PDK2

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز كيناز إيزوفورم 2 (PDK2)، المعروف أيضًا باسم بيروفات ديهيدروجينيز ليبواميد كيناز إيزوزيم 2، الميتوكوندري، هو إنزيم يُشفّر في البشر بواسطة جين PDK2 . [ 5 ] [ 6 ] PDK2 هو إيزوزيم من بيروفات ديهيدروجينيز كيناز .

بناء

يحتوي البروتين المُشفَّر بواسطة جين PDK2 على موقعين: موقع نشط وموقع مُعدِّل ، مما يسمح بنشاط هذا الإنزيم وتنظيمه. توجد العديد من الأنماط البنيوية المهمة لتنظيم هذا الإنزيم. يرتبط مثبطا Nov3r وAZ12 بموقع ارتباط الليبواميد الموجود في أحد طرفي نطاق R. ويرتبط Pfz3 بموقع ممتد في الطرف الآخر من نطاق R. أما مثبط ثنائي كلورو أسيتات (DCA)، فيرتبط بمركز نطاق R. [ 7 ] يحتوي الموقع النشط على ثلاثة أحماض أمينية، هي R250 وT302 وY320، تجعل الكيناز مقاومًا لمثبط ثنائي كلورو أسيتات، الذي يفصل الموقع النشط عن الموقع المُعدِّل. يدعم هذا النظرية القائلة بأن الأحماض الأمينية R250 وT302 وY320 تُثبّت التكوينين "المفتوح" و"المغلق" للغطاء المدمج الذي يتحكم في دخول النيوكليوتيد إلى تجويف ارتباط النيوكليوتيد. ويشير هذا بقوة إلى أن حركة غطاء ATP أساسية للتنظيم التغايري لنشاط PDHK2، حيث يعمل كمفتاح تكويني ضروري للتواصل بين الموقع النشط والمواقع التغايرية في جزيء الكيناز. [ 8 ] كما يوجد نمط DW الذي يُعدّ بالغ الأهمية في التوسط في التواصل بين DCA والنيوكليوتيد وموقع ارتباط نطاق الليبويل. هذه الشبكة مسؤولة عن تثبيت PDK2 في التكوين المغلق، أو غير النشط. [ 9 ]

وظيفة

يجب تنظيم معقد نازعة هيدروجين البيروفات (PDH) بدقة نظرًا لدوره المحوري في عمليات الأيض العامة. يحتوي هذا المعقد على ثلاثة بقايا سيرين في المكون E1، وهي مواقع فسفرة تؤدي إلى تعطيل المعقد. في البشر، تم تحديد أربعة نظائر إنزيمية من كيناز نازعة هيدروجين البيروفات، والتي ثبت أنها تفسفر هذه المواقع الثلاثة: PDK1 وPDK2 و PDK3 و PDK4 . [ 10 ] وقد تم تحديد PDK2 باعتباره النظير الإنزيمي الأكثر وفرة في الأنسجة البشرية. ومن خلال العديد من الدراسات، اتضح أن نشاط هذا الإنزيم ضروري، حتى في حالة الراحة، لتنظيم تحلل الجلوكوز / أكسدة الكربوهيدرات وإنتاج نواتج الأيض اللازمة للفسفرة التأكسدية وسلسلة نقل الإلكترون . أوضحت هذه الدراسات أن حركية مجموعة نظائر PDK، وتحديداً PDK2، أكثر أهمية في تحديد نشاط PDH من قياس نشاط PDK. [ 11 ]

أنظمة

باعتبارها المنظمات الرئيسية لخطوة حاسمة في مسار الأيض المركزي، تخضع عائلة نازعة هيدروجين البيروفات لتنظيم دقيق بواسطة عوامل عديدة. يتأثر نشاط PDK2 بمستويات منخفضة من بيروكسيد الهيدروجين؛ ويحدث ذلك لأن هذا المركب يؤكسد مؤقتًا بقايا السيستين 45 و392 على الإنزيم، مما يؤدي إلى تعطيل PDK2 وزيادة نشاط PDH. كما تُعطّل هذه الظروف دورة حمض الستريك ، وهي الخطوة التالية في التنفس الهوائي . يشير هذا إلى أنه عند وجود مستوى عالٍ من إنتاج الأكسجين في الميتوكوندريا ، والذي قد يحدث بسبب زيادة المغذيات، فإن الزيادة في النواتج تعمل كآلية تغذية راجعة سلبية تتحكم في استقلاب الميتوكوندريا. [ 12 ] يُعد PDK2، بالاشتراك مع PDK3 وPDK4، أهدافًا رئيسية لمستقبلات دلتا أو بيتا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ، حيث يحتوي PDK2 على عنصرين يستجيبان لهذه المستقبلات. [ 13 ]

الأهمية السريرية

ارتبطت جميع نظائر إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات باضطرابات أيضية متنوعة، بما في ذلك داء السكري . ويعود ذلك إلى آلية تحفز من خلالها المستويات المرتفعة باستمرار للأحماض الدهنية الحرة إنزيمات PDK، وخاصة PDK2 وPDK4 في الكبد. ويؤدي تحفيز هذا النشاط إلى انخفاض نشاط إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات، وبالتالي انخفاض امتصاص الجلوكوز. [ 14 ]

سرطان

نظرًا لارتباط إنزيمات PDK بعمليات الأيض المركزية والنمو، فإنها غالبًا ما ترتبط بآليات مختلفة لتطور السرطان. يؤدي فرط نشاط PDK2 إلى زيادة تحلل الجلوكوز وإنتاج حمض اللاكتيك ، وهو ما يُعرف بتأثير واربورغ . في بعض الدراسات، يمنع الشكل الطبيعي لبروتين الورم p53 ظهور الأورام عن طريق تنظيم نشاط PDK2. [ 15 ] بالإضافة إلى ذلك، يثبط تثبيط PDK2 بدوره HIF1A في الخلايا السرطانية من خلال آلية تعتمد على بروليل هيدروكسيلاز (PHD) وآلية أخرى لا تعتمد عليه. لذلك، تعمل مُعدِّلات الأيض التي تستهدف الميتوكوندريا على زيادة نشاط نازعة هيدروجين البيروفات ، وتُثبِّط تكوين الأوعية الدموية أيضًا، مما يُعيد إشارات نقص الأكسجين الكاذبة التي تؤدي إلى تنشيط HIF1A في الأورام الصلبة إلى وضعها الطبيعي . [ 16 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000005882 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000038967 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ غودي ر، بوكر-كينلي م م، كيديشفيلي ن ي، تشاو ي، بوبوف ك م (ديسمبر 1995). "تنوع عائلة جينات كيناز نازعة هيدروجين البيروفات في البشر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (48): 28989-28994 . doi : 10.1074/jbc.270.48.28989 . PMID 7499431 . 
  6. ↑ "Entrez Gene: PDK2 pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 2" .
  7. ↑ كنوشيل تي آر، تاكر إيه دي، روبنسون سي إم، فيليبس سي، تايلور دبليو، بانغاي بي جيه، وآخرون (يناير 2006). "الأدوار التنظيمية للنطاق الطرفي N بناءً على البنى البلورية لكيناز نازعة هيدروجين البيروفات البشري 2 الذي يحتوي على روابط فيزيولوجية وصناعية". الكيمياء الحيوية . 45 (2): 402-415 . doi : 10.1021/bi051402s . PMID 16401071 .  
  8. ↑ كليويفا أ، توغانوفا أ، بوبوف ك م (أغسطس 2008). "الاقتران التآزري في كيناز نازعة هيدروجين البيروفات 2" . الكيمياء الحيوية . 47 (32): 8358-8366 . doi : 10.1021/bi800631h . PMC 2568900. PMID 18627174 .  
  9. ↑ لي جيه، كاتو إم، تشوانغ دي تي (ديسمبر 2009). "الدور المحوري لنمط DW الطرفي الكربوكسيلي في تثبيط كيناز نازعة هيدروجين البيروفات 2 بواسطة ثنائي كلورو أسيتات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (49): 34458-34467 . doi : 10.1074/jbc.M109.065557 . PMC 2797213. PMID 19833728 .  
  10. ↑ كولوبوفا إي، توغانوفا أ، بولاتنيكوف إي، بوبوف ك م (أغسطس 2001). "تنظيم نشاط نازعة هيدروجين البيروفات من خلال الفسفرة في مواقع متعددة" . المجلة البيوكيميائية . 358 (الجزء 1): 69-77 . doi : 10.1042/0264-6021:3580069 . PMC 1222033. PMID 11485553 .  
  11. ↑ دانفورد إي سي، هيربست إي إيه، جيونغ إن إتش، جيتينغز دبليو، إنجليس جي جي، فاندنبوم آر، وآخرون . (يونيو 2011). "تنشيط إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات (PDH) أثناء انقباضات العضلات في المختبر في فئران معدلة وراثيًا لحذف جين كيناز 2 لإنزيم نازعة هيدروجين البيروفات: تأثير تعويض كيناز 1 لإنزيم نازعة هيدروجين البيروفات". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الأعضاء التنظيمي والتكاملي والمقارن . 300 (6): R1487– R1493. doi : 10.1152/ajpregu.00498.2010 . PMID 21411764 .  
  12. ↑ هيرد تي آر، كولينز واي، أباكوموفا آي، شوشاني إي تي، بارانوفسكي بي، فيرنلي آي إم، وآخرون . (12 أكتوبر 2012). "تعطيل كيناز نازعة هيدروجين البيروفات 2 بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (42): 35153-35160 . doi : 10.1074 / jbc.m112.400002 . PMC 3471752. PMID 22910903 .   
  13. ↑ ديغنهاردت تي، ساراماكي أ، مالينين إم، ريك إم، فايسانين إس، هوتاري أ، وآخرون . (14 سبتمبر 2007). "ثلاثة أعضاء من عائلة جينات كيناز نازعة هيدروجين البيروفات البشري هي أهداف مباشرة لمستقبلات بيتا/دلتا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 372 (2): 341-355 . doi : 10.1016/j.jmb.2007.06.091 . PMID 17669420 .  
  14. ↑ باجوتو جي، موراكامي تي، ناغازاكي إم، تشين بي، ماتسو واي، مايدا كيه، وآخرون (مارس 2006). "زيادة التعبير عن كينازات نازعة هيدروجين البيروفات الكبدية 2 و4 في فئران أوتسوكا لونغ-إيفانز توكوشيما الدهنية الصغيرة والمتوسطة العمر: تحفيزها بمستويات مرتفعة من الأحماض الدهنية الحرة". الأيض: السريري والتجريبي . 55 (3): 317-323 . doi : 10.1016/j.metabol.2005.09.014 . PMID 16483874 .  
  15. ↑ كونتراكتور تي، هاريس سي آر (15 يناير 2012). "ينظم البروتين p53 سلبًا نسخ كيناز نازعة هيدروجين البيروفات Pdk2" . أبحاث السرطان . 72 (2): 560-567 . doi : 10.1158/0008-5472.can-11-1215 . PMID 22123926 . 
  16. ↑ سوتيندرا جي، درومباريس بي، كينيرد إيه، ستينسون تي إتش، هارومي إيه، باركر جي إم، وآخرون . (28 مارس 2013). "تنشيط الميتوكوندريا عن طريق تثبيط PDKII يثبط إشارات HIF1α وتكوين الأوعية الدموية في السرطان" . Oncogene . 32 (13): 1638–1650 . doi : 10.1038/onc.2012.198 . PMID 22614004 .  

للمزيد من القراءة