CYP3A

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

السيتوكروم P450، من العائلة 3، العائلة الفرعية A ، والمعروف أيضًا باسم CYP3A ، هو موقع جيني بشري . [ 1 ] [ 2 ] يوجد موقع مماثل له في الفئران. [ 3 ] تشفر هذه الجينات إنزيمات أحادية الأكسجين التي تحفز العديد من التفاعلات المشاركة في تخليق الكوليسترول والستيرويدات والدهون الأخرى، بالإضافة إلى استقلاب الأدوية.

يضم موقع CYP3A جميع الأعضاء المعروفة من العائلة الفرعية 3A التابعة لعائلة جينات السيتوكروم P450 الفائقة. تتكون مجموعة جينات CYP3A من أربعة جينات:

تحتوي المنطقة أيضاً على أربعة جينات كاذبة :

بالإضافة إلى العديد من الإكسونات الإضافية التي قد تُضمَّن أو لا تُضمَّن في النسخ المُنتَجة من هذه المنطقة. سابقًا، كان يُعتقد بوجود عضو آخر من عائلة CYP3A، وهو CYP3A3؛ ومع ذلك، يُعتقد الآن أن هذا التسلسل يُمثِّل نسخةً مُتَغايرةً من CYP3A4. [ 1 ]

بناء

من الناحية البنيوية، يكمن سر النطاق الواسع لنشاط إنزيم CYP3A في العامل المساعد الهيمي وطية بروتين P450 ، وتفاعل الأكسدة عبر الأكسجين الجزيئي و NADPH . [ 4 ] يرتبط الإنزيم بالركيزة ، حيث تُستقبل الإلكترونات من NADPH، ويُدخل نوعٌ نشط من الحديد والأكسو ذرة أكسجين في الركيزة، مما يجعل الدواء المُستقلَب أكثر قطبية. [ 4 ] يتميز الموقع النشط بكبر حجمه ومرونته، مما يسمح له بالارتباط بمجموعة واسعة من الركائز، ويعود ذلك تحديدًا إلى عناصر البنية الثانوية كاللوالب والحلقات التي تستوعب روابط ضخمة . [ 5 ] ومن السمات المهمة الأخرى للموقع النشط قدرته على استيعاب ركائز متعددة في آنٍ واحد، مما يؤدي إلى تفاعلات تعاونية، تجعل عائلة CYP3A غالبًا أكثر فعالية من أنواع أخرى من نظائر CYP450 . [ 6 ]

وظيفة

هدم الركائز الداخلية

تُعدّ عائلة إنزيمات CYP3A جزءًا لا يتجزأ من استقلاب مجموعة متنوعة من المركبات الداخلية، مما يُسهم في الحفاظ على التوازن الفسيولوجي. وتشارك هذه الإنزيمات، بما في ذلك CYP3A4 وCYP3A5 وCYP3A7، في هدم الهرمونات الستيرويدية ، واستقلاب الأحماض الصفراوية ، والكوليسترول ، وحمض الأراكيدونيك ، وفيتامين د ، والدهون الأخرى . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] فعلى سبيل المثال، يُحفّز CYP3A4 تحويل حمض الأراكيدونيك إلى أحماض إيبوكسي إيكوساتريينويك (EETs)، التي تلعب أدوارًا في تنظيم ضغط الدم، والاستجابات المضادة للالتهابات، وتكاثر الخلايا. [ 7 ] كما تُشارك إنزيمات CYP3A في إنهاء عمل الهرمونات الستيرويدية وإزالة سمية الأحماض الصفراوية، مما يُبرز أهميتها في التنظيم الهرموني والتوازن الأيضي. [ 9 ] يمكن أن تؤدي الاختلافات في التعبير عن CYP3A، المتأثرة بالعوامل الوراثية والفسيولوجية، إلى تغيير استقلاب هذه الركائز الداخلية، مما قد يؤثر على قابلية الإصابة بالمرض وتطوره. [ 7 ]

استقلاب المواد الغريبة

تُعدّ عائلة CYP3A الفرعية ذات أهمية بالغة في إزالة السموم وتحويل المواد الغريبة بيولوجيًا، بما في ذلك مجموعة واسعة من الأدوية المستخدمة سريريًا، والمواد الكيميائية البيئية، والسموم، والمركبات الغذائية. [ 10 ] [ 11 ] ومن بين الأشكال المتماثلة، يُعدّ CYP3A4 الأكثر وفرة في كبد وأمعاء الإنسان البالغ، وهو مسؤول عن استقلاب ما يقرب من 30-50% من جميع الأدوية الموصوفة، بما في ذلك الباراسيتامول، والكودايين، والسيكلوسبورين، والديازيبام، والإريثروميسين. [ 9 ] تُحفّز هذه الإنزيمات تفاعلات الأكسدة التي تُحسّن ذوبان المواد المحبة للدهون في الماء، مما يُسهّل إخراجها من الجسم. [ 10 ]

يمكن أن يؤدي استقلاب الأدوية بوساطة إنزيم CYP3A إلى تعطيلها أو تنشيطها الحيوي، مما ينتج عنه مستقلبات فعالة دوائيًا أو سامة محتملة. تختلف مستويات التعبير والنشاط لإنزيمات CYP3A اختلافًا كبيرًا بين الأفراد بسبب التعددات الجينية والعوامل البيئية، والتي يمكن أن تؤثر على فعالية الدواء وسلامته واحتمالية حدوث تفاعلات دوائية ضارة. [ 7 ] [ 9 ]

تلعب عائلة CYP3A الفرعية دورًا محوريًا في المرحلة الأولى من عملية الأيض ، حيث تُدخل مجموعات وظيفية قطبية تزيد من ذوبان الدواء في الماء وتعزز إخراجه من الجسم. وتُساهم هذه الإنزيمات في عملية الأيض التأكسدي لما يقرب من 30% من جميع الأدوية المستخدمة سريريًا، بما في ذلك الستاتينات والعلاجات الكيميائية . [ 12 ]

يلعب تنظيم إنزيمات CYP3A دورًا هامًا في حركية الدواء ، لا سيما في سياق التفاعلات الدوائية . إذ يُمكن أن يُؤدي تثبيط هذه الإنزيمات أو تحفيزها إلى تغيير استقلاب الدواء بشكلٍ كبير. [ 13 ] على سبيل المثال، يجمع دواء باكسلوفيد بين نيرماترلفير ، وهو مُثبِّط لبروتياز Mpro ، وريتونافير ، وهو مُثبِّط قوي لإنزيم CYP3A يُبطئ من تحلل نيرماترلفير، مما يُعزز تأثيره العلاجي. [ 14 ]

مراجع

  1. 1 2 "Entrez Gene: CYP3A cytochrome P450, family 3, subfamily A" .
  2. ↑ جيلنر ك، إيزلت ر، هوسترت إي، أرنولد هـ، كوخ إي، هابرل م، وآخرون (مارس 2001). "التنظيم الجينومي لموقع CYP3A البشري: تحديد جين CYP3A جديد قابل للتحفيز". علم الصيدلة الجينية . 11 (2): 111-121 . doi : 10.1097/00008571-200103000-00002 . PMID 11266076 .  
  3. ↑ زافيروبولوس ، بي جي (يونيو 2003). "خريطة لموقع جين Cyp3a في الفأر". تسلسل الحمض النووي . 14 (3): 155-162 . doi : 10.1080/1042517031000089478 . PMID 14509827. S2CID 21317627 .  
  4. 1 2 غوينغريش، ف. ب. (2007). "آليات أكسدة ركائز السيتوكروم P450: مراجعة موجزة" . مجلة علم السموم الكيميائية الحيوية والجزيئية . 21 (4): 163-168 . doi : 10.1002/jbt.20174 . ISSN 1099-0461 . PMID 17936929 .  
  5. ↑ سيفريوكوفا، آي إف، وبولوس، تي إل (2013-03-07). "فهم آلية السيتوكروم P450 3A4: التطورات الحديثة والمشاكل المتبقية" . دالتون ترانزكشنز . 42 (9). كامبريدج، إنجلترا: 3116-3126 . doi : 10.1039/c2dt31833d . ISSN 1477-9234 . PMC 3787833. PMID 23018626 .   
  6. ↑ تشاو م، ما ج، لي م، تشانغ ي، جيانغ ب، تشاو ش، وآخرون . (26-11-2021). " إنزيمات السيتوكروم P450 واستقلاب الأدوية لدى البشر" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (23) 12808. doi : 10.3390/ijms222312808 . ISSN 1422-0067 . PMC 8657965. PMID 34884615 .    
  7. فوجينو سي، سانوه إس، كاتسورا تي (2021). "التغير في التعبير عن نظائر السيتوكروم P450 3A والتأثيرات السمية: المواد الداخلية والخارجية كعوامل تنظيمية وركائز" . النشرة البيولوجية والصيدلانية . 44 ( 11 ) b21-00332: 1617-1634 . doi : 10.1248/bpb.b21-00332 . PMID 34719640 . 
  8. ↑ كليوشوفا إل إس، بيريبتشايفا إم إل، غريشانوفا إيه واي (أكتوبر 2022). " دور CYP3A في الصحة والمرض" . الطب الحيوي . 10 (11): 2686. doi : 10.3390/biomedicines10112686 . PMC 9687714. PMID 36359206 .  
  9. 1 2 3 4 Zhang Y, Wang Z, Wang Y, Jin W, Zhang Z, Jin L, et al. (2024). " CYP3A4 وCYP3A5: الأدوار الحاسمة في استقلاب الأدوية السريرية والآثار الهامة للتعددات الجينية" . PeerJ . 12 e18636. doi : 10.7717/peerj.18636 . PMC 11625447. PMID 39650550 .   
  10. 1 2 يعقوب أ، رحمن ق، رحمن ك، أكاش م س، حسين إ، أحمد ر (يناير 2022). "دور الإنزيمات المُستقلِبة للأدوية في التحول الحيوي للأدوية". كيمياء حيوية الإنزيمات المُستقلِبة للأدوية . دار النشر الأكاديمية. ص 73-108 . doi : 10.1016/B978-0-323-95120-3.00013-0 . ISBN  978-0-323-95120-3.
  11. ↑ رايت، دبليو سي، تشينج، جيه، تشين، تي (ديسمبر 2019). "المنظورات البنيوية لعائلة CYP3A ومعدلاتها الجزيئية الصغيرة في استقلاب الأدوية" . أبحاث الكبد . 3 ( 3-4 ). بكين، الصين: 132-142 . doi : 10.1016/j.livres.2019.08.001 . PMC 7418881. PMID 32789028 .  
  12. ↑ زانجر يو إم، وشواب إم (2013-04-01). "إنزيمات السيتوكروم P450 في استقلاب الأدوية: تنظيم التعبير الجيني، ونشاط الإنزيم، وتأثير التباين الجيني" . علم الأدوية والعلاجات . 138 (1): 103-141 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 . ISSN 0163-7258 . PMID 23333322 .  
  13. ↑ هاكولا ج، هوكانين ج، توربينين م، بيلكونين أ (2020-11-01). "تثبيط وتحفيز إنزيمات CYP في البشر: تحديث" . أرشيف علم السموم . 94 (11): 3671-3722 . Bibcode : 2020ArTox..94.3671H . doi : 10.1007/ s00204-020-02936-7 . ISSN 1432-0738 . PMC 7603454. PMID 33111191 .   
  14. ↑ جيرهارت جيه، كوكس دي إس، سينغ آر إس، تشان بي إل، راو آر، ألين آر، وآخرون . (يناير 2024). " مراجعة شاملة للديناميكا الدوائية السريرية، والحركية الدوائية، والتفاعلات الدوائية لنيرماترلفير/ريتونافير" . علم حركية الدواء السريري . 63 (1): 27-42 . doi : 10.1007/s40262-023-01339-y . ISSN 1179-1926 . PMC 10786959. PMID 38177893 .    

للمزيد من القراءة

  • سميث جي، ستابينز إم جيه، هاريس إل دبليو، وولف سي آر (ديسمبر 1998). "الوراثة الجزيئية لعائلة السيتوكروم P450 أحادي الأكسجيناز البشري". زينوبيوتيكا؛ مصير المركبات الغريبة في الأنظمة البيولوجية . 28 (12): 1129-1165 . doi : 10.1080/004982598238868 . PMID 9890157 . 
  • لامبا جيه كيه، لين واي إس، شوتز إي جي، ثوميل كيه إي (نوفمبر 2002). "المساهمة الجينية في تباين استقلاب CYP3A البشري". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 54 (10): 1271-1294 . doi : 10.1016/S0169-409X(02)00066-2 . PMID 12406645 . 
  • فينتا سي، زافيروبولوس بي جي (ديسمبر 2000). "موقع السيتوكروم P450 3A البشري. تطور الجينات عن طريق الاستحواذ على الإكسونات اللاحقة". جين . 260 ( 1-2 ): 13-23 . doi : 10.1016/S0378-1119(00)00470-4 . PMID 11137287 . 
  • ميازاوا م، شيندو م، شيمادا ت (أكتوبر 2001). "أدوار إنزيمات السيتوكروم P450 3A في عملية الهيدروكسيل 2 لمركب 1،4-سينول، وهو إيثر حلقي أحادي التربين، بواسطة ميكروسومات كبد الفئران والبشر". زينوبيوتيكا ؛ مصير المركبات الغريبة في الأنظمة البيولوجية . 31 (10): 713-723 . doi : 10.1080/00498250110065595 . PMID 11695850. S2CID 41495172 .  
  • ريد جيه إم، كوفيل إم جيه، روبن إس إل، موراليس جيه جيه، راينهارت كيه إل، سكويلاس دي بي، وآخرون  . (سبتمبر 2002). "لا يُعد استقلاب نظائر السيتوكروم P-450 في كبد الفئران والبشر لمادة إكتيناسكيدين 743 مؤشرًا على سمية تعتمد على الجنس لدى البشر". مجلة أبحاث السرطان السريرية . 8 (9): 2952-2962 . PMID 12231541 . 
  • مارتينيز سي، غارسيا-مارتين إي، بيزارو آر إم، غارسيا-غاميتو إف جيه، أغوندز جيه إيه (سبتمبر 2002). " تعبير نشاط CYP3A المُثبِّط للباكليتاكسيل في سرطان القولون والمستقيم البشري: دلالات على العلاج الدوائي" . المجلة البريطانية للسرطان . 87 (6): 681-686 . doi : 10.1038/sj.bjc.6600494 . PMC 2364247. PMID 12237780 .  
  • داولينغ تي سي، بريغليا إيه إي، فينك جي سي، هانز دي إس، لايت بي دي، ستاكيفيتش إل، وآخرون  . (مايو 2003). "توصيف نشاط السيتوكروم الكبدي p4503A لدى مرضى الفشل الكلوي في مراحله النهائية" . علم الأدوية السريرية والعلاجات . 73 (5): 427-434 . doi : 10.1016/S0009-9236(03)00056-0 . PMID 12732843. S2CID 23774236 .  
  • سونمان، جيه إيه، هوك، آر إل، ليكلويز، إي إل، كاشوبا، إيه دي (مارس 2004). "تثبيط نشاط CYP3A بواسطة خلايا كوبفر بواسطة إنترلوكين-2 في خلايا الكبد البشرية". استقلاب الأدوية وتوزيعها: المصير البيولوجي للمواد الكيميائية . 32 (3): 359-363 . doi : 10.1124/dmd.32.3.359 . PMID 14977871. S2CID 30506452 .  
  • سوموجي، أ.أ.، مينيلو، أ.، فولستون، س.ف. (أكتوبر 2004). "إنزيم CYP3A4 يُحفز عملية نزع مجموعة الميثيل من ديكستروبروبوكسيفين إلى نورديكستروبروبوكسيفين: دراسات مخبرية وحيوانية على البشر، وعدم وجود دور لإنزيم CYP2D6". زينوبيوتيكا ؛ مصير المركبات الغريبة في الأنظمة البيولوجية . 34 (10): 875-887 . doi : 10.1080/00498250400008371 . PMID 15764408. S2CID 7680532 .  
  • تومسون إي إي، قطاب-بولوس إتش، يانغ إل، رو بي إيه، دي رينزو إيه (2006). "تنوع التسلسل وبنية النمط الفرداني في مجموعة جينات CYP3A البشرية". مجلة علم الصيدلة الجينية . 6 (2): 105-114 . doi : 10.1038/sj.tpj.6500347 . PMID 16314882. S2CID 10102745 .  
  • بوشود م، إيب س ب، إلستون ر س، بوفيه ب، مايلارد م، شيلد ل، وآخرون . (مايو 2006 )  . "ارتباط الأنماط الجينية لـ CYP3A5 بضغط الدم ووظائف الكلى في العائلات الأفريقية". مجلة ارتفاع ضغط الدم . 24 (5): 923-929 . doi : 10.1097/01.hjh.0000222763.84605.4a . PMID 16612255. S2CID 30703443 .  
  • تشيونغ سي واي، أوب دين بويش آر إيه، وونغ كيه إم، تشان إتش دبليو، تشاو كيه إف، لي سي إس، وآخرون  (يونيو 2006). "تأثير المتغيرات الأليلية المختلفة لجيني CYP3A وABCB1 على الخصائص الحركية الدوائية للتكروليموس لدى متلقي زراعة الكلى الصينيين". علم الصيدلة الجينية . 7 (4): 563-574 . doi : 10.2217/14622416.7.4.563 . PMID 16753004 . 
  • رايس ن، تشاولا ي ك، كوهلي ك ك (يونيو 2006). "الأنماط الظاهرية والوراثية لإنزيم CYP3A لدى سكان شمال الهند". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 62 (6): 417-422 . doi : 10.1007/s00228-006-0105-3 . PMID 16758258. S2CID 24149704 .  
  • كيربي ب، خاراش إي دي، ثوميل كيه تي، نارانج في إس، هوفر سي جيه، أونادكات جيه دي (نوفمبر 2006). "القياس المتزامن لنشاط بروتين P-glycoprotein والسيتوكروم P450 3A في الجسم الحي". مجلة علم الصيدلة السريرية . 46 (11): 1313-1319 . doi : 10.1177/0091270006292625 . PMID 17050796. S2CID 10964615 .  
  • هي بي، كورت إم إتش، غرينبلات دي جيه، فون مولتك إل إل (نوفمبر 2006). "مستقبل البريغنان إكس البشري: التعددات الجينية، ومتغيرات التضفير البديلة للرنا المرسال، والنشاط الأيضي للسيتوكروم P450 3A". مجلة علم الصيدلة السريرية . 46 (11): 1356-1369 . doi : 10.1177/0091270006292125 . PMID 17050801. S2CID 35139870 .  
  • واتانابي أ، ناكامورا ك، أوكودايرا ن، أوكازاكي أ، سودو ك (يوليو 2007). "تقييم مخاطر التفاعلات الدوائية الناتجة عن تثبيط CYP3A القائم على عملية الأيض باستخدام أنظمة فحص آلية في المختبر وتطبيقها في المراحل المبكرة من عملية اكتشاف الأدوية". استقلاب الأدوية وتوزيعها: المصير البيولوجي للمواد الكيميائية . 35 (7): 1232-1238 . doi : 10.1124/dmd.107.015016 . PMID 17392390. S2CID 11204475 .  
  • خاراش إي دي، ووكر إيه، إيزوهيرانين إن، هوفر سي، شيفلز بي، ثوميل كيه، وآخرون  . (أكتوبر 2007). "تأثير النمط الجيني لإنزيم CYP3A5 على الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لمجسات السيتوكروم P4503A، ألفينتانيل وميدازولام". علم الأدوية السريري والعلاجات . 82 (4): 410-426 . doi : 10.1038/sj.clpt.6100237 . PMID 17554244. S2CID 25122764 .