الشيخوخة الخلوية

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة
إن حد هايفليك ينص على أن الخلية المتوسطة سوف تنقسم حوالي 50 مرة قبل الوصول إلى مرحلة تعرف باسم الشيخوخة. ومع انقسام الخلية، تصبح التيلوميرات الموجودة في نهاية الكروموسوم الخطي أقصر. وفي نهاية المطاف لن تكون التيلوميرات موجودة على الكروموسوم. وهذه المرحلة النهائية هي المفهوم الذي يربط بين تدهور التيلوميرات والشيخوخة.
أعلى : الخلايا الليفية الجنينية الأولية للفأر (MEFs) قبل الشيخوخة. مغزلية الشكل.
أسفل : أصبحت الخلايا الليفية الجنينية الأولية للفأر شيخوخة بعد مرورها. تنمو الخلايا بشكل أكبر، وتسطح شكلها وتعبر عن بيتا غالاكتوزيداز المرتبطة بالشيخوخة (SABG، المناطق الزرقاء)، وهي علامة على الشيخوخة الخلوية.

الشيخوخة الخلوية هي ظاهرة تتميز بتوقف انقسام الخلايا . [1] [2] [3] في تجاربهما خلال أوائل الستينيات، وجد ليونارد هايفليك وبول مورهد أن الخلايا الليفية الجنينية البشرية الطبيعية في المزرعة تصل إلى حد أقصى يبلغ حوالي 50 ضعفًا في عدد الخلايا قبل أن تصبح شيخوخة. [4] [5] [6] تُعرف هذه العملية باسم "الشيخوخة التكاثرية"، أو حد هايفليك . مهد اكتشاف هايفليك للخلايا الفانية الطريق لاكتشاف وفهم مسارات الشيخوخة الخلوية الجزيئية. [7] يمكن أن تبدأ الشيخوخة الخلوية بمجموعة واسعة من عوامل التحريض على الإجهاد. تشمل عوامل الإجهاد هذه الأحداث الضارة البيئية والداخلية، والنمو الخلوي غير الطبيعي، والإجهاد التأكسدي ، وعوامل الالتهام الذاتي ، من بين أشياء أخرى كثيرة. [8]

وقد نُسبت الأهمية الفسيولوجية لشيخوخة الخلايا إلى منع التسرطن ، ومؤخرًا، الشيخوخة، والتطور، وإصلاح الأنسجة. [9] تساهم الخلايا المسنة في النمط الظاهري للشيخوخة ، بما في ذلك متلازمة الوهن ، وهشاشة العضلات ، والأمراض المرتبطة بالشيخوخة . [10] تساهم الخلايا النجمية المسنة والخلايا الدبقية الصغيرة في التنكس العصبي . [11] [12]

الآليات الخلوية

الاستجابة للإجهاد وتلف الحمض النووي

ميكانيكيًا، يمكن تحفيز الشيخوخة التكاثرية من خلال استجابة تلف الحمض النووي بسبب تقصير التيلوميرات . يمكن أيضًا تحريض الخلايا على الشيخوخة من خلال تلف الحمض النووي استجابةً لارتفاع أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتنشيط الأورام ، واندماج الخلايا . عادةً، يتم الوصول إلى شيخوخة الخلايا من خلال مجموعة متنوعة من العوامل (أي تقصير التيلومير والإجهاد التأكسدي). [13] تعمل استجابة تلف الحمض النووي (DDR) على إيقاف تقدم دورة الخلية حتى يتم إصلاح تلف الحمض النووي، مثل كسور السلسلة المزدوجة (DSBs). تُظهر الخلايا المسنة استجابة تلف الحمض النووي المستمرة التي تبدو مقاومة لأنشطة إصلاح الحمض النووي الذاتية . تعمل استجابة تلف الحمض النووي المطولة على تنشيط كل من كينازات تلف الحمض النووي ATM وATR. تتسبب سلسلة الفسفرة التي بدأتها هاتان الكينازتان في إيقاف دورة الخلية في النهاية. اعتمادًا على شدة تلف الحمض النووي، قد لا تتمكن الخلايا من الخضوع للإصلاح وتخضع إما للموت الخلوي المبرمج أو شيخوخة الخلية. [8] تحتفظ هذه الخلايا المسنة في ثقافة وأنسجة الثدييات بعلامات DSBs وDDR. [14] وقد اقترح أن DSBs المحتفظ بها هي المحركات الرئيسية لعملية الشيخوخة . وقد ارتبطت الطفرات في الجينات المتعلقة بصيانة الجينوم بأمراض الشيخوخة المبكرة ، مما يدعم دور شيخوخة الخلايا في الشيخوخة [15] (انظر نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ).

يمكن أن يؤدي استنفاد NAD+ إلى تلف الحمض النووي والشيخوخة الخلوية في خلايا العضلات الملساء الوعائية . [16]

على الرغم من أن الخلايا المسنة لم تعد قادرة على التكاثر، إلا أنها تظل نشطة أيضيًا وتتبنى عادةً نمطًا مناعيًا يتكون من إفرازات مؤيدة للالتهابات ، وتنظيم تنظيم الربيطة المناعية، واستجابة مؤيدة للبقاء، والتعبير الجيني العشوائي (pGE)، والبقع الإيجابية لنشاط بيتا غالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة . [17] يُنظر إلى بروتينين، بيتا غالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة و p16 Ink4A ، على أنهما علامات حيوية للشيخوخة الخلوية . ومع ذلك، يؤدي هذا إلى نتيجة إيجابية كاذبة للخلايا التي تحتوي بشكل طبيعي على هذين البروتينين مثل الخلايا البلعمية الناضجة للأنسجة مع بيتا غالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة والخلايا التائية مع p16 Ink4A . [13]

يمكن أن تخضع الخلايا المسنة للتحول إلى نمط ظاهري مناعي يمكّنها من التخلص منها بواسطة الجهاز المناعي. [18] يتكون هذا النمط الظاهري من إفرازات مؤيدة للالتهابات ، وتنظيم تنظيم الربيطة المناعية ، واستجابة مؤيدة للبقاء، والتعبير الجيني العشوائي (pGE) والبقع الإيجابية لنشاط بيتا غالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة . [17] تتميز نواة الخلايا المسنة ببؤر الهيتروكروماتين المرتبطة بالشيخوخة (SAHF) وأجزاء الحمض النووي مع تغيرات الكروماتين التي تعزز الشيخوخة (DNA-SCARS). [19] تؤثر الخلايا المسنة على قمع الورم وشفاء الجروح وربما التطور الجنيني / المشيمي والدور المرضي في الأمراض المرتبطة بالعمر. [20]

دور التيلوميرات

التيلوميرات عبارة عن تكرارات مترادفة للحمض النووي في نهاية الكروموسومات التي تقصر أثناء كل دورة من دورات انقسام الخلايا. [21] في الآونة الأخيرة، أثار دور التيلوميرات في الشيخوخة الخلوية اهتمامًا عامًا، وخاصةً فيما يتعلق بالآثار الضارة الوراثية المحتملة للاستنساخ . يُعتقد أيضًا أن التقصير المتتالي للتيلوميرات الكروموسومية مع كل دورة خلوية يحد من عدد انقسامات الخلية، مما يساهم في الشيخوخة. بعد التقصير الكافي، يتم إزاحة البروتينات المسؤولة عن الحفاظ على بنية التيلومير، مثل TRF2، مما يؤدي إلى التعرف على التيلومير كموقع لكسر مزدوج السلسلة. [22] هذا يحفز الشيخوخة التكاثرية. [23] من الناحية النظرية، من الممكن عند اكتشاف الآلية الدقيقة للخلود البيولوجي هندسة الخلايا وراثيًا بنفس القدرة. طول خيط التيلومير له تأثيرات شيخوخة؛ يؤدي تقصير التيلومير إلى تنشيط تغييرات واسعة النطاق في عملية ربط الحمض النووي الريبي البديل والتي تنتج سمومًا شيخوخة مثل البروجيرين ، الذي يتسبب في تدهور الأنسجة ويجعلها أكثر عرضة للفشل. [24]

دور الجينات السرطانية

BRAF V600E و Ras هما جينان مسببان للشيخوخة الخلوية. يحفز BRAF V600E الشيخوخة من خلال تخليق وإفراز IGFBP7 . [25] ينشط Ras سلسلة MAPK مما يؤدي إلى زيادة تنشيط p53 وزيادة تنظيم p16 INK4a . [26] إن الانتقال إلى حالة الشيخوخة بسبب طفرات الأورام لا رجعة فيه وقد أطلق عليه الشيخوخة الناجمة عن الأورام (OIS). [27]

ومن المثير للاهتمام أنه حتى بعد التنشيط المسرطن لنسيج ما، حدد العديد من الباحثين نمطًا ظاهريًا للشيخوخة. حدد الباحثون [ متى؟ ] نمطًا ظاهريًا للشيخوخة في الآفات الحميدة للجلد التي تحمل طفرات مسرطنة لدى مرضى الورم العصبي الليفي الذين يعانون من عيب يسبب على وجه التحديد زيادة في Ras. كان هذا الاكتشاف قابلاً للتكرار بدرجة كبيرة في آفات البروستاتا الحميدة، وفي الآفات الصباغية للفئران المعدلة وراثيًا HGF / SF المعرضة للأشعة فوق البنفسجية، [28] في الخلايا الليمفاوية وفي الغدة الثديية من الفئران المعدلة وراثيًا N-Ras، [29] وفي تضخم الغدة النخامية لدى الفئران ذات نشاط E2F غير المنظم. [30] والمفتاح لهذه النتائج هو أن التلاعبات الجينية التي ألغت استجابة الشيخوخة أدت إلى الخباثة الكاملة في تلك السرطانات. وعلى هذا النحو، تشير الأدلة إلى أن الخلايا المسنة يمكن أن ترتبط بمراحل ما قبل الخباثة من الورم. علاوة على ذلك، تم التكهن بأن النمط الظاهري للشيخوخة قد يعمل كعلامة واعدة لتحديد المرحلة. هناك نوعان من الشيخوخة في المختبر . الشيخوخة غير القابلة للعكس والتي يتم توسطها بواسطة مسارات INK4a/Rb وp53 والنمط الظاهري للشيخوخة القابلة للعكس والتي يتم توسطها بواسطة p53. يشير هذا إلى أنه يمكن تسخير مسار p53 بشكل فعال كتدخل علاجي لتحفيز الشيخوخة وفي النهاية التخفيف من تكوّن الأورام. [4]

لقد ثبت أن البروتين p53 له أهمية علاجية واعدة في سياق الأورام. ففي ورقة بحثية نشرت في مجلة Nature عام 2007 بواسطة Xue et al.، تم استخدام RNAi لتنظيم البروتين p53 الداخلي في نموذج سرطان الكبد. استخدم Xue et al. نموذج فأر سرطان الكبد الهجين وقاموا بتحويل هذا النموذج باستخدام الجين الورمي ras. لقد أخذوا خلايا أسلاف جنينية، وحولوا تلك الخلايا باستخدام الجين الورمي ras، جنبًا إلى جنب مع بروتين المنشط التتراسيكلين (tta) للتحكم في تعبير البروتين p53 باستخدام الدوكسيسيكلين، وهو نظير التتراسيكلين و RNA القصير المستجيب للتتراسيكلين (shRNA). في غياب Dox، تم قمع البروتين p53 بنشاط مع زيادة مستويات microRNA، لذلك مع إعطاء Dox، تم إيقاف تشغيل microRNA p53 لتسهيل تعبير البروتين p53. أظهرت سرطانات الكبد التي عبرت عن Ras علامات الشيخوخة بعد إعادة تنشيط البروتين p53 بما في ذلك زيادة في بروتين B-galactosidase المرتبط بالشيخوخة. حتى إذا تم تنشيط أو تعطيل التعبير عن البروتين p53 بشكل مؤقت، فقد لوحظ الشيخوخة عبر SA B-gal. أظهر Xue et al. أنه من خلال إعادة تنشيط البروتين p53 لفترة وجيزة في الأورام التي لا يوجد بها نشاط وظيفي للبروتين p53، لوحظ تراجع الورم. ارتبط تحريض الشيخوخة الخلوية بزيادة في السيتوكينات الالتهابية كما هو متوقع بناءً على SASP. إن وجود كل من الشيخوخة وزيادة النشاط المناعي قادر على التراجع والحد من نمو سرطان الكبد في نموذج الفأر هذا. [31]

مسارات الإشارة

هناك العديد من مسارات الإشارات المبلغ عنها والتي تؤدي إلى الشيخوخة الخلوية بما في ذلك مسارات p53 و p16 Ink4a . [27] يتم تنشيط كلا المسارين استجابةً للضغوط الخلوية ويؤديان إلى تثبيط دورة الخلية. ينشط p53 p21 الذي يلغي تنشيط كيناز 2 المعتمد على السيكلين (Cdk 2). بدون Cdk 2، يظل بروتين الشبكية (pRB) في شكله النشط وناقص الفسفرة ويرتبط بعامل النسخ E2F1 ، وهو منظم مهم لدورة الخلية . [32] يؤدي هذا إلى قمع الأهداف النسخية لـ E2F1، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية بعد الطور G1 .

كما يقوم p16 Ink4a بتنشيط pRB، ولكن من خلال تعطيل كيناز 4 المعتمد على السيكلين (Cdk 4) وكيناز 6 المعتمد على السيكلين (Cdk 6). p16 Ink4a مسؤول عن تحريض الشيخوخة المبكرة الناجمة عن الإجهاد. [32] هذا ليس غير قابل للعكس؛ إن إسكات p16 Ink4a من خلال مثيلة المحفز أو حذف موضع p16 Ink4a يسمح للخلية باستئناف دورة الخلية إذا بدأ الشيخوخة عن طريق تنشيط p16 Ink4a .

يتم تحفيز التعبير الجيني للنمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) من خلال عدد من عوامل النسخ ، بما في ذلك C/EBPβ ، وأهمها NF-κB . [33] تحفز الأورام الشاذة وتلف الحمض النووي والإجهاد التأكسدي بروتينات الكيناز المنشطة بالمايتوجين ، وهي المنظمات السابقة لـ NF-κB. [34]

يؤدي تثبيط الهدف الميكانيكي للراباميسين ( mTOR ) إلى قمع الشيخوخة الخلوية، وبالتالي يتم تثبيط الشيخوخة الخلوية بواسطة الراباميسين . [35]

خصائص الخلايا المسنة

الخلايا المسنة غير متجانسة إلى حد كبير، مما دفع معظم الخبراء في هذا المجال إلى الاعتقاد بأنه لن يتم العثور على علامة عالمية للخلايا المسنة، وأن هناك حاجة إلى نهج متعدد العلامات للكشف عن الخلايا المسنة. [36] لهذا السبب، تم إنشاء شبكة برنامج الشيخوخة الخلوية لتحديد وتوصيف الخلايا المسنة في أنسجة الجسم المختلفة. [36] [37]

الخلايا المسنة شائعة بشكل خاص في الجلد والأنسجة الدهنية . [10] عادة ما تكون الخلايا المسنة أكبر من الخلايا غير المسنة. [38] إن تحويل الخلية المنقسمة إلى خلية مسنة غير مقسمة هي عملية بطيئة يمكن أن تستغرق ما يصل إلى ستة أسابيع. [38]

تؤثر الخلايا المسنة على تثبيط الورم وشفاء الجروح وربما التطور الجنيني / المشيمي، وتلعب دورًا مرضيًا في الأمراض المرتبطة بالعمر. [20] هناك مساران رئيسيان لقمع الورم معروفان بالتوسط في الشيخوخة: p14arf / p53 و INK4A / RB . [4] وبشكل أكثر تحديدًا، يُعرف مثبط الورم p16INK4a-pRb و p53 بأنه من العوامل المؤثرة في الشيخوخة. تحتوي معظم الخلايا السرطانية على طفرة p53 و p16INK4a-pRb، مما يسمح للخلايا السرطانية بالهروب من مصير الشيخوخة. [39] بروتين p16 هو مثبط كيناز معتمد على السيكلين (CDK) وينشط مثبط الورم Rb. [40] يرتبط p16 بـ CDK 4/6 لتثبيط نشاط الكيناز وتثبيط مثبط الورم Rb عن طريق الفسفرة. [41] لقد ثبت أن مثبط الورم Rb يرتبط بـ E2F1 (بروتين ضروري للنسخ) في شكله أحادي الفسفرة، مما يثبط نسخ الجينات المستهدفة اللاحقة المشاركة في انتقال G1/S. [42] كجزء من حلقة التغذية الراجعة، تعمل زيادة فسفرة Rb على زيادة تعبير p16 ​​الذي يثبط Cdk4/6. يؤدي انخفاض نشاط كيناز Cdk4/6 إلى مستويات أعلى من الشكل منخفض الفسفرة (أحادي الفسفرة) من Rb، مما يؤدي لاحقًا إلى انخفاض مستويات تعبير p16. [41]

إن إزالة الخلايا المسنة الموجبة لجين p16 INK 4A المتجمعة يمكن أن تؤخر خلل الأنسجة وتطيل العمر في النهاية. في ورقة بحثية نُشرت في مجلة Nature عام 2011 بواسطة Baker et al. تم استخدام جين منقول جديد، INK-ATTAC، للقضاء بشكل محرض على الخلايا المسنة الموجبة لجين p16 INK4A عن طريق تنشيط الكاسباس 8 الناجم عن جزيء صغير ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. تم استخدام نموذج فأر BubR1 H/H المعروف بتجربة الخصائص السريرية المرضية للشيخوخة - العقم، والانحناء غير الطبيعي للعمود الفقري، وهشاشة العضلات، وإعتام عدسة العين، وفقدان الدهون، وترقق الجلد، واضطرابات نظم القلب، وما إلى ذلك لاختبار عواقب إزالة p16INK4a. في هذه الفئران، تتجمع خلايا p16 INK4a في الأنسجة المسنة بما في ذلك العضلات الهيكلية وعضلات العين والأنسجة الدهنية. وجد Baker et al. أنه إذا تمت إزالة الخلايا المسنة، فمن الممكن تأخير الاضطرابات المرتبطة بالعمر. لا يلعب البروتين p16 دورًا مهمًا في الشيخوخة فحسب، بل يلعب دورًا مهمًا أيضًا في أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي الذي يؤدي تدريجيًا إلى ضعف الحركة في المرض المتقدم. [40]

في الجهاز العصبي، تم وصف الشيخوخة في الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة، ولكن أقل فهمًا في الخلايا العصبية. [43] نظرًا لأن الشيخوخة توقف انقسام الخلايا، فقد ركزت دراسات الشيخوخة في الدماغ بشكل أساسي على الخلايا الدبقية وركزت دراسات أقل على الخلايا العصبية غير المنقسمة. [44] اقترح تحليل بيانات RNA-Seq للنواة المفردة من أدمغة البشر أن p19 هو علامة على الخلايا العصبية المسنة، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالخلايا العصبية التي تحتوي على تشابك ليفي عصبي. [45]

ساسب

إن إفرازات الخلايا المسنة معقدة للغاية. ترتبط المنتجات بشكل أساسي بالالتهاب والتكاثر والتغيرات في المصفوفة خارج الخلية . [46] [39] إن النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) المكون من السيتوكينات الالتهابية وعوامل النمو والبروتياز هو سمة مميزة أخرى للخلايا المسنة. [47] هناك العديد من آليات التأثير المرتبطة بالشيخوخة والتي تستخدم إشارات ذاتية أو خارجية . يحفز SASP استجابة بروتينية غير مطوية في الشبكة الإندوبلازمية بسبب تراكم البروتينات غير المطوية، مما يؤدي إلى ضعف سام للبروتين في وظيفة الخلية. [48] يتم تنظيم الالتهام الذاتي بشكل تصاعدي لتعزيز البقاء، [48] [49] بينما يتم تحفيز الالتهاب في نفس الوقت. [50] [51]

بالنظر إلى السيتوكينات، من المرجح أن تسبب جزيئات SASP IL-6 و IL-8 الشيخوخة دون التأثير على الخلايا المجاورة السليمة. IL-1beta ، على عكس IL-6 أو IL-8، قادر على تحفيز الشيخوخة في الخلايا الطبيعية بإشارات باراكرينية. يعتمد IL-1beta أيضًا على انقسام IL-1 بواسطة كاسباس-1 ، مما يتسبب في استجابة مؤيدة للالتهابات. [52] تعمل عوامل النمو، GM-CSF و VEGF أيضًا كجزيئات SASP. [53] من منظور الخلية، يزيد تعاون العوامل النسخية NF-κB و C/EBP β من مستوى تعبير SASP. [39] [54] تتم إدارة تنظيم SASP من خلال حلقة تغذية مرتدة ذاتية على مستوى النسخ ، ولكن الأهم من ذلك من خلال DDR مستمر . [55] [56] تم وصف البروتينات p53 و p21 و p16ink4a و [57] و Bmi-1 بأنها عوامل رئيسية لإشارات الشيخوخة، مما يسمح لها بالعمل كعلامات. [58] تسجل العلامات الأخرى تغيرات في الشكل، وإعادة تنظيم الكروماتين ، ومقاومة موت الخلايا المبرمج ، والتمثيل الغذائي المتغير، والسيتوبلازم المتضخم أو الشكل غير الطبيعي للنواة . [ 59] تتمتع SASPs بتأثيرات مميزة اعتمادًا على السياق الخلوي، بما في ذلك التأثيرات الالتهابية أو المضادة للالتهابات والأورام أو المضادة للأورام. وبينما تعتبر تأثيرًا مؤيدًا للورم، فمن المحتمل أنها تدعم الخلايا التي تم تحضيرها للورم بالفعل بدلاً من تحويل الخلايا السليمة إلى التحول. [59] وبالمثل، تعمل كحماة مضادة للأورام [60] من خلال تسهيل القضاء على الخلايا التالفة بواسطة الخلايا البالعة . يرتبط SASP بالعديد من الأمراض المرتبطة بالعمر، بما في ذلك مرض السكري من النوع 2 [61] وتصلب الشرايين. [13] وقد حفز هذا الباحثين على تطوير عقاقير مضادة للشيخوخة لقتل الخلايا المسنة والقضاء عليها لتحسين الصحة لدى كبار السن. [13] تتميز نواة الخلايا المسنة ببؤر الكروماتين المرتبطة بالشيخوخة (SAHF) وأجزاء الحمض النووي مع تغيرات الكروماتين التي تعزز الشيخوخة (DNA-SCARS). [59]

إزالة الخلايا المسنة بواسطة الجهاز المناعي

بسبب الطبيعة غير المتجانسة للخلايا المسنة، فإن خلايا الجهاز المناعي المختلفة تقضي على خلايا مسنة مختلفة. [62] [63] تجتذب المكونات المحددة لعوامل النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) التي تفرزها الخلايا المسنة وتنشط مكونات مختلفة من كل من الجهاز المناعي الفطري والتكيفي . [62]

تلعب الخلايا القاتلة الطبيعية (الخلايا القاتلة الطبيعية) والبلعميات دورًا رئيسيًا في إزالة الخلايا المسنة. [64] تقتل الخلايا القاتلة الطبيعية الخلايا المسنة بشكل مباشر، وتنتج السيتوكينات التي تنشط البلاعم التي تزيل الخلايا المسنة. [64] يمكن أن تلتهم الخلايا المسنة بواسطة العدلات وكذلك بواسطة البلاعم. [65] تعتمد الأدوية المضادة للشيخوخة التي تحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا المسنة على خلايا الجهاز المناعي البلعمية لإزالة الخلايا المبرمجة. [63]

يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية استخدام مستقبلات تنشيط القاتل NKG2D للكشف عن ربيطات MICA و ULBP2 التي يتم تنظيمها بشكل تصاعدي على الخلايا المسنة. [16] [66] يتم قتل الخلايا المسنة باستخدام بروتين البيرفورين المشكل للمسام . [65] تستخدم الخلايا الليمفاوية التائية السامة CD8+ أيضًا مستقبلات NKG2D للكشف عن الخلايا المسنة، وتعزيز القتل على غرار الخلايا القاتلة الطبيعية. [65]

يؤدي شيخوخة الجهاز المناعي ( الشيخوخة المناعية ) إلى انخفاض قدرة الجهاز المناعي على إزالة الخلايا المسنة، مما يؤدي بالتالي إلى زيادة الخلايا المسنة. [64] يمكن أن يؤدي الالتهاب المزمن الناجم عن SASP من الخلايا المسنة أيضًا إلى تقليل قدرة الجهاز المناعي على إزالة الخلايا المسنة. [65] تم الإبلاغ عن أن الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية تصبح كلها مسنة بنفسها. [ 67 ] تصبح الخلايا الليمفاوية التائية السامة CD8+ التي تتقدم في العمر أكثر فطرية في البنية والوظيفة، وتشبه الخلايا القاتلة الطبيعية. [68] يمكن تجنيد خلايا الجهاز المناعي بواسطة SASP إلى الخلايا المسنة، وبعد ذلك يمكن لـ SASP من الخلايا المسنة أن يحفز خلايا الجهاز المناعي على أن تصبح مسنة. [63]

تم اقتراح الخلايا التائية لمستقبلات المستضدات الكيمرية كوسيلة بديلة للأدوية المضادة للشيخوخة للتخلص من الخلايا المسنة. [63] وقد وجد أن مستقبلات اليوروكيناز يتم التعبير عنها بشكل كبير على الخلايا المسنة، مما دفع الباحثين إلى استخدام الخلايا التائية لمستقبلات المستضدات الكيمرية للتخلص من الخلايا المسنة في الفئران. [69] [70] تم اقتراح الخلايا القاتلة الطبيعية لمستقبلات المستضدات الكيمرية كوسيلة متجانسة للتخلص من الخلايا المسنة. [71]

الشيخوخة المؤقتة

من المهم أن ندرك أن الشيخوخة الخلوية ليست ظاهرة سلبية بطبيعتها. أثناء التخلق الجنيني لدى الثدييات ، تلعب الشيخوخة الخلوية المبرمجة دورًا في إعادة تشكيل الأنسجة من خلال تسلل الخلايا البلعمية والتطهير اللاحق للخلايا المسنة. [72] أبرزت دراسة أجريت على الكلية الوسطى والكيس اللمفي في الفئران أهمية الشيخوخة الخلوية للتكوين النهائي للكلى الجنينية والأذن الداخلية على التوالي. [72]

تعمل هذه الخلايا على توجيه إصلاح الأنسجة وتجديدها. [26] يحد الشيخوخة الخلوية من التليف أثناء إغلاق الجرح عن طريق إحداث توقف دورة الخلية في الخلايا الليفية العضلية بمجرد أن تؤدي وظيفتها. [26] عندما تنجز هذه الخلايا هذه المهام، يقوم الجهاز المناعي بإزالتها. تسمى هذه الظاهرة الشيخوخة الحادة. [27] يمكن أن تمنع شيخوخة الخلايا النجمية الكبدية تطور تليف الكبد، على الرغم من أن هذا لم يتم تنفيذه كعلاج، وقد يحمل خطر الخلل الوظيفي في الكبد. [73]

تظهر الآثار السلبية لشيخوخة الخلايا في الانتقال من الشيخوخة الحادة إلى الشيخوخة المزمنة. فعندما يعجز الجهاز المناعي عن التخلص من الخلايا المسنة بنفس المعدل الذي يتم به إنتاج الخلايا المسنة، ربما نتيجة لتراجع الوظيفة المناعية مع تقدم العمر، يؤدي تراكم هذه الخلايا إلى خلل في توازن الأنسجة. [74]

الشيخوخة الخلوية في أمراض الثدييات

لقد ثبت أن زرع عدد قليل فقط (1 لكل 10000) من الخلايا المسنة في الفئران الهزيلة في منتصف العمر كافٍ لتحفيز الضعف والظهور المبكر للأمراض المرتبطة بالشيخوخة والوفاة المبكرة. [75]

لقد ثبت أن المؤشرات الحيوية للشيخوخة الخلوية تتراكم في أنسجة الأفراد الأكبر سنًا. [76] يُعتقد أن تراكم الخلايا المسنة في أنسجة الفقاريات مع تقدم العمر يساهم في تطور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة ، بما في ذلك مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري واضطرابات الغدد الصماء بما في ذلك مرض السكري من النوع 2 وأنواع مختلفة من السرطان . [13] [77] [78] [79] [80]

يعد مرض الشيخوخة المبكرة مثالاً آخر على مرض قد يكون مرتبطًا بشيخوخة الخلايا. ويُعتقد أن المرض ناجم عن طفرات في استجابة تلف الحمض النووي، أو تقصير التيلومير، أو مزيج من الاثنين. [81] تعد متلازمات الشيخوخة المبكرة أمثلة على أمراض الشيخوخة حيث يبدو أن شيخوخة الخلايا متورطة.

قائمة متلازمات الشيخوخة

الأدوية المضادة للشيخوخة

إن استهداف الخلايا المسنة هو استراتيجية واعدة للتغلب على الأمراض المرتبطة بالعمر، وتخفيف الأمراض المصاحبة المتعددة في نفس الوقت ، وتخفيف آثار الضعف . إن إزالة الخلايا المسنة عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج هو الخيار الأكثر مباشرة، وهناك العديد من العوامل التي ثبت أنها تحقق ذلك. [13] تستفيد بعض هذه الأدوية المضادة للشيخوخة من مسارات الخلايا المسنة المضادة لموت الخلايا المبرمج (SCAPs)؛ إن القضاء على التعبير عن البروتينات المشاركة في هذه المسارات يمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا المسنة، وترك الخلايا السليمة. [83]

الكائنات الحية التي تفتقر إلى الشيخوخة

لا يُلاحظ الشيخوخة الخلوية في بعض الكائنات الحية، بما في ذلك النباتات المعمرة والإسفنج والشعاب المرجانية والكركند . في الكائنات الحية الأخرى، حيث يُلاحظ الشيخوخة الخلوية، تصبح الخلايا في النهاية بعد الانقسام الفتيلي : لم تعد قادرة على تكرار نفسها من خلال عملية الانقسام الخلوي (أي أن الخلايا تعاني من الشيخوخة التكاثرية). كانت كيفية وسبب تحول الخلايا إلى ما بعد الانقسام الفتيلي في بعض الأنواع موضوعًا لكثير من الأبحاث والتكهنات، ولكن تم اقتراح أن الشيخوخة الخلوية تطورت كوسيلة لمنع ظهور السرطان وانتشاره . [84] ستتراكم طفرات الحمض النووي في الخلايا الجسدية التي انقسمت عدة مرات وستكون أكثر عرضة للإصابة بالسرطان إذا استمر انقسام الخلايا. وعلى هذا النحو، أصبح من الواضح أن الخلايا المسنة تخضع للتحول إلى نمط مناعي يسمح لها بالقضاء عليها بواسطة الجهاز المناعي. [18]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ جاو ، هاويو. نيبوفيموفا، أوجيني؛ هيجر زبينك. فالكو، ماريان؛ وو، تشينغهوا؛ كوكا، كامل؛ آدم ، فويتيك (2023/08/01). “دور نقص الأكسجة في الشيخوخة الخلوية”. البحوث الدوائية . 194 : 106841. دوى : 10.1016/j.phrs.2023.106841 . اتش دي ال : 10481/84477 . ردمك  1043-6618. بميد  37385572. S2CID  259295481.
  2. ^ Beausejour, CM (2003-08-15). "عكس الشيخوخة الخلوية البشرية: أدوار مسارات p53 وp16". مجلة EMBO . 22 (16): 4212–4222. doi :10.1093/emboj/cdg417. ISSN  1460-2075. PMC 175806. PMID  12912919 . 
  3. ^ Kuehnemann, Chisaka; Hughes, Jun-Wei B.; Desprez, Pierre-Yves; Melov, Simon; Wiley, Christopher D.; Campisi, Judith (2022-12-20). "مثبطات البروتياز المضادة للفيروسات القهقرية تحفز سمات الشيخوخة الخلوية التي يمكن عكسها عند إزالة الدواء". Aging Cell . 22 (1): e13750. doi :10.1111/acel.13750. ISSN  1474-9718. PMC 9835573. PMID 36539941  . 
  4. ^ abc Collado M, Blasco MA, Serrano M (يوليو 2007). "الشيخوخة الخلوية في السرطان والشيخوخة". Cell . 130 (2): 223–233. doi : 10.1016/j.cell.2007.07.003 . PMID  17662938. S2CID  18689141.
  5. ^ Hayat M (2014). خمول الورم، وسكونه، وشيخوخته، المجلد 2: الشيخوخة، والسرطان، والأمراض غير السرطانية . Springer. ص 188.
  6. ^ Tollefsbol T (2010). Epigenetics of Aging . Springer. ص 227. ISBN 978-1-4419-0638-0.
  7. ^ Shay JW, Wright WE (أكتوبر 2000). "Hayflick, his limit, and cellular ageing". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 1 (1): 72–76. doi :10.1038/35036093. PMID  11413492. S2CID  6821048.
  8. ^ ab Kuilman T, Michaloglou C, Mooi WJ, Peeper DS (نوفمبر 2010). "جوهر الشيخوخة". الجينات والتنمية . 24 (22): 2463–2479. doi :10.1101/gad.1971610. PMC 2975923. PMID  21078816 . 
  9. ^ van Deursen JM (مايو 2014). "دور الخلايا المسنة في الشيخوخة". Nature . 509 (7501): 439–446. Bibcode :2014Natur.509..439V. doi : 10.1038/nature13193. PMC 4214092. PMID  24848057. 
  10. ^ ab Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Morgan J, Turner O, Foss F, et al. (يوليو 2020). "الشيخوخة والسرطان: مراجعة للتداعيات السريرية للشيخوخة والعلاجات السنية". Cancers . 12 (8): e2134. doi : 10.3390/cancers12082134 . PMC 7464619. PMID  32752135 . 
  11. ^ Rivera-Torres J, San José E (2019). "مثبطات كيناز التيروزين Src: وجهات نظر جديدة حول إمكاناتها المناعية ومضادة الفيروسات والعلاجية". Frontiers in Pharmacology . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511. PMID  31619990 . 
  12. ^ شفقت، أريز؛ خان، سيف الله؛ عمر، محمد ح؛ نياز، ماهنور؛ البلخي، إبراهيم؛ القطان، خالد؛ يقين الدين، أحمد؛ تشكونيا، تامارا؛ كيركلاند، جيمس ل؛ هاشمي، شاه روخ ك. (2023). "الشيخوخة الخلوية في شيخوخة الدماغ والتدهور المعرفي". Frontiers in Aging Neuroscience . 15. doi : 10.3389/fnagi.2023.1281581 . ISSN  1663-4365. PMC 10702235. PMID 38076538  . 
  13. ^ abcdef Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (ديسمبر 2015). "الشيخوخة الخلوية في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر: من الآليات إلى العلاج". Nature Medicine . 21 (12): 1424–1435. doi :10.1038/nm.4000. PMC 4748967. PMID  26646499 . 
  14. ^ Galbiati A, Beauséjour C, d'Adda di Fagagna F (أبريل 2017). "طريقة جديدة للخلية الواحدة توفر دليلاً مباشرًا على تلف الحمض النووي المستمر في الخلايا المسنة والأنسجة الثديية المسنة". Aging Cell . 16 (2): 422–427. doi :10.1111/acel.12573. PMC 5334542. PMID  28124509 . 
  15. ^ White RR, Vijg J (سبتمبر 2016). "هل تؤدي تكسرات السلسلة المزدوجة في الحمض النووي إلى الشيخوخة؟". Molecular Cell . 63 (5): 729–738. doi :10.1016/j.molcel.2016.08.004. PMC 5012315. PMID  27588601 . 
  16. ^ سونغ بي، تشاو كيو، زو إم إتش (يوليو 2020). "استهداف الخلايا المسنة للتخفيف من تطور أمراض القلب والأوعية الدموية". مراجعات أبحاث الشيخوخة . 60 : 101072. doi : 10.1016/j.arr.2020.101072. PMC 7263313. PMID  32298812 . 
  17. ^ ab Campisi J (2013). "الشيخوخة، وشيخوخة الخلايا، والسرطان". المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 75 : 685-705. doi :10.1146/annurev-physiol-030212-183653. PMC 4166529. PMID  23140366 . 
  18. ^ ab Burton DG, Faragher RG (2015). "الشيخوخة الخلوية: من توقف النمو إلى التحويل المناعي". Age . 37 (2): 27. doi :10.1007/s11357-015-9764-2. PMC 4365077. PMID  25787341 . 
  19. ^ Rodier F, Campisi J (فبراير 2011). "أربعة وجوه للشيخوخة الخلوية". مجلة علم الأحياء الخلوية . 192 (4): 547–556. doi :10.1083/jcb.201009094. PMC 3044123. PMID  21321098 . 
  20. ^ ab Burton DG, Krizhanovsky V (نوفمبر 2014). "العواقب الفسيولوجية والمرضية لشيخوخة الخلايا". العلوم الحياتية الخلوية والجزيئية . 71 (22): 4373-4386. doi :10.1007/s00018-014-1691-3. PMC 4207941. PMID  25080110 . 
  21. ^ ريفيرا ت، هاجبلوم سي، كوسكوناتي س، كارلسيدر ج (يناير 2017). "التوازن بين الاستطالة والتشذيب ينظم استقرار التيلومير في الخلايا الجذعية". علم الأحياء البنيوي والجزيئي الطبيعي . 24 (1): 30-39. doi :10.1038/nsmb.3335. PMC 5215970. PMID  27918544 . 
  22. ^ تاكاي هـ، سموجورزيوسكا أ ، دي لانج ت (سبتمبر 2003). "بؤر تلف الحمض النووي في التيلوميرات غير الوظيفية". علم الأحياء الحالي . 13 (17): 1549–1556. رمز Bibcode : 2003CBio...13.1549T. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00542-6 . PMID  12956959. S2CID  5626820.
  23. ^ Victorelli S, Passos JF (يوليو 2017). "التيلوميرات وشيخوخة الخلايا - الحجم لا يهم". eBioMedicine . 21 : 14–20. doi : 10.1016/j.ebiom.2017.03.027 . PMC 5514392. PMID  28347656 . 
  24. ^ Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, et al. (يوليو 2011). "Progerin and telomere dysfunction collaboration to trigger cellular senescence in normal human fibroblasts". مجلة التحقيقات السريرية . 121 (7): 2833–2844. doi :10.1172/JCI43578. PMC 3223819. PMID  21670498 . 
  25. ^ Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, Mahalingam M, Green MR (فبراير 2008). "يحفز بروتين BRAF المسبب للأورام الشيخوخة والموت الخلوي المبرمج من خلال مسارات يتوسطها البروتين المفرز IGFBP7". Cell . 132 (3): 363–374. doi :10.1016/j.cell.2007.12.032. PMC 2266096. PMID  18267069 . 
  26. ^ abc Yun MH (2018-06-21). "الشيخوخة الخلوية في إصلاح الأنسجة: كل سحابة لها بطانة فضية". المجلة الدولية لعلم الأحياء التنموي . 62 (6-7-8): 591-604. doi : 10.1387/ijdb.180081my . PMID  29938770.
  27. ^ abc Childs BG, Baker DJ, Kirkland JL, Campisi J, van Deursen JM (نوفمبر 2014). "الشيخوخة والموت الخلوي المبرمج: مصائر متنافسة أو متكاملة للخلايا؟". تقارير EMBO . 15 (11): 1139–1153. doi :10.15252/embr.201439245. PMC 4253488. PMID  25312810 . 
  28. ^ Ha L, Ichikawa T, Anver M, Dickins R, Lowe S, Sharpless NE, et al. (يونيو 2007). "ARF يعمل كمضاد للورم الميلانيني عن طريق تحريض الشيخوخة المستقلة عن p53". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (26): 10968–10973. Bibcode :2007PNAS..10410968H. doi : 10.1073/pnas.0611638104 . PMC 1904138. PMID  17576930 . 
  29. ^ Braig M, Lee S, Loddenkemper C, Rudolph C, Peters AH, Schlegelberger B, et al. (أغسطس 2005). "الشيخوخة الناجمة عن الأورام السرطانية كحاجز أولي في تطور الورم الليمفاوي". مجلة نيتشر . 436 (7051): 660–665. رمز Bibcode :2005Natur.436..660B. doi :10.1038/nature03841. PMID  16079837. S2CID  4373792.
  30. ^ Lazzerini Denchi E, Attwooll C, Pasini D, Helin K (أبريل 2005). "نشاط E2F غير المنظم يحفز فرط التنسج وسمات تشبه الشيخوخة في الغدة النخامية لدى الفئران". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (7): 2660–2672. doi :10.1128/MCB.25.7.2660-2672.2005. OCLC  842574443. PMC 1061636. PMID  15767672. 
  31. ^ Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, et al. (فبراير 2007). "الشيخوخة وتطهير الورم يتم تحفيزهما من خلال استعادة p53 في سرطانات الكبد لدى الفئران". Nature . 445 (7128): 656–660. doi :10.1038/nature05529. PMC 4601097. PMID  17251933 . 
  32. ^ ab Ben-Porath I, Weinberg RA (مايو 2005). "الإشارات والمسارات التي تنشط الشيخوخة الخلوية". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الخلوية . 37 (5): 961-976. doi :10.1016/j.biocel.2004.10.013. PMID  15743671.
  33. ^ Ghosh K, Capell BC (نوفمبر 2016). "النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة: عامل مؤثر حاسم في سرطان الجلد والشيخوخة". مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 136 (11): 2133-2139. doi :10.1016/j.jid.2016.06.621. PMC 5526201. PMID  27543988 . 
  34. ^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (أبريل 2020). "تنظيم سمات الشيخوخة بواسطة MAPKs". GeroScience . 42 (2): 397–408. doi :10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942. PMID 32300964  . 
  35. ^ Carosi JM, Fourrier C, Bensalem J, Sargeant TJ (202). "محور mTOR-lysosome في مركز الشيخوخة". FEBS Open Bio . 12 (4): 739–757. doi :10.1002/2211-5463.13347. PMC 8972043. PMID  34878722 . 
  36. ^ ab Gurkar AU, Gerencser AA, Passos JF (2023). "الرسم المكاني لشيخوخة الخلايا: التحديات والفرص الناشئة". Nature Aging . 3 (7): 776–790. doi :10.1038/s43587-023-00446-6. PMC 10505496. PMID  37400722 . 
  37. ^ SenNet Consortium (2022). "NIH SenNet Consortium to map senescent cells throughout the human lifespan to understand physiological health". Nature Aging . 2 (12): 1090–1100. doi :10.1038/s43587-022-00326-5. PMC 10019484. PMID  36936385 . 
  38. ^ ab Kirkland JL, Tchkonia T (نوفمبر 2020). "الأدوية المضادة للشيخوخة: من الاكتشاف إلى الترجمة". مجلة الطب الباطني . 288 (5): 518-536. doi :10.1111/joim.13141. PMC 7405395. PMID  32686219 . 
  39. ^ abc Kuilman T, Michaloglou C, Vredeveld LC, Douma S, van Doorn R, Desmet CJ, et al. (يونيو 2008). "الشيخوخة الناجمة عن الأورام السرطانية المنقولة بواسطة شبكة التهابية تعتمد على الإنترلوكين". Cell . 133 (6): 1019–1031. doi : 10.1016/j.cell.2008.03.039 . PMID  18555778. S2CID  15295092.
  40. ^ ab Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. (نوفمبر 2011). "إزالة الخلايا المسنة الإيجابية لجين p16Ink4a تؤخر الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة". Nature . 479 (7372): 232–236. Bibcode :2011Natur.479..232B. doi :10.1038/nature10600. PMC 3468323. PMID  22048312 . 
  41. ^ ab Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES (أبريل 2012). "الشيخوخة الخلوية وجين قمع الورم p16". المجلة الدولية للسرطان . 130 (8): 1715-1725. doi :10.1002/ijc.27316. PMC 3288293. PMID 22025288  . 
  42. ^ Narasimha AM, Kaulich M, Shapiro GS, Choi YJ, Sicinski P, Dowdy SF (يونيو 2014). "Cyclin D ينشط مثبط الورم Rb عن طريق الفسفرة الأحادية". eLife . 3 . doi : 10.7554/eLife.02872 . PMC 4076869 . PMID  24876129. 
  43. ^ Vazquez-Villaseñor I, Garwood CJ, Heath PR, Simpson JE, Ince PG, Wharton SB (فبراير 2020). "يشير التعبير عن p16 وp21 في القشرة الجبهية الارتباطية لأدمغة مرضى التصلب الجانبي الضموري/مرض العصبون الحركي إلى خلل في دورة الخلية العصبية وشيخوخة الخلايا النجمية في المراحل المبكرة من المرض". علم الأمراض العصبية وعلم الأعصاب التطبيقي . 46 (2): 171-185. doi : 10.1111/nan.12559 . PMC 7217199. PMID  31077599 . 
  44. ^ Chinta SJ، Woods G، Rane A، Demaria M، Campisi J، Andersen JK (أغسطس 2015). "الشيخوخة الخلوية والدماغ المسن". علم الشيخوخة التجريبي . 68 : 3-7. doi :10.1016/j.exger.2014.09.018. PMC 4382436. PMID  25281806 . 
  45. ^ Dehkordi SK, Walker J, Sah E, Bennett E, Atrian F, Frost B, et al. (ديسمبر 2021). "تحديد الخلايا المسنة في أدمغة البشر يكشف عن الخلايا العصبية المصابة بـ CDKN2D/p19 وأمراض الأعصاب التاوية". Nature Aging . 1 (12): 1107–1116. doi :10.1038/s43587-021-00142-3. PMC 9075501. PMID  35531351. 
  46. ^ Acosta JC, O'Loghlen A, Banito A, Guijarro MV, Augert A, Raguz S, et al. (يونيو 2008). "إشارات الكيموكين عبر مستقبل CXCR2 تعزز الشيخوخة". Cell . 133 (6): 1006–1018. doi : 10.1016/j.cell.2008.03.038 . PMID  18555777. S2CID  6708172.
  47. ^ Malaquin N, Martinez A, Rodier F (سبتمبر 2016). "الحفاظ على إفرازات الشيخوخة تحت السيطرة: السيطرة الجزيئية على النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة". علم الشيخوخة التجريبي . 82 : 39–49. doi :10.1016/j.exger.2016.05.010. PMID  27235851. S2CID  207584394.
  48. ^ ab Soto-Gamez A, Quax WJ, Demaria M (يوليو 2019). "تنظيم شبكات البقاء في الخلايا المسنة: من الآليات إلى التدخلات". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 431 (15): 2629-2643. doi : 10.1016/j.jmb.2019.05.036 . PMID  31153901.
  49. ^ Liu XL, Ding J, Meng LH (أكتوبر 2018). "الشيخوخة الناجمة عن الأورام السرطانية: سلاح ذو حدين في السرطان". Acta Pharmacologica Sinica . 39 (10): 1553–1558. doi :10.1038/aps.2017.198. PMC 6289471. PMID  29620049 . 
  50. ^ Lyamina S، Baranovskii D، Kozhevnikova E، Ivanova T، Kalish S، Sadekov T، وآخرون. (مارس 2023). "الخلايا الجذعية الوسيطة كمحرك للالتهابات". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (7): 6372. doi : 10.3390/ijms24076372 . PMC 10094085. PMID  37047346. 
  51. ^ Baker JR, Vuppusetty C, Colley T, Hassibi S, Fenwick PS, Donnelly LE, et al. (فبراير 2019). "MicroRNA-570 هو منظم جديد للشيخوخة الخلوية والالتهاب". مجلة FASEB . 33 (2): 1605–1616. doi : 10.1096/fj.201800965R . PMC 6338629. PMID  30156909 . 
  52. ^ Acosta JC, Banito A, Wuestefeld T, Georgilis A, Janich P, Morton JP, et al. (أغسطس 2013). "برنامج إفرازي معقد يتم تنسيقه بواسطة الإنفلماسوم يتحكم في الشيخوخة الباراكرينية". Nature Cell Biology . 15 (8): 978–990. doi : 10.1038/ncb2784 . PMC 3732483. PMID  23770676 . 
  53. ^ مختبر لورانس بيركلي الوطني. الولايات المتحدة. وزارة الطاقة. مكتب المعلومات العلمية والتقنية (2008). النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة يكشف عن وظائف غير مستقلة للخلايا لـ RAS المسرطنة ومثبط الورم p53 . مختبر لورانس بيركلي الوطني. OCLC  893411490.
  54. ^ Chien Y, Scuoppo C, Wang X, Fang X, Balgley B, Bolden JE, et al. (أكتوبر 2011). "التحكم في النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة بواسطة NF-κB يعزز الشيخوخة ويعزز الحساسية الكيميائية". Genes & Development . 25 (20): 2125–2136. doi :10.1101/gad.17276711. PMC 3205583. PMID  21979375 . 
  55. ^ Casella G، Munk R، Kim KM، Piao Y، De S، Abdelmohsen K، Gorospe M (أغسطس 2019). "التوقيع النسخي للشيخوخة الخلوية". Nucleic Acids Research . 47 (14): 7294–7305. doi :10.1093/nar/gkz555. PMC 6698740. PMID  31251810 . 
  56. ^ Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J (يناير 2010). "النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة: الجانب المظلم لقمع الورم". المراجعة السنوية لعلم الأمراض . 5 (1): 99–118. doi :10.1146/annurev-pathol-121808-102144. PMC 4166495. PMID  20078217 . 
  57. ^ Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D, Lowe SW (مارس 1997). "الجين Oncogenic ras يثير الشيخوخة المبكرة للخلايا المرتبطة بتراكم p53 وp16INK4a". Cell . 88 (5): 593–602. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81902-9 . PMID  9054499. S2CID  17518294.
  58. ^ Milanovic M, Fan DN, Belenki D, Däbritz JH, Zhao Z, Yu Y, et al. (يناير 2018). "إعادة البرمجة المرتبطة بالشيخوخة تعزز جذعية السرطان" (PDF) . Nature . 553 (7686). BioScientifica: 96–100. Bibcode :2018Natur.553...96M. doi :10.1530/endoabs.56.s25.2. PMID  29258294.
  59. ^ abc Salama R, Sadaie M, Hoare M, Narita M (يناير 2014). "الشيخوخة الخلوية وبرامجها المؤثرة". Genes & Development . 28 (2): 99–114. doi :10.1101/gad.235184.113. PMC 3909793. PMID  24449267 . 
  60. ^ Serrano M (نوفمبر 2011). "السرطان: الفعل الأخير للشيخوخة". Nature . 479 (7374): 481–482. Bibcode :2011Natur.479..481S. doi : 10.1038/479481a . PMID  22113687. S2CID  36154048.
  61. ^ ناراسيمهان أ، فلوريس ر.ر، روبنز ب.د، نيديرنهوفر ل.ج (أكتوبر 2021). "دور الشيخوخة الخلوية في مرض السكري من النوع الثاني". الغدد الصماء . 162 (10). doi :10.1210/endocr/bqab136. PMC 8386762. PMID  34363464 . 
  62. ^ ab Sagiv A, Krizhanovsky V (ديسمبر 2013). "المراقبة المناعية للخلايا المسنة: الجانب المشرق لبرنامج الشيخوخة". Biogerontology . 14 (6): 617–628. doi :10.1007/s10522-013-9473-0. PMID  24114507. S2CID  2775067.
  63. ^ أ ب ج سونغ ب، آن ج، زو م ه (مارس 2020). "التطهير المناعي للخلايا المسنة لمكافحة الشيخوخة والأمراض المزمنة". خلايا . 9 (3): E671. doi : 10.3390/cells9030671 . PMC 7140645. PMID  32164335 . 
  64. ^ abc Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (يونيو 2019). "الخلايا المسنة: الحياة أو الموت مسألة تتعلق بالخلايا القاتلة الطبيعية". مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 105 (6): 1275-1283. doi :10.1002/JLB.MR0718-299R. PMID  30811627. S2CID  73469394.
  65. ^ abcd Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (ديسمبر 2018). "التخلص من الخلايا المسنة بواسطة الجهاز المناعي: الفرص العلاجية الناشئة". ندوات في علم المناعة . 40 : 101275. doi :10.1016/j.smim.2019.04.003. PMC 7061456. PMID  31088710 . 
  66. ^ Radosavljevic M, Cuillerier B, Wilson MJ, Clément O, Wicker S, Gilfillan S, et al. (يناير 2002). "مجموعة من عشرة جينات جديدة مرتبطة بفئة MHC I على الكروموسوم البشري 6q24.2-q25.3". Genomics . 79 (1): 114–123. doi :10.1006/geno.2001.6673. PMID  11827464.
  67. ^ Frasca D (يوليو 2018). "الخلايا البائية المسنة في الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر: دورها في تنظيم استجابات الأجسام المضادة". علم الشيخوخة التجريبي . 107 : 55-58. doi :10.1016/j.exger.2017.07.002. PMC 5754260. PMID  28687479 . 
  68. ^ بيريرا بي آي، أكبر إيه إن (2016). "تقارب المناعة الفطرية والمكتسبة أثناء الشيخوخة البشرية". فرونتيرز إن إيمونولوجي . 7 : 445. doi : 10.3389/fimmu.2016.00445 . PMC 5095488. PMID  27867379 . 
  69. ^ Wagner V, Gil J (يوليو 2020). "الخلايا التائية المصممة لاستهداف الشيخوخة". Nature . 583 (7814): 37–38. Bibcode :2020Natur.583...37W. doi : 10.1038/d41586-020-01759-x . hdl : 10044/1/80980 . PMID  32601490. S2CID  220260026.
  70. ^ Amor C, Feucht J, Leibold J, Ho YJ, Zhu C, Alonso-Curbelo D, et al. (يوليو 2020). "خلايا CAR T السينوليتية تعكس الأمراض المرتبطة بالشيخوخة". Nature . 583 (7814): 127–132. Bibcode :2020Natur.583..127A. doi : 10.1038/s41586-020-2403-9. PMC 7583560. PMID  32555459. 
  71. ^ Kale A, Sharma A, Stolzing A, Desprez PY, Campisi J (2020). "دور الخلايا المناعية في إزالة الخلايا المسنة الضارة". المناعة والشيخوخة . 17 : 16. doi : 10.1186/s12979-020-00187-9 . PMC 7271494. PMID  32518575 . 
  72. ^ أب Muñoz-Espín D، Cañamero M، Maraver A، Gómez-López G، Contreras J، Murillo-Cuesta S، وآخرون. (نوفمبر 2013). “شيخوخة الخلية المبرمجة أثناء التطور الجنيني للثدييات”. خلية . 155 (5): 1104-1118. دوى : 10.1016/j.cell.2013.10.019 . اتش دي ال : 20.500.11940/3668 . بميد  24238962.
  73. ^ Zhang M, Serna-Salas S, Damba T, Borghesan M, Demaria M, Moshage H (أكتوبر 2021). "شيخوخة الخلايا النجمية الكبدية في تليف الكبد: الخصائص والآليات والآفاق". آليات الشيخوخة والتطور . 199 : 111572. doi : 10.1016/j.mad.2021.111572 . PMID  34536446. S2CID  237524296.
  74. ^ Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T (أكتوبر 2012). "الشيخوخة المناعية الفطرية: تأثير الشيخوخة على الخلايا والمستقبلات في الجهاز المناعي الفطري لدى البشر". ندوات في علم المناعة . 24 (5): 331–341. doi :10.1016/j.smim.2012.04.008. PMID  22560929.
  75. ^ Khosla S, Farr JN, Tchkonia T, Kirkland JL (مايو 2020). "دور الشيخوخة الخلوية في الشيخوخة وأمراض الغدد الصماء". مراجعات الطبيعة. الغدد الصماء . 16 (5): 263-275. doi :10.1038/s41574-020-0335-y. PMC 7227781. PMID  32161396 . 
  76. ^ Bernardes de Jesus B, Blasco MA (يونيو 2012). "تقييم المؤشرات الحيوية لشيخوخة الخلايا والأعضاء". Circulation Research . 111 (1): 97–109. doi :10.1161/CIRCRESAHA.111.247866. PMC 4824275. PMID  22723221 . 
  77. ^ Trias E، Beilby PR، Kovacs M، Ibarburu S، Varela V، Barreto-Núñez R، وآخرون (2019). "ظهور الخلايا الدبقية الصغيرة التي تحمل علامات الشيخوخة أثناء تقدم الشلل في نموذج الفئران لمرض التصلب الجانبي الضموري الوراثي". Frontiers in Aging Neuroscience . 11 : 42. doi : 10.3389/fnagi.2019.00042 . PMC 6403180. PMID  30873018. 
  78. ^ Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I, Gottimukkala K, Cutler RG, Zhang S, et al. (مايو 2019). "العلاج المضاد للشيخوخة يخفف من شيخوخة الخلايا السلفية القليلة التغصن المرتبطة بـ Aβ والعجز المعرفي في نموذج مرض الزهايمر". Nature Neuroscience . 22 (5): 719–728. doi :10.1038/s41593-019-0372-9. PMC 6605052. PMID  30936558. 
  79. ^ Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB, Midha A, Talemal L, Chipashvili V, et al. (يوليو 2019). "تسريع شيخوخة خلايا بيتا يحدد مرض السكري وتحسين نتائج المرض عن طريق التحلل الخلوي". استقلاب الخلايا . 30 (1): 129–142.e4. doi :10.1016/j.cmet.2019.05.006. PMC 6610720. PMID  31155496 . 
  80. ^ Stokar, Joshua (يوليو 2023). "استهداف الخلايا المسنة في الأمراض الغدد الصماء المرتبطة بالشيخوخة". Nature Reviews Endocrinology . 19 (7): 382–382. doi :10.1038/s41574-023-00848-x. ISSN  1759-5037.
  81. ^ Sinha JK, Ghosh S, Raghunath M (مايو 2014). "Progeria: a rare genetic early ageing disorder". المجلة الهندية للأبحاث الطبية . 139 (5): 667–674. PMC 4140030. PMID  25027075 . 
  82. ^ كاريرو د، سوريا فاليس سي، لوبيز أوتين سي (يوليو 2016). "علامات متلازمات الشيخوخة: دروس من الفئران والخلايا المعاد برمجتها". نماذج وآليات المرض . 9 (7): 719-735. doi : 10.1242/dmm.024711. PMC 4958309. PMID  27482812. 
  83. ^ Kirkland JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD (أكتوبر 2017). "الإمكانات السريرية للأدوية المضادة للشيخوخة". مجلة الجمعية الأمريكية لطب الشيخوخة . 65 (10): 2297–2301. doi :10.1111/jgs.14969. PMC 5641223. PMID  28869295 . 
  84. ^ Sahu S, Dattani A, Aboobaker AA (أكتوبر 2017). "أسرار من الديدان الخالدة: ماذا يمكننا أن نتعلم عن الشيخوخة البيولوجية من نظام نموذج الديدان المسطحة؟". ندوات في علم الأحياء الخلوي والتنموي . التواصل العلمي في مجال البحوث الطبية الحيوية الأساسية. 70 : 108-121. doi :10.1016/j.semcdb.2017.08.028. PMID  28818620.

قراءة إضافية

  • Hayflick L, Moorhead PS (ديسمبر 1961). "الزراعة المتسلسلة لسلالات الخلايا ثنائية الصبغيات البشرية". Experimental Cell Research . 25 (3): 585–621. doi :10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID  13905658.
  • Hayflick L (مارس 1965). "العمر المحدود لسلالات الخلايا ثنائية الصبغيات البشرية في المختبر". Experimental Cell Research . 37 (3): 614–636. doi :10.1016/0014-4827(65)90211-9. PMID  14315085.
  • الوسائط المتعلقة بـ الشيخوخة الخلوية في ويكيميديا ​​كومنز
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=شيخوخة_الخلايا&oldid=1233947523"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate