكملات الغذائية. ^{[ 11 ]}

في 12 يناير 2009، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قرارًا باستبعاد المنتجات التي تحتوي على البيريدوكسامين من تعريف المكملات الغذائية وفقًا لقانون المكملات الغذائية والصحة والتعليم لعام 1994. [ ^{12 ] وأوضحت} الإدارة أن تصنيف البيريدورين كدواء جديد قيد الدراسة، نتيجةً لطلب قدمته شركة بيوستراتوم في يوليو 1999 ودخل حيز التنفيذ في 1 سبتمبر 1999، يعني أن "تسويق البيريدوكسامين في مكمل غذائي يُعادل تسويق دواء جديد قيد الدراسة كمكمل غذائي" نظرًا لـ"عدم وجود أدلة مستقلة وقابلة للتحقق تُثبت تسويق المادة كغذاء أو مكمل غذائي قبل الترخيص بدراستها كدواء جديد". ^{[ 14 ]}

في عام 2006، منحت شركة بيوستراتوم ترخيص حقوقها في دواء بيريدورين لشركة أخرى هي نيفروجينكس ^{[ 15 ].} وفي عام 2008، استأنفت نيفروجينكس التطوير السريري لبيريدورين، والذي لا يزال مستمراً حتى عام 2012. ^{[ 16 ]}

أجرت شركة نيفروجينكس دراسة المرحلة الثانية (ب) وأكملتها بنجاح، ثم بدأت دراسة المرحلة الثالثة لعقار بيريدورين كعلاج لاعتلال الأعصاب السكري لدى مرضى السكري من النوع الثاني. في 24 فبراير 2016، اضطرت نيفروجينكس إلى تعليق تجربة المرحلة الثالثة، ثم إنهائها نهائيًا في وقت لاحق من ذلك العام بسبب نقص التمويل. بعد ذلك، تقدمت الشركة بطلب إفلاس بموجب الفصل الحادي عشر في 30 أبريل 2016. وبعد ذلك بوقت قصير، سعت نيفروجينكس إلى إيجاد شريك مؤسسي لترخيص أو الاستحواذ على عقار بيريدورين. استعانت الشركة بخدمات شركة استثمار مصرفي تواصلت مع العديد من المشترين المحتملين، إلا أنهم لم ينجحوا في إتمام أي صفقة بحلول سبتمبر 2016. عندها قررت نيفروجينكس بيع جميع أصولها، بما في ذلك عقار بيريدورين، من خلال مزاد إفلاس كان من المقرر عقده في 14 نوفمبر، لكنها اضطرت إلى إلغاء المزاد لعدم تلقيها أي عروض مؤهلة. في 16 ديسمبر/كانون الأول 2016، قدمت الشركة طلبًا إلى محكمة الإفلاس، مقترحةً خطة تصفية. وفي 24 أغسطس/آب 2017، سُحبت طلبات الشركة المتعلقة بدواء تجريبي جديد (IND) من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). اقترحت شركة Medpace، وهي منظمة أبحاث سريرية أجرت المرحلة الثالثة من تجربة Pyridorin، اتفاقية دعم مخططة وحصلت على الموافقة عليها، والتي نقلت بموجبها ملكية NephroGenex إلى Medpace. دخلت NephroGenex الجديدة، التي أعيد تسميتها إلى Medpace Research Inc.، في شراكة مع OxiPath Health Inc. لتأسيس مشروع جديد، ViGuard Health Inc.، بهدف تسويق التركيبة الفموية للبيريدوكسامين كمكمل غذائي. ولتحقيق هذه الغاية، قدمت في 3 أكتوبر/تشرين الأول 2017 التماسًا إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تطلب فيه من المفوض إصدار لائحة تنص على أن البيريدوكسامين مكمل غذائي وفقًا لتعريف قانون المكملات الغذائية والصحة والتعليم لعام 1994 (DSHEA). ^{[ 17 ]}

• ناقلة أمين البيريدوكسامين-أوكسالوأسيتات
• ناقلة أمين البيريدوكسامين-بيروفات
• ناقلة أمين بيريدوكسامين فوسفات
• قائمة مضادات الذهان التجريبية

• التجارب السريرية التي تختبر البيريدوكسامين ( clinicaltrials.gov ):
  • تأثير البيريدورين في المرضى المصابين باعتلال الكلى السكري (NCT00320060)
  • تأثير البيريدورين في المرضى المصابين باعتلال الكلى السكري (NCT00320021)
  • دراسة السلامة والفعالية لبيريدورين في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلى الناتج عن مرض السكري من النوع 2 (NCT00734253)