نظرية الخلايا الجذعية للشيخوخة

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

تفترض نظرية الخلايا الجذعية للشيخوخة أن عملية الشيخوخة ناتجة عن عجز أنواع مختلفة من الخلايا الجذعية عن تجديد أنسجة الكائن الحي بخلايا وظيفية متمايزة قادرة على الحفاظ على وظيفة النسيج (أو العضو ) الأصلية. ويُعدّ تراكم التلف والأخطاء في المادة الوراثية مشكلة دائمة للأجهزة بغض النظر عن العمر. ويكون عدد الخلايا الجذعية لدى الشباب أعلى بكثير منه لدى كبار السن، مما يُهيئ آلية استبدال أفضل وأكثر كفاءة لديهم، على عكس كبار السن. بعبارة أخرى، لا تكمن الشيخوخة في زيادة التلف، بل في عدم القدرة على استبداله نتيجة انخفاض عدد الخلايا الجذعية. إذ يقل عدد الخلايا الجذعية وتميل إلى فقدان قدرتها على التمايز إلى خلايا ذرية أو سلالات لمفاوية ونخاعية .

يتطلب الحفاظ على التوازن الديناميكي لمجموعات الخلايا الجذعية عدة شروط. يُعدّ التوازن بين التكاثر والسكون ، إلى جانب التوجيه ( انظر البيئة المتخصصة ) والتجديد الذاتي للخلايا الجذعية المكونة للدم، عناصرَ مُفضِّلة للحفاظ على مجموعات الخلايا الجذعية، بينما يُعدّ التمايز والتعبئة والشيخوخة عناصرَ ضارة. ستؤدي هذه التأثيرات الضارة في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج .

توجد أيضًا عدة تحديات فيما يتعلق بالاستخدام العلاجي للخلايا الجذعية وقدرتها على تجديد الأعضاء والأنسجة. أولًا، قد تختلف أعمار الخلايا المختلفة حتى وإن كانت مشتقة من نفس الخلايا الجذعية ( انظر الخلايا التائية وكريات الدم الحمراء )، مما يعني أن الشيخوخة قد تحدث بشكل مختلف في الخلايا ذات الأعمار الأطول مقارنةً بالخلايا ذات الأعمار الأقصر. كذلك، قد يؤدي الجهد المستمر لاستبدال الخلايا الجسدية إلى استنزاف الخلايا الجذعية. [ 1 ]

بحث

من بين مؤيدي هذه النظرية نورمان إي. شاربلس ، ورونالد أ. ديبينهو ، وهوبير وارنر، وأليساندرو تيستوري [ 2 ] ، وغيرهم. وقد توصل وارنر إلى هذا الاستنتاج بعد تحليل حالة بشرية لمتلازمة هاتشينسون جيلفورد ونماذج الفئران للشيخوخة المتسارعة .

تتحول الخلايا الجذعية إلى أنواع محددة من الخلايا حسب حاجة الجسم. تنقسم الخلايا الجذعية بمعدل أكبر من الخلايا غير الجذعية، مما يزيد من احتمالية تراكم الضرر فيها. ورغم امتلاكها آليات وقائية، إلا أنها تشيخ وتفقد وظائفها. وقد أظهر ماثيو ر. والينفانغ، ورينوكا ناياك، وستيفن ديناردو ذلك في دراستهم. ووفقًا لنتائجهم، يُمكن تتبع الخلايا الجذعية التناسلية الذكرية الموسومة بجين lacZ في نموذج ذبابة الفاكهة عن طريق تحفيز إعادة التركيب باستخدام الصدمة الحرارية، وملاحظة انخفاض عدد هذه الخلايا مع التقدم في العمر. لوسم الخلايا الجذعية التناسلية بجين lacZ، تُستخدم إعادة التركيب بوساطة إنزيم إعادة التركيب Flip (Flp) لدمج مُحفز التوبولين النشط بشكل واسع ، متبوعًا بموقع FRT (هدف إنزيم إعادة التركيب Flip)، مع إطار قراءة مفتوح (ORF ) لجين lacZ بدون مُحفز، مسبوقًا بموقع FRT. تُستخدم الصدمة الحرارية لتحفيز التعبير عن جين الواسم لإنزيم إعادة التركيب Flip، والذي يتم تنشيطه في الخلايا المنقسمة نتيجةً لإعادة التركيب. وبالتالي، فإن جميع مستنسخات الخلايا المشتقة من الخلايا الجذعية السرطانية تحمل علامة جينية وظيفية (lacZ). ومن خلال تتبع هذه الخلايا، تمكنوا من إثبات أن الخلايا الجذعية السرطانية تشيخ. [ 3 ]

أظهرت دراسة أخرى أجريت على نموذج فأر أن الخلايا الجذعية تشيخ، وأن شيخوختها قد تؤدي إلى قصور القلب. وتشير نتائج الدراسة إلى أن داء السكري يؤدي إلى شيخوخة مبكرة للخلايا العضلية القلبية وموتها، وينتج عن ذلك مجتمعين تطور اعتلال عضلة القلب بسبب انخفاض كتلة العضلات. [ 4 ]

أشارت دراسات حديثة إلى أنه على الرغم من أن الخلايا الجذعية في أنسجة البالغين قد تكون النوع الخلوي الرئيسي في عملية الشيخوخة، إلا أنها قد تساهم في ذلك عن طريق تقليل معدلات تمايزها، بدلاً من استنفادها. ووفقًا لهذا النموذج، عندما تنقسم الخلايا الجذعية دون أن تتمايز، فإنها تُنتج فائضًا من الخلايا الجذعية الوليدة. سيتم اختيار هذا النمط الظاهري، على المستوى الخلوي، إذا كان ناتجًا عن تغيرات فوق جينية وراثية أو طفرات جينية، ولديه القدرة على التأثير سلبًا على التنظيم المتوازن لأعداد الخلايا عندما يكون الحفاظ على سلامة الكائن الحي أقل عرضة للانتقاء في مراحل لاحقة من العمر. [ 5 ]

قام Behrens et al. [ 6 ] بمراجعة الأدلة التي تشير إلى أن تراكم تلف الحمض النووي المرتبط بالعمر في كل من الخلايا الجذعية والخلايا التي تشكل البيئة الدقيقة للخلايا الجذعية مسؤول، جزئيًا على الأقل، عن خلل الخلايا الجذعية مع التقدم في السن.

شيخوخة الخلايا الجذعية المكونة للدم

تُجدد الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) الجهاز الدموي طوال الحياة وتحافظ على استتبابه. [ 7 ] تتراكم كسور الحمض النووي (DNA) في الخلايا الجذعية المكونة للدم طويلة الأمد مع التقدم في السن. [ 8 ] [ 9 ] يرتبط هذا التراكم بضعف واسع النطاق في مسارات إصلاح الحمض النووي والاستجابة له، والذي يعتمد على حالة سكون الخلايا الجذعية المكونة للدم. [ 9 ] يلعب إنزيم ربط الحمض النووي 4 (Lig4) دورًا بالغ التخصص في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة عن طريق الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ). يؤدي نقص Lig4 في الفئران إلى فقدان تدريجي للخلايا الجذعية المكونة للدم مع التقدم في السن. [ 10 ] تشير هذه النتائج إلى أن الربط غير المتجانس للنهايات هو عامل حاسم في قدرة الخلايا الجذعية المكونة للدم على الحفاظ على نفسها بمرور الوقت. [ 10 ]

تنوع الخلايا الجذعية المكونة للدم والشيخوخة

أظهرت دراسة أن التنوع النسيلي للخلايا الجذعية المنتجة لخلايا الدم يتناقص بشكل كبير عند بلوغ سن السبعين تقريباً، ليصبح عدداً قليلاً من الخلايا سريعة النمو ، مما يدعم نظرية جديدة للشيخوخة قد تُسهم في شيخوخة صحية. [ 11 ] [ 12 ]

فقدان الكروموسوم Y في فسيفساء الدم

أظهرت دراسة أجريت عام 2022 أن فقدان الكروموسوم Y في مجموعة فرعية من خلايا الدم ، والذي يُطلق عليه اسم " فقدان الكروموسوم Y الفسيفسائي " (mLOY)، والذي يُقال إنه يؤثر على ما لا يقل عن 40% من الرجال الذين يبلغون من العمر 70 عامًا بدرجة ما، يُساهم في التليف ، ومخاطر القلب ، والوفيات بطريقة سببية. [ 13 ] [ 14 ]

شيخوخة الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر

يُعدّ شيخوخة بصيلات الشعر أحد الجوانب الرئيسية لتساقط الشعر مع التقدم في السن . [ 15 ] في الوضع الطبيعي، تُحافظ الخلايا الجذعية المرتبطة بكل بصيلة على تجديدها. ويبدو أن شيخوخة بصيلات الشعر تبدأ باستجابة خلوية مستمرة لتلف الحمض النووي الذي يتراكم في الخلايا الجذعية المتجددة أثناء الشيخوخة. [ 16 ] تتضمن هذه الاستجابة تحلل الكولاجين من النوع السابع عشر بواسطة إنزيم الإيلاستاز العدلي استجابةً لتلف الحمض النووي في الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر. ويؤدي تحلل الكولاجين إلى التخلص من الخلايا التالفة، ومن ثم إلى تصغير حجم بصيلات الشعر النهائية.

أدلة ضد النظرية

تُعزى أمراض مثل مرض الزهايمر ، والفشل الكلوي في مراحله النهائية، وأمراض القلب، إلى آليات مختلفة لا علاقة لها بالخلايا الجذعية. كما أن بعض الأمراض المتعلقة بالجهاز المكون للدم، مثل فقر الدم اللاتنسجي وفشل نخاع العظم الكامل ، لا ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالعمر. غالبًا ما يكون فقر الدم اللاتنسجي أحد الآثار الجانبية لبعض الأدوية [ 17 ]، ولكن لا يمكن اعتباره دليلًا قاطعًا ضد نظرية الخلايا الجذعية للشيخوخة. صحيح أن عدد خلايا نخاع العظم يتناقص مع التقدم في السن، ويمكن حسابه عادةً باستخدام الصيغة 100 - العمر، ويبدو هذا متوافقًا مع نظرية الخلايا الجذعية للشيخوخة [ 18 ] . كما تُظهر دراسة أُجريت على الكلاب، ونُشرت بواسطة زوتشا وآخرون، أدلةً تُعارض نظرية الخلايا الجذعية. فقد فشلت المقارنة التجريبية لخصائص انغراس نخاع العظم في الكلاب الصغيرة والكبيرة في إظهار أي انخفاض في وظيفة الخلايا الجذعية مع التقدم في السن [ 19 ] .

نظريات أخرى للشيخوخة

يمكن تفسير عملية الشيخوخة بنظريات مختلفة، منها النظريات التطورية ، والنظريات الجزيئية ، ونظريات النظم ، والنظريات الخلوية . طُرحت النظرية التطورية للشيخوخة لأول مرة في أواخر أربعينيات القرن العشرين، ويمكن تفسيرها بإيجاز من خلال تراكم الطفرات ( تطور الشيخوخة )، ووجود خلايا جسدية قابلة للاستبدال ، وفرضية تعدد التأثيرات الجينية المتضادة . تشمل النظريات الجزيئية للشيخوخة ظواهر مثل تنظيم الجينات ( التعبير الجيني )، وتقييد الكودونات ، وكارثة الأخطاء ، والطفرات الجسدية ، وتراكم تلف المادة الوراثية (الحمض النووي) ( نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة )، واختلال التمايز . أما نظريات النظم فتشمل النهج المناعي للشيخوخة، ومعدل الحياة ، والتغيرات في آليات التحكم العصبي الصماوي ( انظر: التوازن الداخلي ). ويمكن تصنيف النظرية الخلوية للشيخوخة إلى نظرية التيلومير ، ونظرية الجذور الحرة ( نظرية الجذور الحرة للشيخوخة )، والاستماتة الخلوية . تُعد نظرية الخلايا الجذعية للشيخوخة أيضاً فئة فرعية من النظريات الخلوية.

الحواشي

  1. ↑ سميث ج.، أ.، دانيال ر. "الخلايا الجذعية والشيخوخة: مسألة بيضة أم دجاجة؟". الشيخوخة والمرض . يونيو 2012، المجلد 3، العدد 3؛ 260-268.
  2. ↑ مايو كلين بروك. 2018 نوفمبر;93(11):1684-1685
  3. ↑ والينفانغ إم آر، ناياك آر، ديناردو إس (2006). "ديناميكيات مجموعة الخلايا الجذعية الجرثومية الذكرية أثناء شيخوخة ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوغاستر)" . خلية الشيخوخة . 5 (4): 297-304 . doi : 10.1111/j.1474-9726.2006.00221.x . PMID 16800845. S2CID 23514768 .  
  4. ^ Rota M، LeCapitaine N، Hosoda T، Boni A، De Angelis A، Padin-Iruegas M، Esposito G، Vitale S، Urbanek K، Casarsa C، Giorgio M، Luscher T، Pelicci P، Anversa P، Leri A، Kajstura J (2006). "مرض السكري يعزز شيخوخة الخلايا الجذعية القلبية وفشل القلب، والتي يتم منعها عن طريق حذف الجين p66shc" . سيرك. الدقة . 99 (1): 42-52 . دوى : 10.1161/01.RES.0000231289.63468.08 . بميد 16763167 . 
  5. ↑ بودمر، ف.، وكراوتش، د. ج. (2020). "قد يكون الانتقاء الجسدي لخلايا جذعية متغيرة ضعيفة التمايز مفتاحًا لشيخوخة الإنسان" . مجلة البيولوجيا النظرية . 489 110153. Bibcode : 2020JThBi.48910153B . doi : 10.1016/j.jtbi.2020.110153 . PMID 31935413. S2CID 210814272 .  
  6. ↑ بيرنز أ، فان ديورسن جيه إم، رودولف كيه إل، شوماخر ب (2014). "تأثير التلف الجيني والشيخوخة على وظيفة الخلايا الجذعية" . نات . سيل بيول . 16 (3): 201-207 . doi : 10.1038/ncb2928 . PMC 4214082. PMID 24576896 .  
  7. ↑ مهلا ، ر. س. (2016). "تطبيقات الخلايا الجذعية في الطب التجديدي وعلاج الأمراض" . المجلة الدولية لبيولوجيا الخلية . 2016 (7): 19. doi : 10.1155/2016/6940283 . PMC 4969512. PMID 27516776 .  
  8. ↑ روسي دي جيه، برايدر دي، سيتا جيه، نوسنزويغ إيه، هويجمايكرز جيه، وايس مان آي إل (2007). "نقص إصلاح تلف الحمض النووي يحد من وظيفة الخلايا الجذعية المكونة للدم مع التقدم في العمر". نيتشر . 447 ( 7145): 725-729 . Bibcode : 2007Natur.447..725R . doi : 10.1038/nature05862 . PMID 17554309. S2CID 4416445 .  
  9. 1 2 بيرمان، آي.، سيتا، ج.، إنلاي، إم. إيه.، وايس مان، آي. إل.، روسي، دي. جيه. (2014). "تتراكم أضرار الحمض النووي في الخلايا الجذعية المكونة للدم الخاملة أثناء الشيخوخة ، والتي يتم إصلاحها عند دخولها دورة الخلية" . خلية جذعية . 15 (1): 37-50 . doi : 10.1016/j.stem.2014.04.016 . PMC 4082747. PMID 24813857 .  
  10. 1 2 نينيك أ، وودباين ل، ماركيتي س، داوسون س، لامب ت، ليو س، رودريغز ن ب، كروكفورد ت ل، كابوي إ، فينديني أ، إنفر ت، بيل ج إ، سلييبسيفيتش ب، غودناو س س، جيغو ب أ، كورنال ر ج (2007). "إصلاح الحمض النووي عاملٌ مُحدد للخلايا الجذعية المكونة للدم أثناء الشيخوخة". نيتشر . 447 ( 7145): 686-90 . Bibcode : 2007Natur.447..686N . doi : 10.1038/nature05875 . PMID 17554302. S2CID 4332976 .  
  11. ↑ «قد تكشف الأبحاث عن سبب ضعف الناس فجأة في السبعينيات من عمرهم» . صحيفة الغارديان . 1 يونيو 2022. تاريخ الاطلاع: 18 يوليو 2022 .
  12. ↑ ميتشل، إميلي؛ سبنسر تشابمان، مايكل؛ ويليامز، نيكولاس؛ داوسون، كيفن جيه؛ ميندي، نيكول؛ كالدربانك، إميلي إف؛ جونغ، هيونتشول؛ ميتشل، توماس؛ كورينز، تيم إتش إتش؛ سبنسر، ديفيد إتش؛ ماتشادو، هيذر؛ لي-سيكس، هنري؛ ديفيز، ميغان؛ هايلر، دانيال؛ فابري، مارغريت إيه؛ محبوباني، كريشنا؛ أباسكال، فيديريكو؛ كاغان، أليكس؛ فاسيليو، جورج إس؛ باكستر، جوانا؛ مارتينكورينا، إنيغو؛ ستراتون، مايكل آر؛ كينت، ديفيد جي؛ تشاتيرجي، كريشنا؛ بارسي، كورش صعب؛ غرين، أنتوني آر؛ نانغاليا، جيوتي؛ لورينتي، إليسا؛ كامبل، بيتر جيه (يونيو 2022). "ديناميكيات الاستنساخ في تكوين الدم عبر مراحل حياة الإنسان" . مجلة نيتشر . 606 (7913): 343-350 . Bibcode : 2022Natur.606..343M . doi : 10.1038/s41586-022-04786- y . ISSN 1476-4687 . PMC 9177428. PMID 35650442 .   
  13. ↑ كولاتا، جينا (14 يوليو 2022). "مع اختفاء كروموسومات Y مع التقدم في السن، قد تزداد مخاطر الإصابة بأمراض القلب" . صحيفة نيويورك تايمز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 أغسطس 2022 .
  14. ^ سانو، سويتشي؛ هوريتاني، كيتا؛ أوجاوا، هاياتو؛ هالفاردسون، جوناتان؛ تشافكين، نيكولاس دبليو؛ وانغ، يينغ. سانو، ميهو؛ ماتيسون، جوناس. هاتا، أتسوشي؛ دانيلسون، ماركوس؛ ميورا يورا، أميري؛ زغلول، عمار؛ إيفانز، ميغان أ. سقوط، توفي؛ دي هويوس، هنري ن.؛ سوندستروم، يوهان؛ يورا، يوشيميتسو؛ كور، أنوبريت؛ أراي، يوهي؛ ثيل، مارك سي؛ أراي، يوكا؛ ميتشاليكيج، جوزيف سي؛ هيرشي، كارين ك. فورسبيرج، لارس أ؛ والش، كينيث (15 يوليو 2022). "يؤدي فقدان المكونة للدم للكروموسوم Y إلى تليف القلب ووفيات قصور القلب" . علوم . 377 (6603 ) : 292– 297. Bibcode : 2022Sci...377..292S . doi : 10.1126/science.abn3100 . ISSN 0036-8075 . PMC 9437978. PMID 35857592 .   
  15. ↑ لي م، تشونغ سي إم (2016). "الخلايا الجذعية: الشيخوخة، داء الثعلبة، والخلايا الجذعية" . مجلة ساينس . 351 (6273): 559-60 . Bibcode : 2016Sci...351..559L . doi : 10.1126/science.aaf1635 . PMID 26912687 . 
  16. ^ ماتسومورا إتش، موهري واي، بينه إن تي، موريناجا إتش، فوكودا إم، إيتو إم، كوراتا إس، هويج ميكرز جيه، نيشيمورا إي كيه (2016). "إن شيخوخة بصيلات الشعر مدفوعة بالقضاء على الخلايا الجذعية عبر الجلد عن طريق التحلل البروتيني COL17A1". علوم . 351 (6273) ad4395. دوى : 10.1126/science.aad4395 . بميد 26912707 . S2CID 5078019 .  
  17. ↑ "فقر الدم اللاتنسجي | المعهد الوطني للقلب والرئة والدم، المعاهد الوطنية للصحة" . Nhlbi.nih.gov. ١٨ يناير ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٩ فبراير ٢٠٢٢ .
  18. ↑ "نخاع العظم في الشيخوخة: هل هناك تغييرات؟ نعم؛ هل هناك خلل سريري؟ ليس واضحاً تماماً" . مؤرشف من الأصل في 9 ديسمبر 2018.
  19. ↑ ليانغ واي، زانت جي (2008). "شيخوخة الخلايا الجذعية، واللاتكسين، وطول العمر" . بحوث الخلايا التجريبية . 314 (9): 1962-1972 . doi : 10.1016/j.yexcr.2008.01.032 . PMC 2471873. PMID 18374916 .  

مراجع