نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

تقترح نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة أن الشيخوخة هي نتيجة تراكم تلف الحمض النووي الطبيعي دون إصلاح . ويُقصد بالتلف في هذا السياق أي تغيير في الحمض النووي يؤدي إلى بنية غير طبيعية. ورغم أن تلف الحمض النووي في الميتوكوندريا والنواة قد يُسهم في الشيخوخة، إلا أن تلف الحمض النووي في النواة هو محور هذا التحليل. ويمكن أن يُسهم تلف الحمض النووي في النواة في الشيخوخة إما بشكل غير مباشر (عن طريق زيادة موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة الخلوية ) أو بشكل مباشر (عن طريق زيادة خلل وظائف الخلايا). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

أظهرت العديد من المقالات المراجعة أن قصور إصلاح الحمض النووي، الذي يسمح بتراكم أكبر لتلف الحمض النووي، يُسبب الشيخوخة المبكرة؛ وأن زيادة إصلاح الحمض النووي تُسهّل طول العمر، على سبيل المثال [ 5 ] [ 6 ]. تكشف نماذج الفئران المصابة بمتلازمات إصلاح استئصال النوكليوتيدات عن وجود ارتباط وثيق بين درجة تضرر مسارات إصلاح الحمض النووي المحددة وشدة الشيخوخة المتسارعة، مما يُشير بقوة إلى وجود علاقة سببية. [ 7 ] تُظهر دراسات على مجموعات بشرية أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في جينات إصلاح الحمض النووي، والذي يُسبب زيادة في التعبير عنها، يرتبط بزيادة طول العمر. [ 8 ] جمع لومبارد وآخرون قائمة طويلة من نماذج طفرات الفئران ذات السمات المرضية للشيخوخة المبكرة، وكلها ناجمة عن عيوب مختلفة في إصلاح الحمض النووي. [ 9 ] قدم فريتاس ودي ماغالهايس مراجعة وتقييمًا شاملين لنظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة، بما في ذلك تحليل مفصل للعديد من أشكال الأدلة التي تربط تلف الحمض النووي بالشيخوخة. [ ٢ ] على سبيل المثال، وصفوا دراسة أظهرت أن المعمرين الذين تتراوح أعمارهم بين ١٠٠ و١٠٧ أعوام لديهم مستويات أعلى من إنزيمين لإصلاح الحمض النووي، وهما PARP1 و Ku70 ، مقارنةً بكبار السن من عامة السكان الذين تتراوح أعمارهم بين ٦٩ و٧٥ عامًا. [ ١٠ ] [ ٢ ] دعم تحليلهم فرضية أن تحسين إصلاح الحمض النووي يؤدي إلى إطالة العمر. عمومًا، خلصوا إلى أنه على الرغم من أن تعقيد الاستجابات لتلف الحمض النووي لا يزال غير مفهوم تمامًا، فإن فكرة أن تراكم تلف الحمض النووي مع التقدم في السن هو السبب الرئيسي للشيخوخة تبقى فكرة بديهية وقوية. [ ٢ ]

يحدث تلف الحمض النووي بشكل متكرر لدى البشر والثدييات الأخرى، وقد تطورت عمليات إصلاح الحمض النووي للتعويض عنه. [ 11 ] تشير التقديرات التي أُجريت على الفئران إلى أن تلف الحمض النووي يحدث بمعدل يتراوح بين 25 و115 مرة في الدقيقة في كل خلية ، أو ما يقارب 36000 إلى 160000 تلف لكل خلية يوميًا. [ 12 ] قد يبقى بعض تلف الحمض النووي في أي خلية رغم عمل عمليات الإصلاح. ويزداد تراكم تلف الحمض النووي غير المُصلح في أنواع معينة من الخلايا، لا سيما في الخلايا غير المتكاثرة أو بطيئة التكاثر، مثل خلايا الدماغ والعضلات الهيكلية والقلبية . [ 13 ]

تلف الحمض النووي والطفرات

8-هيدروكسي ديوكسي غوانوزين

لفهم نظرية تلف الحمض النووي المرتبطة بالشيخوخة، من المهم التمييز بين تلف الحمض النووي والطفرة، وهما النوعان الرئيسيان من الأخطاء التي تحدث في الحمض النووي. يختلف التلف والطفرة اختلافًا جوهريًا. يُعرَّف تلف الحمض النووي بأنه أي خلل فيزيائي فيه، مثل كسور السلسلة المفردة والمزدوجة، وبقايا 8-هيدروكسي ديوكسي غوانوزين ، ومركبات الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات . يمكن للإنزيمات التعرف على تلف الحمض النووي، وبالتالي يمكن إصلاحه بشكل صحيح باستخدام السلسلة المكملة غير التالفة في الحمض النووي كقالب، أو باستخدام تسلسل غير تالف في كروموسوم متماثل إذا كان متاحًا للنسخ. إذا احتفظت الخلية بتلف في الحمض النووي، فقد يُمنع نسخ الجين، وبالتالي ستتوقف ترجمته إلى بروتين. قد يتوقف التضاعف أيضًا، و/أو قد تموت الخلية. ترد في القسم التالي أوصاف انخفاض الوظائف، وهي سمة مميزة للشيخوخة ومرتبطة بتراكم تلف الحمض النووي.

على عكس تلف الحمض النووي، تُعرَّف الطفرة بأنها تغيير في تسلسل قواعد الحمض النووي. لا تستطيع الإنزيمات التعرف على الطفرة بمجرد وجود التغيير في كلا شريطي الحمض النووي، وبالتالي لا يمكن إصلاحها. على المستوى الخلوي، يمكن أن تُسبب الطفرات تغييرات في وظيفة البروتين وتنظيمه. تتضاعف الطفرات عند انقسام الخلية. في مجموعة من الخلايا، يزداد أو ينقص تواتر الخلايا الطافرة تبعًا لتأثير الطفرة على قدرة الخلية على البقاء والتكاثر. على الرغم من اختلافهما الواضح، إلا أن تلف الحمض النووي والطفرات مرتبطان، لأن تلف الحمض النووي غالبًا ما يُسبب أخطاءً في تخليق الحمض النووي أثناء التضاعف أو الإصلاح، وهذه الأخطاء تُعدّ مصدرًا رئيسيًا للطفرات.

بالنظر إلى خصائص تلف الحمض النووي والطفرات هذه، يتضح أن تلف الحمض النووي يمثل مشكلة خاصة في الخلايا غير المنقسمة أو بطيئة الانقسام ، حيث تميل الأضرار غير المُصلحة إلى التراكم بمرور الوقت. من ناحية أخرى، في الخلايا سريعة الانقسام ، تميل أضرار الحمض النووي غير المُصلحة التي لا تؤدي إلى موت الخلية عن طريق منع التضاعف إلى التسبب في أخطاء في التضاعف، وبالتالي حدوث طفرات. الغالبية العظمى من الطفرات غير المحايدة في تأثيرها ضارة ببقاء الخلية. لذا، في مجموعة من الخلايا التي تُشكل نسيجًا يحتوي على خلايا متكاثرة، تميل الخلايا الطافرة إلى الاختفاء. مع ذلك، تميل الطفرات النادرة التي تُوفر ميزة للبقاء إلى التوسع استنساخيًا على حساب الخلايا المجاورة في النسيج. هذه الميزة للخلية ضارة بالكائن الحي بأكمله، لأن هذه الخلايا الطافرة قد تُؤدي إلى الإصابة بالسرطان . بالتالي، يُعد تلف الحمض النووي في الخلايا سريعة الانقسام، نظرًا لأنه يُؤدي إلى حدوث طفرات، سببًا رئيسيًا للسرطان. في المقابل، من المرجح أن تكون أضرار الحمض النووي في الخلايا التي تنقسم بشكل غير متكرر سببًا بارزًا للشيخوخة.

كان ألكسندر أول من اقترح أن تلف الحمض النووي، وليس الطفرة، هو السبب الرئيسي للشيخوخة عام 1967. [ 14 ] وبحلول أوائل الثمانينيات، توفرت أدلة تجريبية قوية تدعم هذه الفكرة في الدراسات المنشورة. [ 15 ] وبحلول أوائل التسعينيات، أصبح الدعم التجريبي لهذه الفكرة كبيرًا، بل وبرز بشكل متزايد أن تلف الحمض النووي التأكسدي، على وجه الخصوص، يُعد سببًا رئيسيًا للشيخوخة. [ 16 ] [ 17 ] [ 13 ] [ 18 ] [ 19 ]

في سلسلة مقالات نُشرت بين عامي 1970 و1977، وضع الدكتور بي. في. ناراسيمه أشاريا (1924-1993) نظريةً وقدّم أدلةً على أن الخلايا تتعرض لـ"تلف غير قابل للإصلاح في الحمض النووي"، حيث تحدث روابط متقاطعة في الحمض النووي عندما تفشل عمليات الإصلاح الخلوي الطبيعية ولا يحدث موت الخلايا المبرمج. وعلى وجه التحديد، أشار أشاريا إلى أن انقطاعات الحمض النووي المزدوجة و"الروابط المتقاطعة التي تربط كلا السلسلتين في نفس النقطة غير قابلة للإصلاح، لأنه لا يمكن لأي من السلسلتين أن تعمل كقالب للإصلاح. ستموت الخلية في الانقسام المتساوي التالي، أو في حالات نادرة، ستتحور." [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

تراكم تلف الحمض النووي المرتبط بالعمر والتغيرات في التعبير الجيني

في الأنسجة المكونة من خلايا لا تتكاثر أو تتكاثر بشكل غير متكرر، قد يتراكم تلف الحمض النووي مع التقدم في العمر، مما يؤدي إما إلى فقدان الخلايا، أو، في الخلايا الباقية، إلى فقدان التعبير الجيني. عادةً ما يُقاس تلف الحمض النووي المتراكم بشكل مباشر. وقد أشارت العديد من الدراسات من هذا النوع إلى أن التلف التأكسدي للحمض النووي ذو أهمية خاصة. [ 25 ] ويمكن الكشف عن فقدان التعبير عن جينات محددة على مستوى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ومستوى البروتين.

ومن الأشكال الأخرى للتغيرات المرتبطة بالعمر في التعبير الجيني زيادة التباين النسخي، والذي تم اكتشافه أولاً في مجموعة مختارة من الجينات في خلايا القلب [ 26 ] ، ومؤخراً في النسخ الجينية الكاملة للخلايا المناعية [ 27 ] وخلايا البنكرياس البشري [ 28 ] .

مخ

يتكون دماغ البالغين في معظمه من خلايا عصبية متمايزة نهائيًا وغير منقسمة. وتعكس العديد من السمات البارزة للشيخوخة تراجعًا في وظائف الخلايا العصبية. وقد أُبلغ عن تراكم تلف الحمض النووي مع التقدم في العمر في دماغ الثدييات خلال الفترة من 1971 إلى 2008 في 29 دراسة على الأقل. [ 29 ] يشمل هذا التلف في الحمض النووي النيوكليوزيد المؤكسد 8 -أوكسو-2'-ديوكسي غوانوزين (8-أوكسو-دي جي)، وكسورًا في السلسلة المفردة والمزدوجة ، وروابط متقاطعة بين الحمض النووي والبروتين، ونواتج إضافة مالونديالدهيد (راجع بيرنشتاين وآخرون [ 29 ] ). وقد أُبلغ عن ازدياد تلف الحمض النووي مع التقدم في العمر في أدمغة الفئران والجرذان والجربوع والأرانب والكلاب والبشر. [ 13 ]

أظهر روتن وآخرون [ 30 ] أن انقطاعات السلسلة المفردة تتراكم في دماغ الفأر مع التقدم في العمر. إذ تحتوي الفئران الصغيرة التي تبلغ من العمر 4 أيام على حوالي 3000 انقطاع في السلسلة المفردة و156 انقطاعًا في السلسلة المزدوجة لكل عصبون ، بينما يرتفع مستوى التلف في الفئران الأكبر من عامين إلى حوالي 7400 انقطاع في السلسلة المفردة و600 انقطاع في السلسلة المزدوجة لكل عصبون. [ 31 ] كما أظهر سين وآخرون [ 32 ] أن تلف الحمض النووي الذي يعيق تفاعل البوليميراز المتسلسل في دماغ الفئران يتراكم مع التقدم في العمر. ولاحظ سوين وراو زيادات ملحوظة في عدة أنواع من تلف الحمض النووي في دماغ الفئران المسنة، بما في ذلك انقطاعات السلسلة المفردة، وانقطاعات السلسلة المزدوجة، والقواعد المعدلة (8-OHdG واليوراسيل ) . [ 33 ] وأظهر وولف وآخرون [ 34 ] أيضًا أن تلف الحمض النووي التأكسدي 8-OHdG يتراكم في دماغ الفئران مع التقدم في العمر. وبالمثل، فقد تبين أنه مع تقدم الإنسان في العمر من 48 إلى 97 عامًا، يتراكم 8-OHdG في الدماغ. [ 35 ]

درس لو وآخرون [ 36 ] التعبير الجيني في قشرة الفص الجبهي لدى أفراد تتراوح أعمارهم بين 26 و106 أعوام. وقد أسفرت هذه الدراسة عن تحديد مجموعة من الجينات التي تغير تعبيرها بعد سن الأربعين. وتلعب هذه الجينات أدوارًا محورية في اللدونة المشبكية ، والنقل الحويصلي، ووظيفة الميتوكوندريا. في الدماغ، تُظهر محفزات الجينات ذات التعبير المنخفض زيادة ملحوظة في تلف الحمض النووي [ 36 ] . وفي الخلايا العصبية البشرية المستزرعة، تتضرر هذه المحفزات الجينية بشكل انتقائي بفعل الإجهاد التأكسدي . وبناءً على ذلك، خلص لو وآخرون [ 36 ] إلى أن تلف الحمض النووي قد يقلل من تعبير جينات معينة معرضة للخطر، وتشارك في التعلم والذاكرة وبقاء الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى بدء برنامج شيخوخة الدماغ الذي يبدأ في وقت مبكر من حياة البالغين.

العضلات

تتراجع قوة العضلات والقدرة على التحمل لبذل جهد بدني متواصل مع التقدم في السن لدى البشر والكائنات الحية الأخرى. تتكون العضلات الهيكلية في الغالب من ألياف عضلية متعددة النوى، وهي عناصر تنشأ من اندماج الخلايا العضلية أحادية النواة. وقد أشارت 18 دراسة على الأقل منذ عام 1971 إلى تراكم تلف الحمض النووي مع التقدم في السن في عضلات الثدييات. [ 29 ] وذكر هاميلتون وآخرون [ 37 ] أن تلف الحمض النووي التأكسدي 8-OHdG يتراكم في عضلة القلب والعضلات الهيكلية (وكذلك في الدماغ والكلى والكبد) لدى كل من الفئران والجرذان مع التقدم في السن. وفي البشر، لوحظ ارتفاع في مستوى 8-OHdG مع التقدم في السن في العضلات الهيكلية. [ 38 ] إنزيم الكاتالاز هو إنزيم يزيل بيروكسيد الهيدروجين، وهو أحد أنواع الأكسجين التفاعلية، وبالتالي يحد من تلف الحمض النووي التأكسدي. في الفئران، عندما يزداد التعبير عن إنزيم الكاتالاز تحديدًا في الميتوكوندريا، يقل تلف الحمض النووي التأكسدي (8-OHdG) في العضلات الهيكلية، ويزداد متوسط ​​العمر بنحو 20%. [ 39 ] [ 40 ] تشير هذه النتائج إلى أن الميتوكوندريا مصدر مهم للأضرار التأكسدية التي تساهم في الشيخوخة.

يتراجع تخليق البروتين وتحلله مع التقدم في العمر في العضلات الهيكلية والقلبية، كما هو متوقع، لأن تلف الحمض النووي يعيق نسخ الجينات. في عام ٢٠٠٥، وجد بييك وآخرون [ ٤١ ] تغيرات عديدة في التعبير البروتيني في العضلات الهيكلية للفئران مع التقدم في العمر، بما في ذلك انخفاض مستويات العديد من البروتينات المرتبطة بالميوسين والأكتين. تتولد القوة في العضلات المخططة من خلال التفاعلات بين خيوط الميوسين السميكة وخيوط الأكتين الرقيقة.

الكبد

لا تنقسم خلايا الكبد عادةً، ويبدو أنها متمايزة نهائيًا، لكنها تحتفظ بقدرتها على التكاثر عند تعرضها للإصابة. مع التقدم في السن، تقل كتلة الكبد، ويقل تدفق الدم، ويتأثر التمثيل الغذائي، وتحدث تغيرات في الدورة الدموية الدقيقة. وقد أشارت 21 دراسة على الأقل إلى زيادة تلف الحمض النووي مع التقدم في السن في الكبد. [ 29 ] على سبيل المثال، قدّر هيلبوك وآخرون [ 42 ] أن مستوى حالة الاستقرار لتغيرات قواعد الحمض النووي التأكسدية قد ازداد من 24000 لكل خلية في كبد الفئران الصغيرة إلى 66000 لكل خلية في كبد الفئران المسنة.

بعد شهر أو شهرين من إحداث كسور في الحمض النووي المزدوج في أكباد الفئران الصغيرة، أظهرت الفئران أعراضًا متعددة للشيخوخة مشابهة لتلك التي شوهدت في أكباد الفئران الضابطة غير المعالجة ذات العمر الطبيعي. [ 43 ]

كلية

في الكلى، تشمل التغيرات المصاحبة للتقدم في السن انخفاض كل من تدفق الدم الكلوي ومعدل الترشيح الكبيبي، وضعف القدرة على تركيز البول والحفاظ على الصوديوم والماء. كما تزداد أضرار الحمض النووي، وخاصةً أضرار الحمض النووي التأكسدية، مع التقدم في السن (ثماني دراسات على الأقل). [ 29 ] على سبيل المثال، أظهر هاشيموتو وآخرون [ 44 ] أن 8-OHdG يتراكم في الحمض النووي لكلى الفئران مع التقدم في السن.

الخلايا الجذعية طويلة العمر

تُنتج الخلايا الجذعية الخاصة بالأنسجة خلايا متمايزة عبر سلسلة من الخلايا السلفية الوسيطة ذات التخصص المتزايد. في تكوين الدم ، تبدأ العملية بخلايا جذعية دموية طويلة الأمد تتجدد ذاتيًا، وتُنتج أيضًا خلايا ذرية تمر، عند تكاثرها، بسلسلة من المراحل تؤدي إلى خلايا متمايزة غير قادرة على التجدد الذاتي. في الفئران، يبدو أن أوجه القصور في إصلاح الحمض النووي تحد من قدرة الخلايا الجذعية الدموية على التكاثر والتجدد الذاتي مع التقدم في العمر. [ 45 ] استعرض شاربلس وديبينيو أدلةً تُشير إلى أن الخلايا الجذعية الدموية، وكذلك الخلايا الجذعية في الأنسجة الأخرى، تخضع للشيخوخة الذاتية. [ 46 ] وقد افترضا أن الخلايا الجذعيةيشيخ الإنسان جزئيًا نتيجة لتلف الحمض النووي. قد يُحفز تلف الحمض النووي مسارات إشارات، مثل موت الخلايا المبرمج، مما يُساهم في استنزاف مخزون الخلايا الجذعية. وقد لوحظ ذلك في العديد من حالات الشيخوخة المُتسارعة، وقد يحدث أيضًا في الشيخوخة الطبيعية. [ 2 ]

يُعدّ شيخوخة بصيلات الشعر أحد الجوانب الرئيسية لتساقط الشعر مع التقدم في السن. [ 47 ] في الوضع الطبيعي، يتم الحفاظ على تجديد بصيلات الشعر بواسطة الخلايا الجذعية المرتبطة بكل بصيلة. ويبدو أن شيخوخة بصيلات الشعر ناتجة عن تلف الحمض النووي الذي يتراكم في الخلايا الجذعية المتجددة أثناء الشيخوخة. [ 48 ]

نظريات الطفرات في الشيخوخة

تُشير نظرية أخرى إلى أن الطفرة، على عكس تلف الحمض النووي، هي السبب الرئيسي للشيخوخة. وقد أظهرت مقارنة معدل الطفرات الجسدية بين عدة أنواع من الثدييات أن العدد الإجمالي للطفرات المتراكمة في نهاية العمر كان متساوياً تقريباً عبر نطاق واسع من الأعمار. [ 49 ] ويذكر الباحثون أن هذه العلاقة القوية بين معدل الطفرات الجسدية والعمر بين مختلف أنواع الثدييات تُوحي بأن التطور قد يُقيّد معدلات الطفرات الجسدية، ربما عن طريق الانتقاء الذي يؤثر على مسارات إصلاح الحمض النووي المختلفة.

كما ذُكر سابقًا، تميل الطفرات إلى الظهور في الخلايا سريعة التكاثر نتيجةً لأخطاء في تخليق الحمض النووي عند تلف الحمض النووي القالب، وقد تؤدي إلى الإصابة بالسرطان. مع ذلك، لا يُلاحظ ازدياد في الطفرات في دماغ الفئران مع التقدم في السن. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] الفئران التي تعاني من خلل في جين (Pms2) المسؤول عادةً عن تصحيح عدم تطابق القواعد في الحمض النووي، لديها معدل طفرات أعلى بنحو 100 ضعف في جميع الأنسجة، ولكن لا يبدو أنها تشيخ بشكل أسرع. [ 53 ] من ناحية أخرى، تُظهر الفئران التي تعاني من خلل في مسار إصلاح الحمض النووي شيخوخة مبكرة واضحة، ولكن ليس لديها معدل طفرات مرتفع. [ 54 ]

إحدى النظريات التي حظيت باهتمام واسع، والتي تُفسر فكرة أن الطفرات هي أساس الشيخوخة، هي أن الطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا تحديدًا هي سبب الشيخوخة. وقد أظهرت دراسات عديدة أن الطفرات تتراكم في الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا التي تتكاثر بشكل غير منتظم مع التقدم في العمر. إن إنزيم بوليميراز غاما هو المسؤول عن تضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا. فأر طافر يعاني من خلل في هذا الإنزيم لا يستطيع تضاعف حمضه النووي للميتوكوندريا بدقة، مما يجعله يحمل عبئًا طفريًا أعلى بـ 500 ضعف من الفئران الطبيعية. ولم تُظهر هذه الفئران أي سمات واضحة للشيخوخة المتسارعة. [ 55 ] وبشكل عام، تشير الملاحظات التي نوقشت في هذا القسم إلى أن الطفرات ليست السبب الرئيسي للشيخوخة.

القيود الغذائية

في القوارض، يُبطئ تقييد السعرات الحرارية عملية الشيخوخة ويُطيل العمر. وقد أظهرت أربع دراسات على الأقل أن تقييد السعرات الحرارية يُقلل من أضرار 8-OHdG في أعضاء مختلفة من القوارض. وأظهرت إحدى هذه الدراسات أن تقييد السعرات الحرارية يُقلل من تراكم 8-OHdG مع التقدم في العمر في دماغ الفئران وقلبها وعضلاتها الهيكلية، وفي دماغ الفئران وقلبها وكليتيها وكبدها. [ 37 ] وفي دراسة أحدث، أظهر وولف وآخرون [ 34 ] أن التقييد الغذائي يُقلل من تراكم 8-OHdG مع التقدم في العمر في دماغ الفئران وقلبها وعضلاتها الهيكلية وكبدها. وبالتالي، فإن تقليل تلف الحمض النووي التأكسدي يرتبط بإبطاء معدل الشيخوخة وزيادة العمر.

العيوب الوراثية التي تسبب الشيخوخة المبكرة

إذا كان تلف الحمض النووي هو السبب الكامن وراء الشيخوخة، فمن المتوقع أن يشيخ الأشخاص الذين يعانون من عيوب وراثية في القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي بوتيرة أسرع من الأشخاص الذين لا يعانون من هذه العيوب. وهناك أمثلة عديدة على حالات وراثية نادرة مصحوبة بعيوب في إصلاح الحمض النووي. يُظهر بعضها سمات بارزة متعددة للشيخوخة المبكرة، بينما يُظهر البعض الآخر سمات أقل. ولعل أبرز حالات الشيخوخة المبكرة هي متلازمة ويرنر (متوسط ​​العمر 47 عامًا)، ومتلازمة هوتشينسون-جيلفورد (متوسط ​​العمر 13 عامًا)، ومتلازمة كوكيين (متوسط ​​العمر 13 عامًا).

متلازمة ويرنر ناتجة عن خلل وراثي في ​​إنزيم (هيليكاز وإكسونوكلياز) يعمل في إصلاح استئصال القاعدة للحمض النووي (على سبيل المثال انظر هاريجان وآخرون [ 56 ] ).

يُعزى مرض الشيخوخة المبكرة (هوتشينسون-جيلفورد) إلى خلل في بروتين لامين أ، الذي يُشكل دعامة داخل نواة الخلية لتنظيم الكروماتين، وهو ضروري لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. [ 57 ] تُعزز لامينات النوع أ الاستقرار الجيني من خلال الحفاظ على مستويات البروتينات التي تؤدي أدوارًا رئيسية في عمليات إصلاح الحمض النووي، مثل الربط غير المتجانس للأطراف وإعادة التركيب المتجانس . [ 58 ] تُظهر خلايا الفئران التي تعاني من نقص في نضج بروتين بريلامين أ زيادة في تلف الحمض النووي وانحرافات الكروموسومات، وتكون أكثر حساسية لعوامل تلف الحمض النووي. [ 59 ]

متلازمة كوكيين ناتجة عن خلل في بروتين ضروري لعملية الإصلاح، وهي إصلاح استئصال النيوكليوتيدات المقترن بالنسخ، والذي يمكنه إزالة الأضرار، وخاصة أضرار الحمض النووي التأكسدية، التي تعيق عملية النسخ. [ 60 ]

إضافةً إلى هذه الحالات الثلاث، تُظهر العديد من المتلازمات البشرية الأخرى، التي تعاني أيضاً من خلل في إصلاح الحمض النووي، سماتٍ عديدة للشيخوخة المبكرة. وتشمل هذه المتلازمات: ترنح توسع الشعيرات الدموية ، ومتلازمة نيميغن ، وبعض المجموعات الفرعية من جفاف الجلد المصطبغ ، وداء الشعر الكبريتي ، وفقر دم فانكوني ، ومتلازمة بلوم ، ومتلازمة روثمون-تومسون .

يرتبط بروتين Ku بالحمض النووي DNA

بالإضافة إلى المتلازمات الوراثية لدى البشر، تُظهر نماذج الفئران التجريبية التي تعاني من عيوب جينية في إصلاح الحمض النووي سمات الشيخوخة المبكرة وانخفاض متوسط ​​العمر (انظر على سبيل المثال المراجع [ 61 ] و[ 62 ] و [ 63 ] ). وعلى وجه الخصوص، تُظهر الفئران الطافرة التي تعاني من خلل في Ku70 أو Ku80 ، أو الفئران الطافرة المزدوجة التي تعاني من نقص في كل من Ku70 وKu80، شيخوخة مبكرة [ 64 ] . كان متوسط ​​أعمار سلالات الفئران الطافرة الثلاث متقاربًا، حيث بلغ حوالي 37 أسبوعًا، مقارنةً بـ 108 أسابيع لفئران السلالة البرية. تم فحص ست علامات محددة للشيخوخة، ووُجد أن الفئران الطافرة الثلاث تُظهر نفس علامات الشيخوخة التي تُظهرها فئران السلالة البرية، ولكن في سن أصغر بكثير. لم يزد معدل الإصابة بالسرطان في الفئران الطافرة. يشكل Ku70 وKu80 بروتين Ku ثنائي الوحدات غير المتجانس، وهو بروتين أساسي لمسار الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ) لإصلاح الحمض النووي، والذي يعمل على إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة. يشير هذا إلى دور مهم لتقنية NHEJ في ضمان طول العمر.

تتسبب العيوب في إصلاح الحمض النووي في ظهور سمات الشيخوخة المبكرة

لاحظ العديد من الباحثين وجود ارتباط بين عيوب استجابة تلف الحمض النووي والشيخوخة المبكرة (انظر على سبيل المثال [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] ). في حال نقص أحد بروتينات إصلاح الحمض النووي، تميل أضرار الحمض النووي غير المُصلحة إلى التراكم. [ 69 ] ويبدو أن هذه الأضرار المتراكمة في الحمض النووي تُسبب سمات الشيخوخة المبكرة ( الشيخوخة المبكرة القطاعية ). يسرد الجدول 1 ثمانية عشر بروتينًا من بروتينات إصلاح الحمض النووي، والتي يؤدي نقصها إلى ظهور العديد من سمات الشيخوخة المبكرة.

الجدول 1. بروتينات إصلاح الحمض النووي التي، عند نقصها، تسبب سمات الشيخوخة المتسارعة ( الشيخوخة المبكرة القطاعية ).
بروتينالمساروصف
ATRإصلاح استئصال النيوكليوتيدات [ 70 ]يؤدي حذف ATR في الفئران البالغة إلى عدد من الاضطرابات بما في ذلك تساقط الشعر والشيب، والحداب، وهشاشة العظام، والضمور المبكر للغدة الزعترية، وتليف القلب والكلى، وانخفاض تكوين الحيوانات المنوية [ 66 ].
DNA-PKcsالربط غير المتجانس للأطرافقصر العمر، وبداية مبكرة للأمراض المرتبطة بالشيخوخة؛ [ 71 ] [ 72 ] مستوى أعلى من استمرار تلف الحمض النووي [ 73 ]
ERCC1إصلاح استئصال النيوكليوتيدات ، إصلاح الروابط المتقاطعة بين السلاسل [ 74 ]نقص النسخ المقترن بإصلاح استئصال النوكليوتيدات مع تراكم الأضرار التي تعيق النسخ بمرور الوقت؛ [ 75 ] انخفض متوسط ​​عمر الفئران من 2.5 سنة إلى 5 أشهر؛ [ 68 ] تعاني فئران Ercc1 −/− من نقص الكريات البيضاء ونقص الصفيحات، وهناك تحول دهني واسع النطاق في نخاع العظم، وهي سمات مميزة للشيخوخة الطبيعية في الفئران [ 74 ].
ERCC2 (XPD)إصلاح استئصال النيوكليوتيدات (وأيضًا النسخ كجزء من TFIIH )تسبب بعض الطفرات في ERCC2 متلازمة كوكيين التي يعاني فيها المرضى من الشيخوخة المبكرة القطاعية مع قصر القامة، والإعاقة الذهنية، والهزال (فقدان الأنسجة الدهنية تحت الجلد)، والصمم الحسي العصبي، وتنكس الشبكية، وتكلس الجهاز العصبي المركزي؛ وتسبب طفرات أخرى في ERCC2 مرض الشعر الكبريتي الذي يعاني فيه المرضى من الشيخوخة المبكرة القطاعية مع هشاشة الشعر، وقصر القامة، وضعف إدراكي تدريجي، وشكل وجه غير طبيعي؛ بينما تسبب طفرات أخرى في ERCC2 جفاف الجلد المصطبغ (بدون متلازمة الشيخوخة المبكرة ) ومع استعداد شديد للإصابة بسرطان الجلد الناتج عن التعرض لأشعة الشمس [ 76 ].
ERCC4 (XPF)إصلاح استئصال النيوكليوتيدات ، إصلاح الروابط المتقاطعة بين السلاسل ، التلدين أحادي السلسلة ، الربط النهائي بوساطة التماثل الجزئي [ 74 ]تسبب الطفرات في ERCC4 أعراض الشيخوخة المتسارعة التي تؤثر على الجهاز العصبي، والجهاز الكبدي الصفراوي، والجهاز العضلي الهيكلي، والجهاز المكون للدم، وتسبب مظهرًا متقدمًا في السن، وفقدان الدهون تحت الجلد، واختلال وظائف الكبد، وفقدان البصر والسمع، والقصور الكلوي، وهزال العضلات، وهشاشة العظام، والحداب، وضمور الدماغ [ 74 ].
ERCC5 (XPG)إصلاح استئصال النيوكليوتيدات ، [ 77 ] إصلاح إعادة التركيب المتماثل ، [ 78 ] إصلاح استئصال القاعدة [ 79 ] [ 80 ]تُظهر الفئران التي تعاني من نقص في بروتين ERCC5 فقدانًا للدهون تحت الجلد، وتحدبًا في العمود الفقري، وهشاشة في العظام، وفقدانًا للخلايا المستقبلة للضوء في الشبكية، وشيخوخة الكبد، وتدهورًا عصبيًا واسع النطاق، وعمرًا قصيرًا يتراوح بين 4 و5 أشهر.
ERCC6 (متلازمة كوكيين ب أو CS-B)إصلاح استئصال النيوكليوتيدات [وخاصة إصلاح النسخ المقترن (TC-NER) وإصلاح الروابط المتقاطعة بين السلاسل]سمات الشيخوخة المبكرة مع قصر العمر والحساسية للضوء، [ 81 ] ونقص النسخ المقترن بـ NER مع تراكم أضرار الحمض النووي غير المُصلحة، [ 82 ] وكذلك إصلاح أضرار الحمض النووي الناتجة عن الأكسدة بما في ذلك 8-أوكسوجوانين ، و5-هيدروكسي سيتوزين ، والسيكلوبيورينات [ 82 ].
ERCC8 (متلازمة كوكيين أ أو CS-A)إصلاح استئصال النيوكليوتيدات [وخاصة إصلاح النسخ المقترن (TC-NER) وإصلاح الروابط المتقاطعة بين السلاسل]سمات الشيخوخة المبكرة مع قصر العمر والحساسية للضوء، [ 81 ] ونقص النسخ المقترن بـ NER مع تراكم أضرار الحمض النووي غير المُصلحة، [ 82 ] وكذلك إصلاح أضرار الحمض النووي الناتجة عن الأكسدة بما في ذلك 8-أوكسوجوانين ، و5-هيدروكسي سيتوزين ، والسيكلوبيورينات [ 82 ].
GTF2H5 (TTDA)إصلاح استئصال النيوكليوتيداتيؤدي النقص إلى الإصابة بمرض الشعر الكبريتي (TTD) وهو مرض الشيخوخة المبكرة ومرض الأديم العصبي؛ لدى البشر الذين يعانون من طفرات GTF2H5 بروتين معطل جزئيًا [ 83 ] مع تأخر في إصلاح منتجات 6-4 الضوئية [ 84 ].
Ku70الربط غير المتجانس للأطرافقصر العمر، وبداية مبكرة للأمراض المرتبطة بالشيخوخة؛ [ 67 ] بؤر مستمرة من بروتينات إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج [ 85 ]
Ku80الربط غير المتجانس للأطرافقصر العمر، وبداية مبكرة للأمراض المرتبطة بالشيخوخة؛ [ 64 ] خلل في إصلاح تلف الحمض النووي التلقائي [ 67 ]
لامين أالربط غير المتجانس للأطراف ، إعادة التركيب المتجانسزيادة تلف الحمض النووي وانحرافات الكروموسومات؛ الشيخوخة المبكرة ؛ جوانب الشيخوخة المبكرة؛ تغير التعبير عن العديد من عوامل إصلاح الحمض النووي [ 86 ]
NRMT1إصلاح استئصال النيوكليوتيدات [ 87 ]تسبب الطفرة في NRMT1 انخفاض حجم الجسم، والعقم الخاص بالإناث، والحداب، وانخفاض وظيفة الميتوكوندريا، وتدهور الكبد المبكر [ 65 ] .
RECQL4إصلاح استئصال القاعدة ، إصلاح استئصال النيوكليوتيد ، إعادة التركيب المتماثل ، ربط النهايات غير المتماثلة [ 88 ]تسبب الطفرات في RECQL4 متلازمة روثمون-تومسون، مع تساقط الشعر، وقلة الحواجب والرموش، وإعتام عدسة العين وهشاشة العظام [ 88 ].
SIRT6إصلاح استئصال القاعدة ، إصلاح استئصال النيوكليوتيد ، إعادة التركيب المتماثل ، ربط النهايات غير المتماثلة [ 89 ]تُصاب الفئران التي تعاني من نقص في SIRT6 بنقص حاد في الخلايا الليمفاوية، وفقدان الدهون تحت الجلد، وانحناء العمود الفقري القطني، وتتداخل هذه العيوب مع العمليات التنكسية المرتبطة بالشيخوخة [ 63 ].
SIRT7الربط غير المتجانس للأطرافأظهرت الفئران التي تعاني من خلل في SIRT7 علامات ظاهرية وجزيئية للشيخوخة المتسارعة مثل الانحناء المبكر والواضح للعمود الفقري، وانخفاض متوسط ​​العمر، وانخفاض الربط غير المتجانس للنهايات [ 90 ].
هيليكاز متلازمة ويرنرإعادة التركيب المتماثل ، [ 91 ] [ 92 ] ربط النهايات غير المتماثلة ، [ 93 ] إصلاح استئصال القاعدة ، [ 94 ] [ 95 ] استعادة توقف التضاعف [ 96 ]قصر العمر، وبداية مبكرة للأمراض المرتبطة بالشيخوخة، وعدم استقرار الجينوم [ 97 ] [ 98 ]
ZMPSTE24إعادة التركيب المتماثليؤدي نقص Zmpste24 إلى منع تكوين اللامين A ويسبب أنماطًا ظاهرية تشبه الشيخوخة المبكرة في الفئران والبشر، وزيادة تلف الحمض النووي وانحرافات الكروموسومات، والحساسية لعوامل تلف الحمض النووي ونقص إعادة التركيب المتماثل [ 59 ].

زيادة إصلاح الحمض النووي وإطالة العمر

يسرد الجدول 2 بروتينات إصلاح الحمض النووي التي يرتبط ازدياد تعبيرها بطول العمر.

الجدول 2. بروتينات إصلاح الحمض النووي التي، عند التعبير عنها بشكل كبير أو مفرط، تسبب (أو ترتبط بـ) طول العمر الممتد.
بروتينالمساروصف
NDRG1الانعكاس المباشرأظهرت الفئران القزمة طويلة العمر من نوع Snell و GHRKO و PAPPA-KO زيادة في التعبير عن NDRG1؛ ويمكن أن يعزز التعبير الأعلى عن NDRG1 استقرار بروتين MGMT ويعزز إصلاح الحمض النووي [ 99 ] [ 100 ].
NUDT1 (MTH1)إزالة النيوكليوتيدات المؤكسدةيُحلل 8-أوكسودج تي بي؛ ويمنع تراكم 8-أوكسوجوانين الحمض النووي المرتبط بالعمر [ 101 ]. فأر معدل وراثيًا يُعبر فيه عن إنزيم 8-أوكسودج تي بياز البشري hMTH1، [ 102 ] مما يؤدي إلى فرط التعبير عن hMTH1، يزيد متوسط ​​عمر الفئران إلى 914 يومًا مقابل 790 يومًا للفئران البرية. [ 101 ] تُظهر الفئران التي لديها فرط التعبير عن hMTH1 تغيرات سلوكية تتمثل في انخفاض القلق وزيادة استكشاف الإشارات البيئية والاجتماعية.
PARP1إصلاح استئصال القاعدة ، [ 103 ] إصلاح استئصال النيوكليوتيد ، [ 104 ] ربط النهايات بوساطة التماثل الجزئي ، [ 105 ] إصلاح كسر السلسلة المفردة [ 106 ]يرتبط نشاط إنزيم PARP1 في خلايا الدم لدى ثلاثة عشر نوعًا من الثدييات (الجرذ، خنزير غينيا، الأرنب، القرد المرموسيت، الخروف، الخنزير، الماشية، الشمبانزي القزم، الحصان، الحمار، الغوريلا، الفيل، والإنسان) بأقصى عمر ممكن لهذه الأنواع. [ 107 ]
SIRT1إصلاح استئصال النيوكليوتيدات ، إعادة التركيب المتماثل ، ربط النهايات غير المتماثلة [ 108 ]يؤدي زيادة التعبير عن SIRT1 في ذكور الفئران إلى إطالة عمر الفئران التي تتغذى على نظام غذائي قياسي، مصحوبًا بتحسينات في الصحة، بما في ذلك تحسين التنسيق الحركي والأداء وكثافة المعادن في العظام وحساسية الأنسولين [ 109 ] [ 110 ].
SIRT6إصلاح استئصال القاعدة ، إصلاح استئصال النيوكليوتيد ، إعادة التركيب المتماثل ، ربط النهايات غير المتماثلة [ 89 ]تتمتع الفئران المعدلة وراثيًا التي تعبر عن Sirt6 بشكل مفرط، ولكن ليس الإناث، بعمر أطول بكثير من الفئران البرية [ 111 ].

متوسط ​​العمر في أنواع الثدييات المختلفة

قدرة إصلاح الحمض النووي

أظهرت الدراسات التي قارنت قدرة إصلاح الحمض النووي في أنواع مختلفة من الثدييات أن هذه القدرة ترتبط بالعمر. وقد بينت الدراسة الأولى من هذا النوع، التي أجراها هارت وسيتلو [ 112 ] ، أن قدرة خلايا الأرومة الليفية الجلدية لسبعة أنواع من الثدييات على إصلاح الحمض النووي بعد التعرض لعامل مُتلف له، ترتبط بعمر هذه الأنواع. وشملت الأنواع المدروسة الزبابة، والفأر، والجرذ، والهامستر، والبقرة، والفيل، والإنسان. وقد حفزت هذه الدراسة الأولية العديد من الدراسات الإضافية التي شملت طيفًا واسعًا من أنواع الثدييات، وثبتت صحة الارتباط بين قدرة الإصلاح والعمر بشكل عام. وفي إحدى الدراسات الحديثة، درس بيركل وآخرون [ 113 ] مستوى إنزيم معين، وهو بوليميراز بولي أدينوزين ثنائي الفوسفات ريبوز ، الذي يشارك في إصلاح انقطاعات السلسلة المفردة في الحمض النووي. ووجدوا أن عمر 13 نوعًا من الثدييات يرتبط بنشاط هذا الإنزيم.

تمت مقارنة نسخ جينات إصلاح الحمض النووي في كبد الإنسان، وفئران الخلد العارية ، والفئران . [ 114 ] يبلغ متوسط ​​العمر المتوقع للإنسان 120 عامًا، وفئران الخلد العارية 30 عامًا، والفئران 3 أعوام على التوالي. وقد أظهرت الأنواع الأطول عمرًا، الإنسان وفئران الخلد العارية، تعبيرًا أعلى لجينات إصلاح الحمض النووي، بما في ذلك الجينات الأساسية في العديد من مسارات إصلاح الحمض النووي، مقارنةً بالفئران. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ ارتفاع في تنظيم العديد من مسارات إصلاح الحمض النووي لدى الإنسان وفئران الخلد العارية مقارنةً بالفئران. تشير هذه النتائج إلى أن زيادة إصلاح الحمض النووي تُسهم في إطالة العمر.

على مدى العقد الماضي، أظهرت سلسلة من الأبحاث أن التركيب القاعدي للحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) يرتبط بأقصى عمر لأنواع الحيوانات. [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] يُعتقد أن التركيب القاعدي للحمض النووي للميتوكوندريا يعكس معدلات الطفرات المختلفة الخاصة بكل نيوكليوتيد (الجوانين، السيتوزين، الثيميدين، والأدينين) (أي أن تراكم الجوانين في الحمض النووي للميتوكوندريا لنوع حيواني ما يعود إلى انخفاض معدل طفرة الجوانين في ميتوكوندريا ذلك النوع).

تراكم تلف الحمض النووي وتراجع عملية الإصلاح

قورن معدل تراكم تلف الحمض النووي (انقطاعات السلسلة المزدوجة) في كريات الدم البيضاء للدلافين والماعز والرنة وطيور الفلامنجو الأمريكية والنسور الجريفونية بطول عمر أفراد هذه الأنواع المختلفة. [ 119 ] وُجد أن الأنواع ذات الأعمار الأطول لديها تراكم أبطأ لتلف الحمض النووي، وهي نتيجة تتوافق مع نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة. [ 119 ] في البشر الأصحاء بعد سن الخمسين، تزداد انقطاعات السلسلة المفردة والمزدوجة للحمض النووي الداخلي بشكل خطي، كما تزداد أشكال أخرى من تلف الحمض النووي مع التقدم في العمر في خلايا الدم أحادية النواة. [ 120 ] كذلك، بعد سن الخمسين، تنخفض قدرة إصلاح الحمض النووي مع التقدم في العمر. [ 120 ]

في الفئران، تنخفض كفاءة عملية إصلاح الحمض النووي عن طريق الربط غير المتجانس للأطراف، والتي تُصلح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، بمقدار يتراوح بين 1.8 و3.8 أضعاف، وذلك تبعًا لنوع النسيج، عند مقارنة الفئران البالغة من العمر 5 أشهر بالفئران البالغة من العمر 24 شهرًا. [ 121 ] وأظهرت دراسة أجريت على خلايا الأرومة الليفية من البشر الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و75 عامًا أن كفاءة ودقة الربط غير المتجانس للأطراف، وكفاءة إصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب المتجانس، تتراجع مع التقدم في السن، مما يؤدي إلى زيادة الحساسية للإشعاع المؤين لدى كبار السن. [ 122 ] وفي البالغين من البشر في منتصف العمر، وُجد أن تلف الحمض النووي التأكسدي يكون أكبر بين الأفراد الذين يعانون من الضعف ويعيشون في فقر. [ 123 ]

المعمرون

تتميز سلالات الخلايا اللمفاوية المُستخلصة من عينات دم أشخاص تجاوزوا المئة عام ( المعمرين ) بنشاط أعلى بكثير لبروتين إصلاح الحمض النووي بوليميراز عديد (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) (PARP) مقارنةً بسلالات الخلايا المُستخلصة من أفراد أصغر سنًا (من 20 إلى 70 عامًا). [ 124 ] وتتمتع الخلايا اللمفاوية لدى المعمرين بخصائص نموذجية لخلايا الشباب، سواءً في قدرتها على تحفيز آلية الإصلاح بعد تلف الحمض النووي التأكسدي دون المميت الناتج عن بيروكسيد الهيدروجين ( H₂O₂ ) ، أو في قدرتها على إنتاج إنزيم PARP . [ 10 ] [ 125 ]

من بين المعمرين ، أولئك الذين يعانون من أشد أنواع الضعف الإدراكي لديهم أدنى نشاط لإنزيم إصلاح الحمض النووي المركزي apurinic/apyrimidinc (AP) endonuclease 1. [ 126 ] يتم استخدام AP endonuclease I في مسار إصلاح استئصال قاعدة الحمض النووي ودوره الرئيسي هو إصلاح النيوكليوتيدات التالفة أو غير المتطابقة في الحمض النووي.

سن اليأس

مع تقدم المرأة في العمر، يتراجع أداؤها الإنجابي وصولاً إلى سن اليأس . ويرتبط هذا التراجع بانخفاض عدد حويصلات المبيض . فعلى الرغم من وجود ما بين 6 إلى 7 ملايين بويضة في مبيض المرأة في منتصف فترة الحمل ، [ 127 ] إلا أن حوالي 500 بويضة فقط (حوالي 0.05%) منها تُبَيِّض ، بينما تُفقد البقية. ويبدو أن انخفاض مخزون المبيض يتزايد مع التقدم في العمر، [ 128 ] [ 127 ] ويؤدي إلى استنفاد المخزون بشكل شبه كامل عند بلوغ سن 51 تقريبًا. ومع تراجع مخزون المبيض والخصوبة مع التقدم في العمر، يزداد أيضًا معدل فشل الحمل والأخطاء الانقسامية التي تؤدي إلى حالات حمل غير طبيعية كروموسوميًا .

يُعدّ كلٌّ من BRCA1 و BRCA2 من جينات إصلاح الحمض النووي المتماثل. وقد اقترح الدكتور كوتلوك أوكتاي، الحاصل على شهادتيّ الطب والدكتوراه، دور انخفاض إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) بوساطة ATM في شيخوخة البويضات، استنادًا إلى ملاحظاته بأن النساء الحاملات لطفرات BRCA ينتجن عددًا أقل من البويضات استجابةً لإصلاح تحفيز المبيض. [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] وقد واصل مختبره دراسة هذه الفرضية، وقدّم تفسيرًا لانخفاض مخزون المبيض مع التقدم في العمر. [ 132 ] وأظهروا أنه مع تقدم النساء في العمر، تتراكم انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في جريباتهن الأولية . والجريبات الأولية هي بويضات أولية غير ناضجة محاطة بطبقة واحدة من خلايا الحبيبية . ويوجد في البويضات نظام إنزيمي يُصلح عادةً انقطاعات الحمض النووي المزدوجة بدقة. يُشار إلى نظام الإصلاح هذا باسم إصلاح إعادة التركيب المتماثل ، وهو نشط بشكل خاص أثناء الانقسام الاختزالي . كما أظهرتيتوس وآخرون [ 132 ] من مختبر أوكتاي أن التعبير عن أربعة جينات رئيسية لإصلاح الحمض النووي، وهي ضرورية لإصلاح إعادة التركيب المتماثل ( BRCA1 و MRE11 و Rad51 و ATM )، يتناقص في البويضات مع التقدم في العمر. ويمكن أن يُعزى هذا التراجع المرتبط بالعمر في القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي المزدوج إلى تراكم هذه الأضرار، مما يُرجح أن يُسهم في انخفاض مخزون المبيض، كما أوضح توران وأوكتاي [ 133 ] .

تعاني النساء الحاملات لطفرة وراثية في جين إصلاح الحمض النووي BRCA1 من انقطاع الطمث المبكر، [ 134 ] مما يشير إلى أن تلف الحمض النووي الذي يحدث بشكل طبيعي في البويضات يُصلح بكفاءة أقل لدى هؤلاء النساء، ويؤدي هذا القصور إلى فشل إنجابي مبكر. تم تحليل البيانات الجينومية لحوالي 70,000 امرأة لتحديد التباين في ترميز البروتين المرتبط بسن انقطاع الطمث الطبيعي. [ 135 ] كشفت تحليلات المسارات عن ارتباط رئيسي بجينات الاستجابة لتلف الحمض النووي، وخاصة تلك التي تُعبر عنها أثناء الانقسام الاختزالي، بما في ذلك متغير ترميز شائع في جين BRCA1 .

تصلب الشرايين

يُعدّ التقدم في السن أهم عامل خطر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية . وقد استعرضت العديد من المجموعات البحثية أدلةً على الدور المحوري لتلف الحمض النووي في شيخوخة الأوعية الدموية. [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]

تحتوي لويحة تصلب الشرايين على خلايا عضلية ملساء وعائية ، وخلايا بلعمية، وخلايا بطانية ، وقد وُجد أن هذه الخلايا تتراكم فيها مادة 8-أوكسو غوانوزين ، وهي نوع شائع من تلف الحمض النووي التأكسدي. [ 139 ] كما زادت انقطاعات سلاسل الحمض النووي في لويحات تصلب الشرايين، مما يربط تلف الحمض النووي بتكوين اللويحة. [ 139 ]

متلازمة ويرنر (WS)، وهي حالة شيخوخة مبكرة لدى البشر، تنتج عن خلل جيني في إنزيم RecQ helicase الذي يُستخدم في العديد من عمليات إصلاح الحمض النووي . يُصاب مرضى متلازمة ويرنر بتراكم كبير للويحات تصلب الشرايين في الشرايين التاجية والشريان الأورطي . [ 137 ] تربط هذه النتائج بين تلف الحمض النووي غير المُصلح بشكل مفرط والشيخوخة المبكرة وتطور لويحات تصلب الشرايين في المراحل المبكرة.

تلف الحمض النووي والساعة اللاجينية

تُعد الأضرار الداخلية التي تحدث بشكل طبيعي في الحمض النووي شائعة، وتشمل في البشر ما معدله حوالي 10000 ضرر تأكسدي يوميًا و50 كسرًا في الحمض النووي المزدوج لكل دورة خلوية.

تُلخص العديد من المراجعات [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] أدلةً تُشير إلى أن إنزيم مثيلة الحمض النووي DNMT1 يُستقطب إلى مواقع تلف الحمض النووي التأكسدي. ويؤدي استقطاب DNMT1 إلى مثيلة الحمض النووي في مُحفزات الجينات لتثبيط النسخ أثناء عملية الإصلاح. بالإضافة إلى ذلك، تصف مراجعة عام 2018 [ 140 ] استقطاب DNMT1 أثناء إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة. ويؤدي تموضع DNMT1 إلى زيادة مثيلة الحمض النووي بالقرب من موقع الإصلاح التأكسدي، وهو ما يرتبط بتغير في التعبير الجيني للجين المُصلح. وبشكل عام، تعود مُحفزات الجينات المُفرطة المثيلة المرتبطة بالإصلاح إلى مستوى مثيلتها السابق بعد اكتمال إصلاح الحمض النووي. ومع ذلك، تُشير هذه المراجعات أيضًا إلى أن الاستقطاب المؤقت للمُعدِّلات فوق الجينية قد يُؤدي أحيانًا إلى تغييرات فوق جينية مستقرة لاحقة وكبت الجينات بعد اكتمال إصلاح الحمض النووي.

في الحمض النووي البشري والفأري ، يُعد السيتوزين متبوعًا بالجوانين (CpG) أقل ثنائيات النوكليوتيدات شيوعًا ، إذ يُشكّل أقل من 1% من جميع ثنائيات النوكليوتيدات (انظر: كبت CG ). في معظم مواقع CpG، يكون السيتوزين مثيلًا لتكوين 5 -ميثيل سيتوزين . وكما هو موضح في مقال "موقع CpG" ، فإن 70% إلى 80% من مواقع CpG في الثدييات تكون مثيلة. مع ذلك، توجد في الفقاريات جزر CpG ، يتراوح طولها بين 300 و3000 زوج قاعدي، تتخللها تسلسلات DNA تختلف اختلافًا كبيرًا عن النمط الجينومي المتوسط ​​لغناها بـ CpG. وتكون هذه الجزر غير مثيلة في الغالب. [ 143 ] في البشر، يحتوي حوالي 70% من المحفزات القريبة من موقع بدء النسخ الجيني (المحفزات القريبة) على جزيرة CpG (انظر: جزر CpG في المحفزات ). إذا أصبحت مواقع CpG غير الميثيلية في جزيرة CpG ميثيلية إلى حد كبير، فإن هذا يتسبب في إسكات مستقر للجين المرتبط بها.

بالنسبة للبشر، بعد بلوغ سن الرشد وخلال مراحل الشيخوخة اللاحقة، تفقد غالبية تسلسلات CpG مثيلتها تدريجيًا (وهي ظاهرة تُعرف بالانحراف اللاجيني). مع ذلك، تميل جزر CpG التي تتحكم في المحفزات إلى اكتساب المثيلة مع التقدم في العمر. [ 144 ] يرتبط اكتساب المثيلة في جزر CpG في مناطق المحفزات بالعمر، وقد استُخدم لإنشاء ساعة لاجينية (انظر مقال الساعة اللاجينية ).

قد تكون هناك علاقة بين الساعة اللاجينية والتغيرات اللاجينية المتراكمة بعد إصلاح الحمض النووي. فكل من تلف الحمض النووي غير المُصلح المتراكم مع التقدم في العمر، وتراكم مثيلة جزر CpG، من شأنهما إسكات الجينات التي تحدث فيها هذه التغيرات، والتأثير على التعبير البروتيني، والمساهمة في ظهور أعراض الشيخوخة .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بيست، بي بي (2009). "تلف الحمض النووي النووي كسبب مباشر للشيخوخة" (ملف PDF) . أبحاث التجديد . 12 (3): 199-208 . CiteSeerX 10.1.1.318.738 . doi : 10.1089/rej.2009.0847 . PMID 19594328. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 15 نوفمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 أغسطس 2009 .  
  2. 1 2 3 4 5 فريتاس، أ.أ.، دي ماغالهايس، ج.ب. (2011). "مراجعة وتقييم لنظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة". بحوث الطفرات . 728 ( 1-2 ): 12-22 . Bibcode : 2011MRRMR.728...12F . doi : 10.1016/j.mrrev.2011.05.001 . PMID 21600302 . 
  3. ↑ بورانس، دبليو سي، وواينبرغر، إم (2007). "إجهاد تضاعف الحمض النووي، وعدم استقرار الجينوم ، والشيخوخة" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 35 (22): 7545-56 . doi : 10.1093/nar/gkm1059 . PMC 2190710. PMID 18055498 .  
  4. ↑ أو إتش إل، وشوماخر بي (2018). " استجابات تلف الحمض النووي وبروتين p53 في عملية الشيخوخة" . مجلة الدم . 131 (5): 488-495 . doi : 10.1182/blood-2017-07-746396 . PMC 6839964. PMID 29141944 .  
  5. ↑ فيج، ج . (2021). "من تلف الحمض النووي إلى الطفرات: كل الطرق تؤدي إلى الشيخوخة" . مراجعات أبحاث الشيخوخة . 68 101316. doi : 10.1016/j.arr.2021.101316 . PMC 10018438. PMID 33711511 .  
  6. ↑ نيدرنهوفر، إل جيه؛ جوركار، إيه يو؛ وانغ، واي؛ فيج، جيه؛ هويجماكرز، جيه إتش جيه؛ روبنز، بي دي (2018). " عدم استقرار الجينوم النووي والشيخوخة" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 87 : 295-322 . doi : 10.1146/annurev-biochem-062917-012239 . PMID 29925262. S2CID 49343005 .  
  7. ↑ هويجمايكرز، جيه إتش (2009). "تلف الحمض النووي، والشيخوخة، والسرطان". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 361 (15): 1475-1485 . doi : 10.1056/NEJMra0804615 . hdl : 1765/17811 . PMID 19812404 . 
  8. ↑ تشو م، سوه ي (2014). " صيانة الجينوم وطول عمر الإنسان" . الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 26 : 105-115 . doi : 10.1016/j.gde.2014.07.002 . PMC 4254320. PMID 25151201 .  
  9. ↑ لومبارد دي بي، تشوا كيه إف، موستوسلافسكي آر، فرانكو إس، جوستيسا إم، آلت إف دبليو (2005). "إصلاح الحمض النووي، استقرار الجينوم، والشيخوخة" . الخلية . 120 ( 4): 497-512 . doi : 10.1016/j.cell.2005.01.028 . PMID 15734682. S2CID 18469405 .  
  10. 1 2 شيفان م، كاليا س، زامبيري م، سيتشينيلي ب، كالديني ر، مونتي د، بوتشي ل، فرانشيسكي س، كايافا ب (2007). "إصلاح تلف الحمض النووي التأكسدي وتعبير جينات PARP 1 وPARP 2 في خلايا اللمفاوية البائية الخالدة بفيروس إبشتاين-بار من صغار السن وكبار السن والمعمرين" . مجلة أبحاث التجديد . 10 (2): 191-204 . doi : 10.1089/rej.2006.0514 . PMID 17518695 . 
  11. ↑ كارانجوالا، ز. إي.، وليبر، م. ر. (يونيو 2004). "تلف الحمض النووي والشيخوخة". آليات الشيخوخة والتطور . 125 (6): 405-416 . doi : 10.1016/j.mad.2004.04.003 . PMID 15272504 . 
  12. ↑ فيلينشيك، م.م.؛ كنودسون، أ.ج. (مايو 2000). "تأثيرات معدل جرعة الإشعاع العكسية على الطفرات الجسدية والوراثية ومعدلات تلف الحمض النووي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 ( 10): 5381-5386 . Bibcode : 2000PNAS...97.5381V . doi : 10.1073/pnas.090099497 . PMC 25837. PMID 10792040 .  
  13. 1 2 3 هولمز، جي إي، بيرنشتاين، سي، بيرنشتاين، إتش (سبتمبر 1992). "الأضرار التأكسدية وغيرها من أضرار الحمض النووي كأساس للشيخوخة: مراجعة". Mutat Res . 275 ( 3-6 ): 305-15 . doi : 10.1016/0921-8734(92)90034-m . PMID 1383772 . 
  14. ↑ ألكسندر، ب. (1967). دور تلف الحمض النووي في العمليات المؤدية إلى الشيخوخة في الفئران . ندوة جمعية علم الأحياء التجريبي . المجلد 21. الصفحات 29-50 . PMID 4860956 .   
  15. ↑ جينسلر، إتش إل؛ بيرنشتاين، إتش . (سبتمبر 1981). "تلف الحمض النووي كسبب رئيسي للشيخوخة". مجلة المراجعات الفصلية في علم الأحياء . 56 (3): 279-303 . doi : 10.1086/412317 . PMID 7031747. S2CID 20822805 .  
  16. ↑ بيرنشتاين، سي.؛ بيرنشتاين، إتش. (1991). الشيخوخة، والجنس، وإصلاح الحمض النووي . سان دييغو: أكاديميك برس. ISBN 978-0-12-092860-6.
  17. ↑ أميس، بي إن؛ غولد، إل إس (1991). "المطفرات الداخلية وأسباب الشيخوخة والسرطان" . بحوث الطفرات/الآليات الأساسية والجزيئية للطفرات . 250 ( 1-2 ): 3-16 . Bibcode : 1991MRFMM.250....3A . doi : 10.1016/0027-5107(91)90157-j . PMID 1944345 . 
  18. ↑ راو، ك.س.؛ لوب، ل.أ. (سبتمبر 1992). "تلف الحمض النووي وإصلاحه في الدماغ: علاقته بالشيخوخة". بحث الطفرات/شيخوخة الحمض النووي . 275 ( 3-6 ): 317-329 . doi : 10.1016/0921-8734(92)90035-N . PMID 1383773 . 
  19. ↑ أميس، بي إن؛ شيجيناغا، إم كيه؛ هاجن، تي إم (سبتمبر 1993). "المؤكسدات، ومضادات الأكسدة، والأمراض التنكسية للشيخوخة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 90 (17): 7915-22 . Bibcode : 1993PNAS...90.7915A . doi : 10.1073/pnas.90.17.7915 . PMC 47258. PMID 8367443 .  
  20. ↑ أشاريا، بي في (1972). "عزل وتوصيف جزئي لنيوكليوتيدات قليلة الديوكسي ريبو ريبونوكليوتيدات المرتبطة بالعمر مع عديدات ببتيد أسبارتيل-غلوتاميل المرتبطة تساهميًا". مجلة جونز هوبكنز الطبية، ملحق (1): 254-260 . PMID 5055816 . 
  21. ^ أشاريا، بف؛ أشمان، إس إم؛ بيوركستن، J (1972). “العزلة والتوصيف الجزئي للببتيدات النووية oligo-deoxyribo-ribo المرتبطة بالعمر”. فينسكا كيميستس ميد . 81 (3).
  22. ↑ أشاريا، بي في إن (19 يونيو 1971). عزل وتوصيف جزئي للأوليغونوكليوتيدات المرتبطة بالعمر مع الببتيدات المرتبطة تساهميًا . المؤتمر النوردي الرابع عشر . أوميو، السويد.
  23. ↑ أشاريا، بي في إن (1-7 يوليو 1973). تلف الحمض النووي: سبب الشيخوخة . المؤتمر الدولي التاسع للكيمياء الحيوية . ستوكهولم.
  24. ↑ أشاريا، بي في إن (1977). "تلف الحمض النووي غير القابل للإصلاح بسبب الملوثات الصناعية في الشيخوخة المبكرة، والتسرطن الكيميائي، وتضخم عضلة القلب: تجارب ونظرية". المجلة الإسرائيلية للعلوم الطبية . 13 : 441.
  25. ↑ سينها، جيتندرا كومار؛ غوش، شامبا؛ سواين، أوماكانتا؛ غيريداران، نابان فيثيل؛ راغوناث، مانشالا (2014). "زيادة تلف الجزيئات الكبيرة نتيجة الإجهاد التأكسدي في القشرة المخية الحديثة والحصين لدى فئران WNIN/Ob، وهو نموذج جديد للفئران المصابة بالشيخوخة المبكرة". علم الأعصاب . 269 : 256-264 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.03.040 . PMID 24709042. S2CID 9934178 .  
  26. ↑ بهار ر، هارتمان سي إتش، رودريغيز كيه إيه، ديني إيه دي، بوسوتيل آر إيه، دولي إم إي، كالدير آر بي، تشيشولم جي بي، بولوك بي إتش، كلاين سي إيه، فيج جيه ​​(يونيو 2006). "زيادة التباين بين الخلايا في التعبير الجيني في قلب الفأر المسن". نيتشر . 441 (7096): 1011-1014 . Bibcode : 2006Natur.441.1011B . doi : 10.1038/nature04844 . hdl : 10029/5612 . PMID 16791200 . 
  27. ↑ مارتينيز-خيمينيز سي بي، إيلينغ إن، تشين إتش سي، فاليخوس سي إيه، كولودزيجيك إيه إيه، كونور إف، ستويتش إل، راينر تي إف، ستابينغتون إم جيه، تيشمان إس إيه، دي لا روش إم، ماريوني جيه سي، أودوم دي تي (مارس 2017). "يزيد التقدم في السن من التباين النسخي بين الخلايا عند التحفيز المناعي" . مجلة ساينس . 355 (6332): 1433-1436 . Bibcode : 2017Sci...355.1433M . doi : 10.1126/science.aah4115 . PMC 5405862. PMID 28360329 .  
  28. ↑ إنجي إم، أردا إتش إي، ميناردي إم، بوسانغ جيه، بوتينو آر، كيم إس كيه، كويك إس آر (أكتوبر 2017). "تحليل الخلية المفردة للبنكرياس البشري يكشف عن بصمات جينية للشيخوخة وأنماط الطفرات الجسدية" . مجلة Cell . 171 (2): 321–330.e14. doi : 10.1016/j.cell.2017.09.004 . PMC 6047899. PMID 28965763 .  
  29. 1 2 3 4 5 بيرنشتاين هـ، باين سي إم، بيرنشتاين سي، غاروال هـ، دفوراك ك (2008). "1. السرطان والشيخوخة كنتيجة لتلف الحمض النووي غير المُصلح". في كيمورا هـ، سوزوكي أ (محرران). أبحاث جديدة حول تلف الحمض النووي . نوفا ساينس. ص 1-47 . ISBN  978-1-60456-581-2. OCLC 213848806 . 
  30. ↑ روتن، بي بي؛ شميتز، سي؛ غيرلاخ، أو إتش؛ أوين، إتش إم؛ دي ميسكيتا، إي بي؛ شتاينبوش، إتش دبليو؛ كور، إتش (يناير 2007). "دماغ الشيخوخة: تراكم تلف الحمض النووي أم فقدان الخلايا العصبية؟". علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 28 (1): 91-98 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.019 . PMID 16338029. S2CID 14620944 .  
  31. ↑ ماندفيلي بي إس، راو كيه إس (1996) . "تراكم تلف الحمض النووي في الخلايا العصبية المتقدمة في السن يحدث من خلال آلية أخرى غير الاستماتة الخلوية". مجلة الكيمياء العصبية . 67 (4): 1559-1565 . doi : 10.1046/j.1471-4159.1996.67041559.x . PMID 8858940. S2CID 42442582 .  
  32. ↑ سين، ت؛ جانا، س؛ سريتاما، س؛ تشاتيرجي، يو؛ تشاكرابارتي، س (مارس 2007). "الآفات التأكسدية الخاصة بالجينات في دماغ الفئران المسنة التي تم الكشف عنها بواسطة فحص تثبيط تفاعل البوليميراز المتسلسل". أبحاث الجذور الحرة 41 (3): 288-294 . doi : 10.1080/10715760601083722 . PMID 17364957. S2CID 23610941 .  
  33. ↑ سوين، يو؛ سوبا راو، ك (أغسطس 2011). "دراسة تلف الحمض النووي عبر اختبار المذنب وأنشطة إصلاح استئصال القاعدة في الخلايا العصبية والخلايا النجمية في دماغ الفئران أثناء الشيخوخة". آليات الشيخوخة والتطور . 132 ( 8-9 ): 374-381 . doi : 10.1016/j.mad.2011.04.012 . PMID 21600238. S2CID 22466782 .  
  34. وولف ، إف آي؛ فاسانيلا، إس؛ تيديسكو، بي؛ كافاليني، جي؛ دوناتي، إيه؛ بيرغاميني، إي؛ سيتاديني، إيه (مارس 2005). "ترتبط مستويات 8-OHdG في الخلايا الليمفاوية المحيطية بزيادة تلف الحمض النووي التأكسدي في أنسجة فئران سبريج-داولي مع التقدم في العمر. التأثيرات الوقائية لتقييد السعرات الحرارية". مجلة علم الشيخوخة التجريبي . 40 (3): 181-188 . doi : 10.1016/j.exger.2004.11.002 . PMID 15763395. S2CID 23752647 .  
  35. ↑ ميكوتشي، ب؛ ماكغارفي، يو؛ كوفمان، إيه إي؛ كونتز، دي؛ شوفنر، جيه إم؛ والاس، دي سي؛ بيل، إم إف (أكتوبر 1993). "يُظهر التلف التأكسدي للحمض النووي للميتوكوندريا زيادات ملحوظة مرتبطة بالعمر في دماغ الإنسان". حوليات علم الأعصاب . 34 (4): 609-16 . doi : 10.1002/ana.410340416 . PMID 8215249. S2CID 25479410 .  
  36. 1 2 3 لو، ت؛ بان، ي؛ كاو، س.ي؛ لي، س؛ كوهان، إ؛ تشان، ج؛ يانكنر، ب.أ (يونيو 2004). "تنظيم الجينات وتلف الحمض النووي في دماغ الإنسان المتقدم في السن". مجلة نيتشر . 429 (6994): 883-91 . Bibcode : 2004Natur.429..883L . doi : 10.1038/nature02661 . PMID 15190254. S2CID 1867993 .  
  37. 1 2 هاميلتون، إم إل؛ فان ريمن، إتش؛ دريك، جيه إيه؛ يانغ، إتش؛ غو، زد إم؛ كيويت، كيه؛ والتر، سي إيه؛ ريتشاردسون، إيه. (أغسطس 2001). "هل يزداد التلف التأكسدي للحمض النووي مع التقدم في السن؟" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (18): 10469-74 . Bibcode : 2001PNAS...9810469H . doi : 10.1073/pnas.171202698 . PMC 56984. PMID 11517304 .  
  38. ↑ ميكوتشي، ب.؛ فانو، ج.؛ فول، س.؛ ماكغارفي، يو.؛ شينوبو، ل.؛ بوليدوري، م.س.؛ تشيروبيني، أ.؛ فيتشيت، ج.؛ سينين، يو.؛ بيل، م.ف. (فبراير 1999). "زيادة الضرر التأكسدي للحمض النووي والدهون والبروتينات في العضلات الهيكلية البشرية مع التقدم في العمر". مجلة بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 26 ( 3-4 ): 303-308 . doi : 10.1016/s0891-5849(98)00208-1 . PMID 9895220 . 
  39. ↑ شرينر، إس إي؛ لينفورد، إن جيه؛ مارتن، جي إم؛ تروتينغ، بي؛ أوغبورن، سي إي؛ إيموند، إم؛ كوسكون، بي إي؛ لاديجيس، دبليو؛ وولف، إن؛ فان ريمن، إتش؛ والاس، دي سي؛ رابينوفيتش، بي إس (يونيو 2005). "إطالة عمر الفئران عن طريق الإفراط في التعبير عن الكاتالاز الموجه إلى الميتوكوندريا". مجلة ساينس . 308 (5730): 1909-1911 . Bibcode : 2005Sci...308.1909S . doi : 10.1126/science.1106653 . PMID 15879174. S2CID 38568666 .  
  40. ↑ لينفورد، نيوجيرسي؛ شرينر، إس إي؛ رابينوفيتش، بي إس (مارس 2006). "التلف التأكسدي والشيخوخة: تسليط الضوء على الميتوكوندريا" . أبحاث السرطان . 66 (5): 2497-2499 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3163 . PMID 16510562 . 
  41. ↑ بييك، آي.؛ ليسترات، أ.؛ أليوت، ج.؛ شامبون، س.؛ تايلور، ر. ج.؛ بيشيه، د. (يوليو 2005). "تحليل البروتينات التفاضلي للشيخوخة في العضلات الهيكلية للفئران" . مجلة FASEB . 19 (9): 1143-1145 . doi : 10.1096 / fj.04-3084fje . PMID 15831715. S2CID 33187815 .  
  42. ↑ هيلبوك، إتش جيه؛ بيكمان، كيه بي؛ شيجيناغا، إم كيه (يناير 1998). "أهمية أكسدة الحمض النووي: فحص الكشف الكهروكيميائي عالي الأداء لـ 8-أوكسو-ديوكسي غوانوزين و8-أوكسو-غوانين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (1): 288-293 . Bibcode : 1998PNAS...95..288H . doi : 10.1073 / pnas.95.1.288 . PMC 18204. PMID 9419368 .  
  43. ↑ وايت آر آر، ميلولاند بي، دي بروين إيه، كوران إس، لابيرج آر إم، فان ستيج إتش، كامبيسي جيه، ماسلوف إيه واي، فيج جيه ​​(أبريل 2015). "التحفيز المُتحكم به لكسور الحمض النووي المزدوجة في كبد الفأر يُحفز سمات شيخوخة الأنسجة" . نات كوميون . 6 6790. Bibcode : 2015NatCo...6.6790W . doi : 10.1038/ncomms7790 . PMC 4394211. PMID 25858675 .  
  44. ↑ هاشيموتو، ك؛ تاكاساكي، و؛ ساتو، إ؛ تسودا، س (أغسطس 2007). "تلف الحمض النووي المقاس بواسطة اختبار المذنب وتكوين 8-OH-dG وعلاقته بالتحليلات الكيميائية للدم في الفئران المسنة" . مجلة علوم السموم . 32 (3): 249-259 . doi : 10.2131/jts.32.249 . PMID 17785942 . 
  45. ↑ روسي، دي جيه؛ برايدر، دي؛ سيتا، جيه؛ نوسنزويغ، إيه؛ هويجمايكرز، جيه؛ وايس مان، آي إل (يونيو 2007). "نقص إصلاح تلف الحمض النووي يحد من وظيفة الخلايا الجذعية المكونة للدم مع التقدم في العمر". نيتشر . 447 ( 7145): 725-729 . Bibcode : 2007Natur.447..725R . doi : 10.1038/nature05862 . PMID 17554309. S2CID 4416445 .  
  46. ↑ شاربلس، ن. إي.؛ ديبينهو، ر. أ. (سبتمبر 2007). "كيف تشيخ الخلايا الجذعية ولماذا يؤدي ذلك إلى تقدمنا ​​في العمر". نات ريف مول سيل بيول . 8 (9): 703-13 . doi : 10.1038/nrm2241 . PMID 17717515. S2CID 36305591 .  
  47. ↑ لي م، تشونغ سي إم (2016). "الخلايا الجذعية: الشيخوخة، داء الثعلبة، والخلايا الجذعية" . مجلة ساينس . 351 (6273): 559-60 . Bibcode : 2016Sci...351..559L . doi : 10.1126/science.aaf1635 . PMID 26912687 . 
  48. ^ ماتسومورا إتش، موهري واي، بينه إن تي، موريناجا إتش، فوكودا إم، إيتو إم، كوراتا إس، هويج ميكرز جيه، نيشيمورا إي كيه (2016). "إن شيخوخة بصيلات الشعر مدفوعة بالقضاء على الخلايا الجذعية عبر الجلد عن طريق التحلل البروتيني COL17A1". علوم . 351 (6273) ad4395. دوى : 10.1126/science.aad4395 . بميد 26912707 . S2CID 5078019 .  
  49. ^ كاجان ، أليكس. بايز أورتيجا، أدريان؛ برزوزوسكا، ناتاليا؛ أباسكال، فيديريكو؛ كورينز ، تيم سمو ؛ ساندرز، ماثيجس أ؛ لوسون، أندرو آر جيه؛ هارفي ، لوك السيد. بوسلي، شريرام؛ جونز، ديفيد؛ الكانتارا ، راؤول إي. (أبريل 2022). "تتدرج معدلات الطفرة الجسدية مع طول العمر عبر الثدييات" . طبيعة . 604 (7906): 517–524 . بيب كود : 2022Natur.604..517C . دوى : 10.1038/s41586-022-04618-z . ردمك 1476-4687 . بمك 9021023 . بميد 35418684 .   
  50. ↑ دولي، إم إي؛ جيز، إتش؛ هوبكنز، سي إل؛ مارتوس، إتش جيه؛ هاوسدورف، جيه إم؛ فيج، جيه (ديسمبر 1997). "تراكم سريع لإعادة ترتيب الجينوم في كبد الفئران المسنة وليس في دماغها". نات جينيت . 17 (4): 431-434 . Bibcode : 1997NaGen..17..431D . doi : 10.1038/ng1297-431 . PMID 9398844. S2CID 20773771 .  
  51. ↑ ستيوارت، جي آر؛ أودا، واي؛ دي بوير، جي جي؛ جليكمان، بي دبليو (مارس 2000). "تواتر الطفرات وخصوصيتها مع التقدم في العمر في الكبد والمثانة والدماغ لدى فئران lacI المعدلة وراثيًا" . علم الوراثة . 154 (3): 1291-1300 . doi : 10.1093/genetics/154.3.1291 . PMC 1460990. PMID 10757770 .  
  52. ↑ هيل، ك.أ.؛ هالانغودا، أ.؛ هاينمولر، ب.و.؛ غونزاليس، ك.؛ تشيتافان، س.؛ لونغميت، ج.؛ سكارنج، و.أ.؛ وانغ، ج.س.؛ سومر، س.س. (يونيو 2005). "لوحظت مسارات زمنية خاصة بالأنسجة لتردد الطفرات التلقائية وانحرافات في نمط الطفرات في منتصف إلى أواخر مرحلة البلوغ لدى فئران بيغ بلو". علم الوراثة البيئية والجزيئية . 45 (5): 442-454 . Bibcode : 2005EnvMM..45..442H . doi : 10.1002/em.20119 . PMID 15690342. S2CID 32204458 .  
  53. ↑ نارايانان، ل؛ فريتزل، جيه إيه؛ بيكر، إس إم؛ ليسكاي، آر إم؛ جلازر، بي إم (أبريل 1997). "مستويات مرتفعة من الطفرات في أنسجة متعددة لدى فئران تعاني من نقص في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Pms2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 94 (7): 3122-3127 . Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073/pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID 9096356 .  
  54. ↑ دوللي، أنا؛ بوسوتيل، را؛ جارسيا، صباحا؛ فيجنهوفن، إس؛ فان درونين، إي؛ نيديرنهوفر، LJ؛ فان دير هورست، ج؛ هويجميكرز، JH؛ فان ستيج ، ح ؛ فيج، J (أبريل 2006). "زيادة عدم الاستقرار الجيني ليس شرطا أساسيا لتقصير العمر في الفئران التي تعاني من نقص إصلاح الحمض النووي". موتات. الدقة . 596 ( 1– 2): 22– 35. بيب كود : 2006MRFMM.596...22D . دوى : 10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008 . بميد 16472827 . 
  55. ↑ فيرمولست، م؛ بيلاس، ج.هـ؛ كوجوث، ج.س؛ لاديجيس، و.س؛ رابينوفيتش، ب.س؛ برولا، ت.أ؛ لوب، ل.أ (أبريل 2007). "الطفرات النقطية في الميتوكوندريا لا تحد من العمر الطبيعي للفئران". نات جينيت . 39 (4): 540-543 . doi : 10.1038 / ng1988 . PMID 17334366. S2CID 291780 .  
  56. ↑ هاريجان، جيه إيه؛ ويلسون، دي إم؛ براساد، آر؛ أوبريسكو، بي إل؛ بيك، جي؛ ماي، إيه؛ ويلسون، إس إتش؛ بور، في إيه (يناير 2006). "بروتين متلازمة ويرنر يعمل في إصلاح استئصال القاعدة ويتعاون مع بوليميراز الحمض النووي بيتا" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 34 (2): 745-754 . doi : 10.1093/nar/gkj475 . PMC 1356534. PMID 16449207 .  
  57. ↑ ليو، واي؛ وانغ، واي؛ روسينول، إيه إي؛ سينينسكي، إم إس؛ ليو، جيه؛ شيل، إس إم؛ زو، واي (فبراير 2008). "دور جفاف الجلد المصطبغ من المجموعة أ (XPA) في الشيخوخة المبكرة الناجمة عن خلل في نضج بروتين بريلامين أ" . مجلة FASEB . 22 (2): 603-11 . doi : 10.1096/fj.07-8598com . PMC 3116236. PMID 17848622 .  
  58. ↑ ريدوود إيه بي، بيركنز إس إم، فاندروال آر بي، فينغ زد، بيهل كيه جيه، غونزاليس سواريز آي، مورغادو بالاسين إل، شي دبليو، سيج جيه، روتي روتي جيه إل، ستيوارت سي إل، تشانغ جيه، غونزالو إس (2011). " دور مزدوج لللامينات من النوع A في إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج" . دورة الخلية . 10 (15): 2549-2560 . doi : 10.4161/cc.10.15.16531 . PMC 3180193. PMID 21701264 .  
  59. 1 2 ليو ب، وانغ ج، تشان ك م، تيا و م، دينغ و، غوان إكس، هوانغ ج د، لي ك م، تشاو ب ي، تشين د ج، بي د، بينداس أ م، كادينانوس ج، لوبيز-أوتين س، تسيه ه ف، هاتشيسون س، تشين ج، كاو ي، تشيا ك س، تريغفاسون ك، تشو ز (2005). "عدم استقرار الجينوم في الشيخوخة المبكرة المرتبطة باعتلالات اللامين". نات . ميد . 11 (7): 780-5 . doi : 10.1038/nm1266 . PMID 15980864. S2CID 11798376 .  
  60. ^ ديريكو، م. بارلانتي، إي؛ تيسون، م؛ ديجان، ف. ليما، تي؛ كالكانيل، أ؛ يافارون، أنا؛ جاروجا، ف؛ روبولو، م؛ بيدريني، صباحا؛ أوريولي، د؛ فروسينا، ج؛ زامبرونو، ج. ديزدار أوغلو، م؛ ستيفانيني، م؛ دوجليوتي ، إي (يونيو 2007). "دور CSA في الاستجابة لتلف الحمض النووي التأكسدي في الخلايا البشرية" . الجين الورمي . 26 (30): 4336-43 . دوى : 10.1038/sj.onc.1210232 . بميد 17297471 . 
  61. ↑ فوغل هـ، ليم د.س، كارسنتي ج، فاينغولد م، هاستي ب (1999). "حذف جين Ku86 يسبب ظهور الشيخوخة المبكرة في الفئران" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (19): 10770-5 . Bibcode : 1999PNAS...9610770V . doi : 10.1073 / pnas.96.19.10770 . PMC 17958. PMID 10485901 .  
  62. ^ نيديرنهوفر، إل جيه. غارينيس، جورجيا؛ رامز، أ؛ لالاي، ع. روبنسون، أر. أبلدورن، إي؛ أوديجك، ح؛ أوستندورب، آر؛ أحمد، ع؛ فان ليوين، دبليو؛ ثيل، بالعربية؛ فيرميولين ، دبليو . فان دير هورست، جي تي؛ مينيكي، ف. كليجر، دبليو جيه؛ فيج، J؛ ياسبرز، ن.ج. هويجميكرز، جيه إتش (ديسمبر 2006). "تكشف متلازمة البروجيرويد الجديدة أن الإجهاد السمي الجيني يثبط المحور الجسدي". طبيعة . 444 (7122): 1038–43 . بيب كود : 2006Natur.444.1038N . دوى : 10.1038 / طبيعة05456 . بميد 17183314 . S2CID 4358515 .  
  63. 1 2 موستوسلافسكي، ر؛ تشوا، ك.ف؛ لومبارد، د.ب؛ بانغ، و.و؛ فيشر، م.ر؛ جيلون، ل؛ ليو، ب؛ موستوسلافسكي، ج؛ فرانكو، س؛ مورفي، م.م؛ ميلز، ك.د؛ باتيل، ب؛ هسو، ج.ت؛ هونغ، أ.ل؛ فورد، إ؛ تشينغ، هـ.ل؛ كينيدي، س؛ نونيز، ن؛ برونسون، ر؛ فرينديوي، د؛ أورباخ، و؛ فالينزويلا، د؛ كارو، م؛ هوتيغر، م.و؛ هيرستينغ، س؛ باريت، ج.س؛ غوارينتي، ل؛ موليغان، ر؛ ديمبل، ب؛ يانكوبولوس، ج.د؛ آلت، ف.و (يناير 2006). "عدم استقرار الجينوم والنمط الظاهري الشبيه بالشيخوخة في غياب SIRT6 لدى الثدييات" . الخلية . 124 (2): 315– 29. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . PMID 16439206 . S2CID 18517518 .  
  64. 1 2 لي هـ، فوغل هـ، هولكومب ف.ب، غو ي، هاستي ب (2007). "حذف Ku70 أو Ku80 أو كليهما يُسبب الشيخوخة المبكرة دون زيادة ملحوظة في خطر الإصابة بالسرطان" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 27 (23): 8205-14 . doi : 10.1128/MCB.00785-07 . PMC 2169178. PMID 17875923 .  
  65. 1 2 Bonsignore LA, Tooley JG, Van Hoose PM, Wang E, Cheng A, Cole MP, Schaner Tooley CE (2015). "تُظهر الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين NRMT1 أنماطًا ظاهرية مرتبطة بضعف إصلاح الحمض النووي والشيخوخة المبكرة" . Mech. Ageing Dev . 146–148 : 42–52 . doi : 10.1016/j.mad.2015.03.012 . PMC 4457563. PMID 25843235 .  
  66. 1 2 روزانكينا واي، بينزون-غوزمان سي، أساري إيه، أونغ تي، بونتانو إل، كوتساريلس جي، زيدياك في بي، فيليز إم، بهاندولا إيه، براون إي جيه (2007). "حذف جين ATR الضروري للتطور في الفئران البالغة يؤدي إلى أنماط ظاهرية مرتبطة بالعمر وفقدان الخلايا الجذعية" . خلية جذعية . 1 (1): 113-26 . doi : 10.1016/j.stem.2007.03.002 . PMC 2920603. PMID 18371340 .  
  67. 1 2 3 هولكومب، في. بي.، فوغل، إتش.، هاستي، بي. (2007). "حذف جين Ku80 يُسبب الشيخوخة المبكرة بغض النظر عن الالتهاب المزمن وانقطاعات الحمض النووي المزدوجة الناتجة عن Rag-1" . آليات الشيخوخة والتطور . 128 ( 11-12 ): 601-608 . doi : 10.1016/j.mad.2007.08.006 . PMC 2692937. PMID 17928034 .  
  68. 1 2 Dollé ME، Kuiper RV، Roodbergen M، Robinson J، de Vlugt S، Wijnhoven SW، Beems RB، de la Fonteyne L، de With P، van der Pluijm I، Niedernhofer LJ، Hasty P، Vijg J، Hoeijmakers JH، van Steeg H (2011). "تغيرات progeroid قطعية واسعة في الفئران Ercc1 (- / Δ7) قصيرة العمر" . Pathobiol الشيخوخة المتعلقة بالعمر ديس . 1 : 7219. دوى : 10.3402/pba.v1i0.7219 . بمك 3417667 . بميد 22953029 .  
  69. ↑ موسيتش بي آر، زو واي (2011). "تراكم تلف الحمض النووي وتوقف التكاثر في متلازمة هاتشينسون-جيلفورد للشيخوخة المبكرة" . معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 39 (6): 1764-1769 . doi : 10.1042/BST20110687 . PMC 4271832. PMID 22103522 .  
  70. ↑ بارك جيه إم، كانغ تي إتش (2016). "التنظيم النسخي وما بعد النسخي لإصلاح استئصال النيوكليوتيدات: حامي الجينوم من الأشعة فوق البنفسجية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 17 (11): 1840. doi : 10.3390/ijms17111840 . PMC 5133840. PMID 27827925 .  
  71. ^ Espejel S، Martín M، Klatt P، Martín-Caballero J، Flores JM، Blasco MA (2004). "التيلوميرات الأقصر وتسارع الشيخوخة وزيادة سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران التي تعاني من نقص الحمض النووي PKcs" . مندوب إمبو . 5 (5): 503– 9. دوى : 10.1038/sj.embor.7400127 . بمك 1299048 . بميد 15105825 .  
  72. ^ Reiling E، Dollé ME، Youssef SA، Lee M، Nagarajah B، Roodbergen M، de With P، de Bruin A، Hoeijmakers JH، Vijg J، van Steeg H، Hasty P (2014). "النمط الظاهري progeroid لنقص Ku80 هو السائد على نقص DNA-PKCS" . بلوس واحد . 9 (4) هـ93568. بيب كود : 2014PLoSO...993568R . دوى : 10.1371/journal.pone.0093568 . بمك 3989187 . بميد 24740260 .  
  73. ↑ بيدي، ب.، لوفتين، س. و.، ديكي، ج. س.، هير، ج. م.، بيرنز، ك. ج.، عزيز، ك.، فرانسيسكو، د. س.، بانايوتيديس، م. إ.، سيديلنيكوفا، أ. أ.، بونر، و. م.، وينترز، ت. أ.، جورجاكيلاس، أ. ج. (2010). "يؤدي نقص DNA-PKcs إلى استمرار آفات الحمض النووي المتجمعة الناتجة عن الأكسدة في خلايا الأورام البشرية" . مجلة بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 48 (10): 1435-1443 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.033 . PMC 2901171. PMID 20193758 .  
  74. 1 2 3 4 جريج إس كيو، روبنسون إيه آر، نيدرنهوفر إل جيه (2011). "العواقب الفسيولوجية للعيوب في إنزيم إصلاح الحمض النووي ERCC1-XPF" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 10 (7): 781-91 . doi : 10.1016/j.dnarep.2011.04.026 . PMC 3139823. PMID 21612988 .  
  75. ↑ Vermeij WP، Dollé ME، Reiling E، Jaarsma D، Payan-Gomez C، Bombardieri CR، Wu H، Roks AJ، Botter SM، van der Eerden BC، Youssef SA، Kuiper RV، Nagarajah B، van Oostrom CT، Brandt RM، Barnhoorn S، Imholz S، Pennings JL، de Bruin A، Gyenis Á، Pothof J، Vijg J، van Steeg H، Hoeijmakers JH (2016). "النظام الغذائي المقيد يؤخر تسارع الشيخوخة والإجهاد الجيني في الفئران التي تعاني من نقص إصلاح الحمض النووي" . طبيعة . 537 (7620): 427– 431. بيب كود : 2016Natur.537..427V . دوى : 10.1038 / طبيعة 19329 . PMC 5161687 . PMID 27556946 .  
  76. ↑ فوس، جيه أو، وتاينر، جيه إيه (2011). "إنزيمي XPB وXPD الحلزونيين في TFIIH يُنسقان فتحَ ازدواج الحمض النووي والتحقق من التلف لتنسيق الإصلاح مع النسخ ودورة الخلية عبر كيناز CAK" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 10 (7): 697-713 . doi : 10.1016/j.dnarep.2011.04.028 . PMC 3234290. PMID 21571596 .  
  77. ↑ تيان م، جونز د.أ، سميث م، شينكورا ر، آلت ف.و (2004). "نقص نشاط النيوكلياز في زيروديرما بيغمينتوزوم جي لدى الفئران يؤدي إلى فرط الحساسية للأشعة فوق البنفسجية" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 24 ( 6): 2237-2242 . doi : 10.1128/MCB.24.6.2237-2242.2004 . PMC 355871. PMID 14993263 .  
  78. ↑ تريغو كيه إس، غروسر تي، دافالوس إيه آر، باربليس إيه سي، تشاو دبليو، نيلسون إم آر، هلاينغ إيه، شيه بي، ريدبيرغ بي، بلوث جيه إم، تساي إم إس، هويجماكرز جيه إتش، سونغ بي، ويز سي، كامبيسي جيه، كوبر بي كيه (2016). "أدوار غير تحفيزية لـ XPG مع BRCA1 وBRCA2 في إعادة التركيب المتماثل واستقرار الجينوم" . الخلية الجزيئية . 61 (4): 535-46 . doi : 10.1016/j.molcel.2015.12.026 . PMC 4761302. PMID 26833090 .  
  79. ↑ بيشو تي (1999). "إنزيم إصلاح استئصال النيوكليوتيدات 3' الداخلي XPG يحفز نشاط إنزيم إصلاح استئصال القاعدة، غليكوزيلاز ثايمين غليكول الحمض النووي" . أبحاث الأحماض النووية . 27 (4): 979-83 . doi : 10.1093 / nar/27.4.979 . PMC 148276. PMID 9927729 .  
  80. ↑ وينفيلد م، شينغ جيه زد، لي جيه، ليدون إس إيه، كوبر بي كيه، لي إكس سي (2001). "العوامل المؤثرة في إزالة غليكول الثايمين من الحمض النووي في الخلايا البشرية المعرضة لأشعة غاما". إصلاح استئصال القاعدة . التقدم في أبحاث الأحماض النووية والبيولوجيا الجزيئية. المجلد 68. الصفحات 139-149 . doi : 10.1016/S0079-6603(01)68096-6 . ISBN   978-0-12-540068-8PMID 11554293​​ 
  81. 1 2 إياما تي، ويلسون دي إم (2016). "العناصر التي تنظم استجابة تلف الحمض النووي للبروتينات المعيبة في متلازمة كوكيين" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 428 (1): 62-78 . doi : 10.1016/j.jmb.2015.11.020 . PMC 4738086. PMID 26616585 .  
  82. 1 2 3 4 ديريكو إم، باسكوتشي بي، إيوريو إي، فان هوتن بي، دوغليوتي إي (2013). "دور بروتين CSA وCSB في الاستجابة للإجهاد التأكسدي". آليات الشيخوخة والتطور . 134 ( 5-6 ): 261-269 . doi : 10.1016/j.mad.2013.03.006 . PMID 23562424. S2CID 25146054 .  
  83. ^ Theil AF، Nonnekens J، Steurer B، Mari PO، de Wit J، Lemaitre C، Marteijn JA، Raams A، Maas A، Vermeij M، Essers J، Hoeijmakers JH، Giglia-Mari G، Vermeulen W (2013). "يؤدي تعطيل TTDA إلى نقص إصلاح استئصال النوكليوتيدات الكامل والفتك الجنيني" . بلوس جينيت . 9 (4) هـ1003431. دوى : 10.1371/journal.pgen.1003431 . بمك 3630102 . بميد 23637614 .  
  84. ↑ ثيل إيه إف، نونيكنز جيه، ويجرز إن، فيرمولين دبليو، جيجليا-ماري جي (2011). "إصلاح استئصال النيوكليوتيدات البطيء التقدم في الخلايا الليفية لمرضى ضمور الشعر الكبريتي من المجموعة أ" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 31 (17): 3630-3638 . doi : 10.1128/MCB.01462-10 . PMC 3165551. PMID 21730288 .  
  85. ↑ أحمد إي. أ.، فيلاز إي.، روزمان إم.، جيلبرتز ك. ب.، شيرثان إتش. (2017). " حركية إصلاح الحمض النووي في خلايا سيرتولي في فئران SCID وخلايا الأرومة الليفية الجنينية للفئران التي تعاني من نقص DNA-PKcs" . كروموسوما . 126 (2): 287-298 . doi : 10.1007/s00412-016-0590-9 . PMC 5371645. PMID 27136939 .  
  86. ↑ غونزالو إس، كريينكامب آر (2016). "طرق رصد عيوب إصلاح الحمض النووي وعدم استقرار الجينوم في سياق الصفيحة النووية المتضررة". الغلاف النووي . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 1411. الصفحات 419-437 . doi : 10.1007/978-1-4939-3530-7_26 . ISBN   978-1-4939-3528-4. PMC 5044759 . PMID 27147057 .  
  87. ↑ كاي كيو، فو إل، وانغ زد، غان إن، داي إكس، وانغ واي (2014). "ميثلة ألفا-إن لبروتين ربط الحمض النووي التالف 2 (DDB2) ووظيفته في إصلاح استئصال النيوكليوتيدات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (23): 16046-56 . doi : 10.1074/jbc.M114.558510 . PMC 4047379. PMID 24753253 .  
  88. 1 2 لو إل، جين دبليو، وانغ إل إل (2017) . "الشيخوخة في متلازمة روثمون-تومسون والاضطرابات الجينية المرتبطة بها في جين RECQL4". مجلة أبحاث الشيخوخة . 33 : 30-35 . doi : 10.1016/j.arr.2016.06.002 . PMID 27287744. S2CID 28321025 .  
  89. 1 2 تشالكياداكي أ، غوارينتي ل (2015). " الوظائف المتعددة للسيرتوينات في السرطان". نات. ريف. كانسر . 15 (10): 608-24 . doi : 10.1038/nrc3985 . PMID 26383140. S2CID 3195442 .  
  90. ↑ فازكيز، ب. ن.، ثاكراي، ج. ك.، سيمونيت، ن. ج.، كين-غولدسميث، ن.، مارتينيز-ريدوندو، ب.، نغوين، ت.، بانتينغ، س.، فاكيرو، أ.، تيشفيلد، ج. أ.، سيرانو، ل. (2016). "يعزز SIRT7 سلامة الجينوم وينظم إصلاح الحمض النووي عن طريق الربط غير المتجانس للنهايات" . مجلة EMBO . 35 (14): 1488-1503 . doi : 10.15252/embj.201593499 . PMC 4884211. PMID 27225932 .  
  91. ↑ سانتيني واي، ماكينكو كيه، سوانسون سي، إيموند إم جيه، مونات آر جيه (2002). "خلل في حل إعادة التركيب المتماثل في متلازمة ويرنر" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 22 (20): 6971-8 . doi : 10.1128/mcb.22.20.6971-6978.2002 . PMC 139822. PMID 12242278 .  
  92. ↑ ستورزنيغر أ، بوردوفا ك، كاناغاراج ر، ليفيكوفا م، بينتو س، سيجكا ب، جانسكاك ب (2014). " يتعاون DNA2 مع إنزيمات WRN وBLM RecQ الحلزونية للتوسط في استئصال نهايات الحمض النووي لمسافات طويلة في الخلايا البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (39): 27314-27326 . doi : 10.1074/jbc.M114.578823 . PMC 4175362. PMID 25122754 .  
  93. ↑ شامانا، ر. أ.، لو، هـ.، دي فريتاس، ج. ك.، تيان، ج.، كروتو، د. ل.، بور، ف. أ. (2016). " ينظم WRN اختيار المسار بين الربط غير المتجانس الكلاسيكي والبديل للنهايات" . نات كوميون . 7 13785. Bibcode : 2016NatCo...713785S . doi : 10.1038/ncomms13785 . PMC 5150655. PMID 27922005 .  
  94. ↑ داس أ، بولدوغ إ، لي جيه دبليو، هاريجان جيه إيه، هيغد إم إل، بيوتروفسكي جيه، دي سوزا بينتو إن، راموس دبليو، غرينبيرغ إم إم، هازرا تي كيه، ميترا إس، بور في إيه (2007). "بروتين متلازمة فيرنر البشري يحفز إصلاح تلف قواعد الحمض النووي التأكسدي بواسطة جليكوزيلاز الحمض النووي NEIL1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (36): 26591-602 . doi : 10.1074/jbc.M703343200 . PMID 17611195 . 
  95. ↑ كاناجاراج ر، باراسورامان ب، ميهالجيفيتش ب، فان لون ب، بوردوفا ك، كونيغ س، فورر أ، بور ف أ، هوبشر يو، جانسكاك ب (2012). "دور بروتين متلازمة فيرنر في إصلاح تلف الحمض النووي التأكسدي بوساطة MUTYH" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 40 (17): 8449-59 . doi : 10.1093/nar/gks648 . PMC 3458577. PMID 22753033 .  
  96. ↑ بيشييري ب، أمازالورسو ف، بينامي م، فرانشيتو أ (2011). "بروتين متلازمة ويرنر: ربط استجابة نقطة تفتيش التضاعف باستقرار الجينوم" . الشيخوخة . 3 ( 3): 311-318 . doi : 10.18632/aging.100293 . PMC 3091524. PMID 21389352 .  
  97. ↑ روسي إم إل، غوش إيه كيه، بور في إيه (2010). "أدوار بروتين متلازمة ويرنر في حماية سلامة الجينوم" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 9 (3): 331-44 . doi : 10.1016/j.dnarep.2009.12.011 . PMC 2827637. PMID 20075015 .  
  98. ↑ فيث إس، مانجريش أ (2015). " تتعاون إنزيمات RecQ الحلزونية وPARP1 في الحفاظ على سلامة الجينوم". مجلة أبحاث الشيخوخة ، 23 (الجزء أ): 12-28 . doi : 10.1016/j.arr.2014.12.006 . PMID 25555679. S2CID 29498397 .  
  99. ↑ دومينيك جي، باومان جيه، لي إكس، ميلر آر إيه، غارسيا جي جي (2017). "ينظم mTOR التعبير عن إنزيمات استجابة تلف الحمض النووي في فئران سنيل القزمة طويلة العمر، وفئران GHRKO، وفئران PAPPA-KO" . خلية الشيخوخة . 16 (1): 52-60 . doi : 10.1111/acel.12525 . PMC 5242303. PMID 27618784 .  
  100. ↑ Weiler M، Blaes J، Pusch S، Sahm F، Czabanka M، Luger S، Bunse L، Solecki G، Eichwald V، Jugold M، Hodecker S، Oswald M، Meisner C، Hielscher T، Rübmann P، Pfenning PN، Ronellenfitsch M، Kempf T، Schnölzer M، Abdollahi A، Lang F، Bendszus M، von Deimling A، Winkler F، Weller M، Vajkoczy P، Platten M، Wick W (2014). "يمنح هدف mTOR NDRG1 مقاومة تعتمد على MGMT للعلاج الكيميائي المؤلكلة" . بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (1): 409– 14. بيب كود : 2014PNAS..111..409W . doi : 10.1073/ pnas.1314469111 . PMC 3890826. PMID 24367102 .  
  101. 1 2 De Luca G، Ventura I، Sanghez V، Russo MT، Ajmone-Cat MA، Cacci E، Martire A، Popoli P، Falcone G، Michelini F، Crescenzi M، Degan P، Minghetti L، Bignami M، Calamandrei G (2013). "عمر طويل مع سلوك استكشافي معزز في الفئران التي تزيد من التعبير عن النيوكليوسيد ثلاثي الفوسفات المؤكسد hMTH1" . خلية الشيخوخة . 12 (4): 695-705 . دوى : 10.1111/acel.12094 . بميد 23648059 . S2CID 43503856 .  
  102. ^ De Luca G، Russo MT، Degan P، Tiveron C، Zijno A، Meccia E، Ventura I، Mattei E، Nakabeppu Y، Crescenzi M، Pepponi R، Pèzzola A، Popoli P، Bignami M (2008). "دور سلائف الحمض النووي المؤكسد في التنكس العصبي المميت الشبيه بمرض هنتنغتون" . بلوس جينيت . 4 (11) هـ1000266. دوى : 10.1371/journal.pgen.1000266 . بمك 2580033 . بميد 19023407 .  
  103. ↑ ألميدا، ك. هـ.، وسوبول، ر. و. (2007). "نظرة موحدة لإصلاح استئصال القاعدة: معقدات بروتينية تعتمد على الآفة ويتم تنظيمها بواسطة التعديل ما بعد الترجمة" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 6 (6): 695-711 . doi : 10.1016/j.dnarep.2007.01.009 . PMC 1995033. PMID 17337257 .  
  104. ^ Pines A، Vrouwe MG، Marteijn JA، Typas D، Luijsterburg MS، Cansoy M، Hensbergen P، Deelder A، de Groot A، Matsumoto S، Sugasawa K، Thoma N، Vermeulen W، Vrieling H، Mullenders L (2012). "يعزز PARP1 إصلاح استئصال النوكليوتيدات من خلال تثبيت DDB2 وتوظيف ALC1" . J. خلية بيول . 199 (2): 235-49 . دوى : 10.1083/jcb.201112132 . بمك 3471223 . بميد 23045548 .  
  105. ↑ وانغ م، وو و، وو و، روسيدي ب، تشانغ ل، وانغ ه، إيلياكيس ج (2006). " يتنافس PARP-1 وKu على إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة عبر مسارات NHEJ متميزة" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 34 (21): 6170-82 . doi : 10.1093/nar/gkl840 . PMC 1693894. PMID 17088286 .  
  106. ↑ أوكانو إس، لان إل، كالديكوت كيه دبليو، موري تي، ياسوي إيه (2003). "الاستجابات الخلوية المكانية والزمانية لكسور السلسلة المفردة في الخلايا البشرية" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 23 (11): 3974-81 . doi : 10.1128/mcb.23.11.3974-3981.2003 . PMC 155230. PMID 12748298 .  
  107. ↑ غروب ك، بوركل أ (ديسمبر 1992). "نشاط بوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) في كريات الدم البيضاء أحادية النواة لدى 13 نوعًا من الثدييات يرتبط بمتوسط ​​العمر الخاص بكل نوع" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (24): 11759-63 . Bibcode : 1992PNAS...8911759G . doi : 10.1073/pnas.89.24.11759 . PMC 50636. PMID 1465394 .  
  108. ↑ مي ز، تشانغ إكس، يي ج، هوانغ ج، هي ج، تاو واي (2016). "السيرتوينات في الأيض، وإصلاح الحمض النووي، والسرطان" . مجلة أبحاث السرطان التجريبية والسريرية . 35 (1) 182. doi : 10.1186/s13046-016-0461-5 . PMC 5137222. PMID 27916001 .  
  109. ↑ ميركن إي إم، ميتشل إس جيه، مارتن-مونتالفو إيه، مينور آر كيه، ألميدا إم، غوميز إيه بي، شيباي-كنودسن إم، بالاسيوس إتش إتش، ليكاتا جيه جيه، تشانغ واي، بيكر كيه جي، خرايويش إتش، غونزاليس-رييس جيه إيه، فيلالبا جيه إم، باور جيه إيه، إليوت بي، ويستفال سي، فلاسوك جي بي، إليس جيه إل، سنكلير دي إيه، بيرنييه إم، دي كابو آر (2014). "يُطيل SRT2104 عمر ذكور الفئران التي تتغذى على نظام غذائي قياسي ويحافظ على كتلة العظام والعضلات" . خلية الشيخوخة . 13 (5): 787-96 . doi : 10.1111/acel.12220 . PMC 4172519. PMID 24931715 .  
  110. ↑ ميتشل إس جيه، مارتن-مونتالفو إيه، ميركن إي إم، بالاسيوس إتش إتش، وارد تي إم، أبووردي جي، مينور آر كيه، فلاسوك جي بي، إليس جيه إل، سنكلير دي إيه، داوسون جيه، أليسون دي بي، تشانغ واي، بيكر كيه جي، بيرنييه إم، دي كابو آر (2014). "منشط SIRT1، SRT1720، يطيل عمر الفئران ويحسن صحتها عند تغذيتها بنظام غذائي قياسي" . تقارير الخلية . 6 (5): 836-43 . doi : 10.1016/j.celrep.2014.01.031 . PMC 4010117. PMID 24582957 .  
  111. ↑ كانفي ي، نيمان س، أمير ج، بيشتي ف، زينمان ج، ناحوم ل، بار-جوزيف ز، كوهين هـ ي (2012). "ينظم السيرتوين SIRT6 العمر في ذكور الفئران". نيتشر . 483 ( 7388): 218-221 . Bibcode : 2012Natur.483..218K . doi : 10.1038/nature10815 . PMID 22367546. S2CID 4417564 .  
  112. ↑ هارت، ر. و.؛ سيتلو، ر. ب. (يونيو 1974). "العلاقة بين إصلاح الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين واستئصاله ومتوسط ​​العمر في عدد من أنواع الثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 71 (6): 2169-2173 . Bibcode : 1974PNAS...71.2169H . doi : 10.1073/pnas.71.6.2169 . PMC 388412. PMID 4526202 .  
  113. ↑ بوركل، أ؛ برابيك، س؛ ديفنباخ، ج؛ بينيك، س (مايو 2005). "الدور الناشئ لبوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز)-1 في طول العمر". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 37 (5): 1043-1053 . doi : 10.1016/j.biocel.2004.10.006 . PMID 15743677 . 
  114. ↑ ماكراي إس إل، كروكن إم إم، كالدر آر بي، أليبر إيه، ميلهولاند بي، وايت آر آر، زافورونكوف إيه، جلاديشيف في إن، سيلوانوف إيه، غوربونوفا في، تشانغ زد دي، فيج جيه ​​(2015). "إصلاح الحمض النووي في الأنواع ذات الاختلافات الشديدة في متوسط ​​العمر" . الشيخوخة . 7 (12): 1171-1184 . doi : 10.18632 / aging.100866 . PMC 4712340. PMID 26729707 .  
  115. ↑ ليمان، جيلاد؛ بودوفسكي، آري؛ موراديان، ك. موراديان؛ فرايفيلد، فاديم إي. (2006). "تشريح جينوم الميتوكوندريا والعمر الافتراضي الخاص بالأنواع". مجلة أبحاث التجديد . 9 (2): 223-226 . doi : 10.1089/rej.2006.9.223 . PMID 16706648 . 
  116. ↑ ليمان، جيلاد؛ سيغال، إيلينا؛ موراديان، ك. موراديان؛ فرايفيلد، فاديم إي. (2008). "هل يُكمّل الحمض النووي للميتوكوندريا ومعدل الأيض بعضهما البعض في تحديد الحد الأقصى لعمر الثدييات؟". مجلة أبحاث التجديد . 11 (2): 409-417 . doi : 10.1089/rej.2008.0676 . PMID 18442324 . 
  117. ↑ ليمان، جيلاد؛ موراديان، ك. موراديان؛ فرايفيلد، فاديم إي. (2013). "هل طول التيلومير وعوامل تحديد طول عمر الثدييات مستقلة عن درجة حرارة الجسم؟" . فرونت جينيت . 4 (111): 111. doi : 10.3389/fgene.2013.00111 . PMC 3680702. PMID 23781235 .  
  118. ↑ تورين، ديمتري؛ بارزيلاي، ثومر؛ تاكوتو، روبي؛ ليمان، جيلاد؛ مراديان، خاشيك ك.؛ فرايفيلد، فاديم إي. (2016). "MitoAge: قاعدة بيانات للتحليل المقارن للحمض النووي للميتوكوندريا، مع التركيز بشكل خاص على طول عمر الحيوانات" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 44 (D1): D1262–5. doi : 10.1093/nar/gkv1187 . PMC 4702847. PMID 26590258 .  
  119. 1 2 ويتيمور ك، مارتينيز-نيفادو إي، بلاسكو إم إيه (نوفمبر 2019). "انخفاض معدلات تراكم تلف الحمض النووي في الكريات البيضاء يرتبط بزيادة متوسط ​​العمر المتوقع لدى العديد من أنواع الطيور والثدييات" . الشيخوخة (ألباني، نيويورك) . 11 (21): 9829-45 . doi : 10.18632/aging.102430 . PMC 6874430. PMID 31730540 .  
  120. 1 2 Vlachogiannis NI، Ntouros PA، Pappa M، Kravvariti E، Kostaki EG، Fragoulis GE، Papanikolaou C، Mavroeidi D، Bournia VK، Panopoulos S، Laskari K، Arida A، Gorgoulis VG، Tektonidou MG، Paraskevis D، Sfikakis PP، Souliotis VL (أبريل) 2023). "العمر الزمني وتراكم أضرار الحمض النووي في خلايا الدم أحادية النواة: ارتباط خطي في البشر الأصحاء بعد 50 عامًا من العمر" . إنت J مول العلوم . 24 (8): 7148. دوى : 10.3390/ijms24087148 . بمك 10138488 . بميد 37108309 .  
  121. ↑ فايديا أ، ماو ز، تيان إكس، سبنسر ب، سيلوانوف أ، غوربونوفا ف (يوليو 2014). "تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا أن إصلاح الحمض النووي عن طريق الربط غير المتجانس للنهايات يتراجع مع التقدم في العمر" . PLOS Genet . 10 (7) e1004511. doi : 10.1371/journal.pgen.1004511 . PMC 4102425. PMID 25033455 .  
  122. ↑ لي ز، تشانغ و، تشين ي، غو و، تشانغ ج، تانغ ه، شو ز، تشانغ ه، تاو ي، وانغ ف، جيانغ ي، صن ف ل، ماو ز (نوفمبر 2016). "يساهم ضعف إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في زيادة عدم استقرار الجينوم المرتبط بالعمر لدى البشر" . موت الخلية والتمايز . 23 (11): 1765-1777 . doi : 10.1038/cdd.2016.65 . PMC 5071568. PMID 27391797 .  
  123. ↑ سميث جيه تي، نورين هوتين إن، مود إن إيه، زوندرمان إيه بي، إيزيكي إن، كوشال إس، إيفانز إم كيه (سبتمبر 2023). " الوهن والجنس والفقر مرتبطة بتلف الحمض النووي وإصلاحه لدى البالغين الحضريين الضعفاء في منتصف العمر" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 129 103530. doi : 10.1016/j.dnarep.2023.103530 . PMC 10807508. PMID 37437502 .  
  124. ^ Muiras ML، Müller M، Schächter F، Bürkle A (1998). "زيادة نشاط بوليميريز بولي (ADP-ribose) في خطوط الخلايا اللمفاوية من المعمرين". جيه مول. ميد . 76 (5): 346-54 . دوى : 10.1007 / s001090050226 . بميد 9587069 . S2CID 24616650 .  
  125. ↑ فاغنر كيه إتش، كاميرون-سميث دي، ويسنر بي، فرانزكي بي (2 يونيو 2016). "المؤشرات الحيوية للشيخوخة: من الوظيفة إلى البيولوجيا الجزيئية" . المغذيات . 8 ( 6): 338. doi : 10.3390/nu8060338 . PMC 4924179. PMID 27271660 .  
  126. ↑ سانشيز-رومان، إي.، فيراندو، ب.، هولست، س.م.، مينجل-فروم، ج.، راسموسن، ش.هـ.، ثينجارد، م.، بور، ف.أ.، كريستنسن، ك.، ستيفنسنر، ت. (فبراير 2022). " المؤشرات الجزيئية لإصلاح الحمض النووي واستقلاب الدماغ ترتبط بالإدراك لدى المعمرين" . علم الشيخوخة . 44 (1): 103-125 . doi : 10.1007/s11357-021-00502-2 . PMC 8810979. PMID 34966960 .  
  127. 1 2 جيرج بي آر (أبريل–يونيو 2016). "ضعف مخزون المبيض" . مجلة علوم التكاثر البشري . 9 (2): 63–9 . doi : 10.4103/0974-1208.183514 . PMC 4915288. PMID 27382229 .  
  128. ↑ هانسن كيه آر، نولتون إن إس، ثاير إيه سي، تشارلستون جيه إس، سوليس إم آر، كلاين إن إيه (2008). "نموذج جديد للشيخوخة الإنجابية: انخفاض عدد الجريبات المبيضية غير النامية من الولادة إلى سن اليأس" . التكاثر البشري . 23 (3): 699-708 . doi : 10.1093/humrep/dem408 . PMID 18192670 . 
  129. ↑ أوكتاي، كوتلوك؛ كيم، جا يون؛ باراد، ديفيد؛ باباييف، سمير ن. (10 يناير 2010). "ارتباط طفرات BRCA1 بقصور المبيض الأولي الخفي: تفسير محتمل للصلة بين العقم ومخاطر الإصابة بسرطان الثدي/المبيض" . مجلة علم الأورام السريري . 28 (2): 240-244 . doi : 10.1200 / JCO.2009.24.2057 . ISSN 1527-7755 . PMC 3040011. PMID 19996028 .   
  130. ↑ أوكتاي، كوتلوك؛ توران، فولكان؛ تيتوس، شيني؛ ستوبيزكي، روبرت؛ ليو، لين (سبتمبر 2015). " طفرات جين BRCA، ونقص إصلاح الحمض النووي، وشيخوخة المبيض" . بيولوجيا التكاثر . 93 (3): 67. doi : 10.1095/biolreprod.115.132290 . ISSN 0006-3363 . PMC 4710189. PMID 26224004 .   
  131. ↑ لين، واين؛ تيتوس، شيني؛ موي، فريد؛ جينسبيرغ، إليزابيث س.؛ أوكتاي، كوتلوك (1 أكتوبر 2017). "شيخوخة المبيض لدى النساء المصابات بطفرات جينية في جين BRCA" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 102 (10): 3839-47 . doi : 10.1210/jc.2017-00765 . ISSN 1945-7197 . PMC 5630253. PMID 28938488 .   
  132. 1 2 تيتوس إس، لي إف، ستوبيزكي آر، أكولا كيه، أونصال إي، جيونغ كيه، ديكلر إم، روبسون إم، موي إف، غوسوامي إس، أوكتاي كيه (2013). "يؤدي ضعف إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج المرتبط بجين BRCA1 إلى شيخوخة المبيض في الفئران والبشر" . مجلة العلوم الطبية الانتقالية . 5 (172): 172ra21. doi : 10.1126/scitranslmed.3004925 . PMC 5130338. PMID 23408054 .  
  133. ↑ توران، فولكان؛ أوكتاي، كوتلوك (2020-01-01). "إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج بواسطة ATM المرتبط بجين BRCA وشيخوخة المبيض" . تحديثات التكاثر البشري . 26 (1): 43-57 . doi : 10.1093/humupd/dmz043 . ISSN 1355-4786 . PMC 6935693. PMID 31822904 .   
  134. ^ رزيبكا-جورسكا الأول، تارنوفسكي ب، تشوديكا-جلاز أ، جورسكي ب، زيلينسكا د، تولوتشكو-جراباريك أ (2006). “انقطاع الطمث المبكر لدى المرضى الذين يعانون من طفرة جينية BRCA1”. الدقة سرطان الثدي. يعامل . 100 (1): 59-63 . دوى : 10.1007 / s10549-006-9220-1 . بميد 16773440 . S2CID 19572648 .  
  135. ↑ داي إف آر، روث كيه إس، طومسون دي جيه، وآخرون (2015). "تحليلات جينومية واسعة النطاق تربط الشيخوخة الإنجابية بإشارات ما تحت المهاد، وقابلية الإصابة بسرطان الثدي، وإصلاح الحمض النووي بوساطة BRCA1" . نات . جينيت . 47 (11): 1294-303 . doi : 10.1038/ng.3412 . PMC 4661791. PMID 26414677 .   
  136. ↑ وو هـ، روكس أ.ج. (2014). "عدم استقرار الجينوم وشيخوخة الأوعية الدموية: التركيز على إصلاح استئصال النيوكليوتيدات". تريندز كارديوفاسك. ميد . 24 (2): 61-8 . doi : 10.1016/j.tcm.2013.06.005 . PMID 23953979 . 
  137. 1 2 باوتيستا-نينيو، ب.ك.، بورتيلا-فرنانديز، إ.، فوغان، د.إ.، دانسر، أ.هـ.، روكس، أ.ج. (2016). " تلف الحمض النووي: عامل رئيسي في شيخوخة الأوعية الدموية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 17 (5): 748. doi : 10.3390/ijms17050748 . PMC 4881569. PMID 27213333 .  
  138. ↑ شاه إيه في، بينيت إم آر (2017). "آليات الشيخوخة والأمراض المعتمدة على تلف الحمض النووي في الأوعية الدموية الكبيرة والصغيرة" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 816 : 116-128 . doi : 10.1016/j.ejphar.2017.03.050 . PMID 28347738. S2CID 1034518 .  
  139. 1 2 أوريغا إيه كيه، بينيت إم آر (15 أبريل 2016). "شيخوخة خلايا العضلات الملساء الوعائية الناجمة عن التقدم في السن في تصلب الشرايين" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 594 (8): 2115-2124 . doi : 10.1113/JP270923 . PMC 4933105. PMID 26174609 .  
  140. دينغ ، نينغ؛ مايوري، آشلي ر.؛ أوهيغان، هيذر م. (2019). " الدور الناشئ للمعدلات فوق الجينية في إصلاح تلف الحمض النووي المرتبط بالأمراض الالتهابية المزمنة" . مجلة أبحاث الطفرات/مراجعات في أبحاث الطفرات . 780 : 69-81 . Bibcode : 2019MRRMR.780...69D . doi : 10.1016/ j.mrrev.2017.09.005 . PMC 6690501. PMID 31395351 .  
  141. ↑ تشيبا تي، ماروساوا إتش، أوشيجيما تي (2012). "تطور السرطان المرتبط بالالتهاب في أعضاء الجهاز الهضمي: آليات وأدوار التعديل الجيني والوراثي اللاجيني". علم الجهاز الهضمي . 143 (3): 550-563 . doi : 10.1053/j.gastro.2012.07.009 . hdl : 2433/160134 . PMID 22796521. S2CID 206226588 .  
  142. ↑ نيشيدا ن، كودو م (2014). " تغيرات النمط الجيني في سرطان الخلايا الكبدية البشري وآثارها السريرية" . سرطان الكبد . 3 ( 3-4 ): 417-27 . doi : 10.1159/000343860 . PMC 4531427. PMID 26280003 .  
  143. ↑ ديتون إيه إم، بيرد إيه (مايو 2011). " جزر CpG وتنظيم النسخ" . جينز ديف . 25 (10): 1010-22 . doi : 10.1101/gad.2037511 . PMC 3093116. PMID 21576262 .  
  144. ↑ جونز إم جيه، وجودمان إس جيه، وكوبور إم إس (ديسمبر 2015). "مثيلة الحمض النووي والشيخوخة الصحية لدى الإنسان" . خلية الشيخوخة . 14 (6): 924-932 . doi : 10.1111/acel.12349 . PMC 4693469. PMID 25913071 .