سيرتوين 6

سيرتوين 6 ( SIRT6 أو Sirt6 ) هو إنزيم ديأسيتيلاز أحادي الأدينوزين ثنائي الفوسفات ريبوزيل ترانسفيراز ، وهو بروتين يستجيب للإجهاد، ويُشفّر بواسطة جين SIRT6 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} في الأبحاث المخبرية، يبدو أن SIRT6 يؤدي وظائف في مسارات جزيئية متعددة مرتبطة بالشيخوخة، بما في ذلك إصلاح الحمض النووي ، والحفاظ على التيلوميرات ، وتحلل الجلوكوز ، والالتهاب ، ^{[ 5 ]} وتنظيم الكروماتين . ^{[ 8 ]} ينتمي SIRT6 إلى عائلة بروتينات السيرتوين في الثدييات ، وهي متماثلة مع بروتين Sir2 في الخميرة.

يُعرف Sirt6 بشكل أساسي بأنه إنزيم نازع لمجموعة الأسيتيل من الهيستونات H3 و H4 ، وهو نشاط يُغير من خلاله كثافة الكروماتين وينظم التعبير الجيني. يعتمد النشاط الإنزيمي لـ Sirt6، وكذلك لأفراد عائلة السيرتوينات الأخرى، على ارتباط العامل المساعد نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+). ^{[ 9 ]}

أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا لزيادة التعبير عن بروتين Sirt6 زيادة في متوسط ​​العمر الأقصى . وتُلاحظ هذه الزيادة في متوسط ​​العمر، والتي تبلغ حوالي 15-16 بالمائة، فقط في ذكور الفئران. ^{[ 10 ]}

يُعدّ SIRT6 بروتينًا مرتبطًا بالكروماتين ، وهو ضروري لإصلاح استئصال القاعدة وإصلاح انقطاع السلسلة المزدوجة لتلف الحمض النووي في خلايا الثدييات. ^{[ 11 ] [ 12 ]} ويؤدي نقص SIRT6 في الفئران إلى تشوهات تتداخل مع العمليات التنكسية المرتبطة بالشيخوخة. ^{[ 11 ]}

يعزز SIRT6 إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة من خلال عملية الربط غير المتجانس للأطراف وإعادة التركيب المتجانس . ^{[ 13 ]} يعمل SIRT6 على تثبيت بروتين الإصلاح DNA-PKcs (الوحدة الفرعية التحفيزية لكيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي) في مواقع تلف الكروماتين. ^{[ 14 ]}

مع تكاثر الخلايا الليفية البشرية الطبيعية وتقدمها نحو الشيخوخة التكاثرية ، تتراجع قدرتها على الخضوع لإصلاح الحمض النووي المتماثل (HRR). ^{[ 15 ]} ومع ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن SIRT6 في الخلايا "متوسطة العمر" والخلايا التي تسبق الشيخوخة يحفز بقوة إصلاح الحمض النووي المتماثل. ^{[ 15 ]} يعتمد هذا التأثير على نشاط أحادي ADP ريبوز لإنزيم بوليميراز عديد (ADP-ريبوز) ( PARP1 ). كما أن SIRT6 يعوض انخفاض إصلاح استئصال القاعدة في الخلايا الليفية البشرية المتقدمة في السن بطريقة تعتمد على PARP1. ^{[ 16 ]}

المنشطات

يمكن تحفيز نشاط إزالة الأسيتيل لإنزيم Sirt6 بتركيزات عالية (عدة مئات من الميكرومولات) من الأحماض الدهنية، ^{[ 17 ]} وبشكل أكثر فعالية بواسطة سلسلة أولى من المنشطات الاصطناعية القائمة على هيكل بيرولو[1,2-أ]كينوكسالين. ^{[ 18 ]} تُظهر البنى البلورية لمركبات Sirt6/المنشط أن هذه المركبات تستغل جيبًا خاصًا بإنزيم SIRT6 في قناة ارتباط الأسيل بالركيزة. ^{[ 18 ]}

• من بين العديد من الأنثوسيانيدينات التي تمت دراستها، كان السيانيدين هو الأكثر تحفيزًا لنشاط SIRT6. ^{[ 13 ]}
• يُعد SP-624 أيضًا منشطًا لـ Sirt6. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}
• فورفيسيرفات (SP-624)
• MDL-811
• UBCS039
• منشط SIRT6 12q

المثبطات

• JYQ-42
• OSS-128167

• فاكتور بوك SIRT6
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q8N6T7 (نازعة أسيتيل البروتين المعتمدة على NAD سيرتوين-6) في PDBe-KB .