رانولازين

الرانولازين ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري رانيكسا وغيره، دواء يُستخدم لعلاج ألم الصدر الناتج عن مشاكل في القلب . ^{[ 5 ]} يُستخدم عادةً مع أدوية أخرى عندما لا تكون هذه الأدوية كافية. ^{[ 5 ] [ 6 ]} تبدو الفوائد العلاجية أقل لدى الإناث مقارنةً بالذكور. ^{[ 5 ]} يُؤخذ عن طريق الفم. ^{[ 5 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الإمساك، والصداع، والغثيان، والدوار. ^{[ 5 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة إطالة فترة QT . ^{[ 5 ]} يُمنع استخدام الرانولازين (لا يُنصح به) لدى مرضى تليف الكبد . ^{[ 5 ]} آلية عمله غير واضحة، ولكن قد تتضمن الأدينوسين ثلاثي الفوسفات . ^{[ 5 ]}

تمت الموافقة على استخدام دواء رانولازين طبيًا في الولايات المتحدة عام 2006. ^{[ 5 ]} وفي عام 2022، كان الدواء رقم 232 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من  مليون وصفة طبية. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يُستخدم الرانولازين لعلاج الذبحة الصدرية المزمنة . ^{[ 9 ]} ويمكن استخدامه بالتزامن مع حاصرات بيتا ، والنترات ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ، والعلاج المضاد للصفيحات ، والعلاج الخافض للدهون ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين . ^{[ 10 ]} كما أنه فعال في الوقاية من الرجفان الأذيني ، وقد دُرِسَ كعلاج أحادي وكذلك بالاشتراك مع أدوية أخرى تُستخدم لعلاج عدم انتظام ضربات القلب. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

لا يُنصح باستخدامه في اسكتلندا اعتبارًا من عام 2019. ^{[ 6 ]}

تتعلق بعض موانع استخدام الرانولازين بعملية استقلابه، وقد وُصفت في قسم التفاعلات الدوائية. إضافةً إلى ذلك، أظهرت التجارب السريرية أن الرانولازين يزيد فترة QT بشكل طفيف لدى بعض المرضى ^{[ 13 ]} ، وتتضمن نشرة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيرًا للأطباء بضرورة الانتباه لهذا التأثير لدى مرضاهم. ^{[ 10 ]} ويزداد تأثير الدواء على فترة QT في حالات خلل وظائف الكبد؛ لذا يُمنع استخدامه لدى الأشخاص المصابين بأمراض الكبد، سواءً كانت خفيفة أو شديدة. ^{[ 14 ]}

أكثر الآثار الجانبية شيوعاً هي الدوخة (11.5%) والإمساك (10.9%). ^{[ 9 ]} وتشمل الآثار الجانبية الأخرى الصداع والغثيان. ^{[ 13 ]}

يتم استقلاب الرانولازين بشكل رئيسي بواسطة إنزيم CYP3A . كما أنه يثبط إنزيمًا استقلابيًا آخر، وهو السيتوكروم CYP2D6 . ^{[ 10 ]} لهذا السبب، يجب تعديل جرعات الرانولازين والأدوية التي تتفاعل مع هذه الإنزيمات عند استخدامها من قبل نفس المريض.

لا ينبغي استخدام رانولازين مع أدوية مثل كيتوكونازول ، وكلاريثروميسين ، ونيلفينافير التي تثبط CYP3A بقوة، ولا مع الأدوية التي تنشط CYP3A، مثل ريفامبين وفينوباربيتال . ^{[ 10 ]}

^{بالنسبة للأدوية التي تُعد مثبطات متوسطة لإنزيم} CYP3A، مثل ديلتيازيم وفيراباميل وإريثروميسين ، يجب تقليل جرعة رانولازين. [ ^{10 ]}

قد يلزم إعطاء الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP2D6، مثل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، بجرعات مخفضة عند تناولها مع الرانولازين. ^{[ 10 ]}

يثبط الرانولازين تيار الصوديوم الداخلي المستمر أو المتأخر ( I _{_Na} ) في عضلة القلب ^{[ 15 ]} عبر مجموعة متنوعة من قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية . ^{[ 16 ]} يؤدي تثبيط هذا التيار إلى انخفاض مستويات الكالسيوم داخل الخلايا، مما يقلل بدوره من توتر جدار القلب، وبالتالي يقلل من احتياجات العضلة من الأكسجين. ^{[ 13 ]} ينتج تأثير الرانولازين في إطالة فترة QT على تخطيط كهربية القلب السطحي عن تثبيط I _Kr ، الذي يطيل جهد فعل البطين . ^{[ 10 ]} كما يُظهر الرانولازين تأثيراته على تيار المقوم المتأخر (قنوات البوتاسيوم hERG/ I _{_Kr} )، ويحفز تكوين عضلة القلب بسهولة، ويقلل من الالتهاب المؤكسد/حالة الأكسدة، وينشط مسار إشارات الكالسيوم. ^{[ 17 ]}

يطيل الرانولازين مدة جهد الفعل، مع ما يقابله من إطالة فترة QT في تخطيط كهربية القلب، ويحجب تيار الصوديوم I _Na ، ويمنع فرط تحميل الكالسيوم الناتج عن فرط نشاط تيار الصوديوم I _Na ، وبالتالي فهو يثبت الغشاء ويقلل من استثارته. ^{[ 18 ]}

بدأت شركة سينتكس بتطوير دواء رانولازين في عام 1985، وأُجريت 61 دراسة منذ ذلك الحين وحتى عام 1994. بعد ذلك، أُجريت دراسات المرحلة الثانية، إلا أنه تبيّن أن التركيبة لم تُؤدِّ إلى تركيزات كافية من الدواء في البلازما. ولهذا السبب، تم ابتكار تركيبة رانولازين ذات الإطلاق المُستدام. ^{[ 19 ]}

استحوذت روش على سينتكس عام 1994 ^{[ 19 ].} وفي عام 1996، حصلت سي في ثيرابيوتكس على ترخيص حقوق رانولازين في أمريكا الشمالية وأوروبا من سينتكس ، وهي شركة تابعة لروش ، والتي اكتشفت الدواء وطورته من خلال المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج الذبحة الصدرية. ^{[ 20 ]} وفي عام 2006، استحوذت سي في ثيرابيوتكس على الحقوق العالمية المتبقية لرانولازين من روش. ^{[ 21 ]} وفي عام 2008، منحت سي في ثيرابيوتكس ترخيصًا حصريًا لحقوق رانولازين في أوروبا وبعض الدول الأخرى لشركة ميناريني . ^{[ 22 ]} وفي عام 2009، استحوذت جيليد على سي في ثيرابيوتكس. ^{[ 23 ]} وفي عام 2013، وسّعت جيليد شراكتها مع ميناريني لتشمل دولًا إضافية، بما في ذلك دول في آسيا. ^{[ 24 ]}