إنزيم ثرومبوكسان-أ سينثاز

إنزيم ثرومبوكسان أ سينثاز 1 ( EC 5.3.99.5 ، صفيحة دموية، سيتوكروم P450، العائلة 5، العائلة الفرعية أ) ، المعروف أيضًا باسم TBXAS1 ، هو إنزيم سيتوكروم P450 يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TBXAS1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة إنزيمات السيتوكروم P450. تُعد بروتينات السيتوكروم P450 إنزيمات أحادية الأكسجين تحفز العديد من التفاعلات المشاركة في استقلاب الأدوية وتخليق الكوليسترول والستيرويدات والدهون الأخرى. مع ذلك، يُصنف هذا البروتين ضمن عائلة السيتوكروم P450 بناءً على تشابه التسلسل وليس التشابه الوظيفي. يحفز هذا البروتين الغشائي للشبكة الإندوبلازمية تحويل البروستاغلاندين H2 _إلى ثرومبوكسان A2 _، وهو مُضيِّق قوي للأوعية الدموية ومُحفِّز لتجمع الصفائح الدموية ، وكذلك إلى حمض 12-هيدروكسي هيبتاديكاتريينويك (أي حمض 12-( S )-هيدروكسي-5 Z ،8E ، 10E- هيبتاديكاتريينويك أو 12 -HHT )، وهو مُنشِّط لمستقبلات الليكوترين B4 (أي مستقبلات BLT2 ) ^{[ 8 ]} ووسيط لبعض وظائف مستقبلات BLT2 . ^{[ 9 ]} يلعب هذا الإنزيم دورًا في العديد من العمليات الفيزيولوجية المرضية، بما في ذلك الإرقاء وأمراض القلب والأوعية الدموية والسكتة الدماغية. يُعبِّر الجين عن نوعين من النسخ الجينية. ^{[ 5 ]}

تُستخدم مثبطات إنزيم ثرومبوكسان سينثاز كأدوية مضادة للصفيحات الدموية . يعمل البيكوتاميد كمثبط لإنزيم ثرومبوكسان سينثاز وكمضاد لمستقبلات الثرومبوكسان . ^{[ 10 ]}

إن إنزيم ثرومبوكسان A2 (TXA2) سينثاز البشري هو بروتين سيتوكروم P450 بوزن جزيئي 60 كيلو دالتون ، ويتكون من 533 حمضًا أمينيًا ومجموعة هيم اصطناعية . يوجد هذا الإنزيم، المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية، في الصفائح الدموية، والخلايا الوحيدة، وأنواع أخرى من الخلايا. يحتوي الطرف الأميني (NH2) على جزأين كارهين للماء، يُعتقد أن بنيتهما الثانوية حلزونية. تشير الأدلة إلى أن الببتيدات تعمل كمرساة غشائية للإنزيم. ^{[ 11 ]} علاوة على ذلك، ساهمت دراسة نسخ الحمض النووي المكمل (cDNA) التي أصبحت ممكنة بفضل تقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) في توضيح البنية الأولية لإنزيم ثرومبوكسان A2 سينثاز. على غرار أعضاء آخرين في عائلة السيتوكروم P450، يحتوي إنزيم TXA سينثاز على مجموعة هيم مرتبطة بمجموعة الثيولات لبقايا السيستين، وتحديدًا السيستين 480. ^{[ 12 ]} أظهرت دراسات الطفرات التي أجريت باستبدالات في هذا الموضع فقدان النشاط التحفيزي وارتباطًا ضئيلًا بالهيم. ومن البقايا الأخرى التي أعطت نتائج مماثلة: W133 وR478 وN110 وR413. تقع هذه البقايا بالقرب من مجموعات بروبيونات الهيم أو على السطح البعيد للهيم، وهي مهمة أيضًا لدمج الهيم بشكل صحيح في البروتين. ^{[ 13 ]} لسوء الحظ، وجد الباحثون صعوبة في الحصول على بنية بلورية لإنزيم TXA سينثاز نظرًا لضرورة استخلاصه من الغشاء باستخدام المنظفات، لكنهم استخدموا نمذجة التماثل لإنشاء بنية ثلاثية الأبعاد. أظهر أحد النماذج نطاقين: نطاق غني بالحلزون ألفا ونطاق غني بالصفائح بيتا. وُجد أن الهيم محصور بين الحلزونات I و L. ^{[ 14 ]}

يُشتق ثرومبوكسان أ (TXA) من جزيء البروستاغلاندين H2 (PGH2). يحتوي PGH2 على رابطة إيبيديوكسي ضعيفة نسبيًا، ومن المعروف أن إحدى الآليات المحتملة تتضمن انشطارًا متجانسًا للإيبيديوكسي وإعادة ترتيبه إلى TXA. ^{[ 15 ]} تلعب مجموعة الهيم في الموقع النشط لإنزيم TXA سينثاز دورًا مهمًا في هذه الآلية. كشفت دراسات حركية التدفق المتوقف باستخدام نظير للركيزة وإنزيم TXA سينثاز المُعاد تركيبه أن ارتباط الركيزة يحدث على مرحلتين. ^{[ 13 ]} أولًا، يحدث ارتباط أولي سريع بالبروتين، ثم ارتباط لاحق بحديد الهيم. في المرحلة الأولى من الآلية، يرتبط حديد الهيم بأكسجين الإندوكسيد C-9. ويشارك في الانشطار المتجانس لرابطة OO في الإندوكسيد، وهو ما يمثل المرحلة المحددة لمعدل التفاعل، ويخضع لتغير في حالة الأكسدة والاختزال من Fe(III) إلى Fe(IV). ^{[ 16 ]} تتشكل جذر أكسجين حر عند ذرة الكربون رقم 11، ويخضع هذا المركب الوسيط لانشطار الحلقة. وعندما يصبح الجذر الحر عند ذرة الكربون رقم 12، يقوم الهيم الحديدي بأكسدة هذا الجذر إلى كاتيون كربوني. ^{[ 17 ]} يصبح الجزيء الآن جاهزًا لتكوين حلقة داخلية. يهاجم الأكسجين سالب الشحنة مجموعة الكربونيل، وتنجذب الإلكترونات من إحدى الروابط المزدوجة إلى الكاتيون الكربوني، مما يؤدي إلى إغلاق الحلقة.

يُعدّ الحفاظ على التوازن بين البروستاسيكلينات والثرومبوكسانات أمرًا بالغ الأهمية في الجسم، لا سيما وأنّ هذين الإيكوزانويدين يُمارسان تأثيرات مُعاكسة. يُشارك إنزيم TXA سينثاز في مسار تدفق يُحفّز تخليق الثرومبوكسانات، وهو مسار يُمكنه تنظيم كمية الثرومبوكسان المُنتَج. يُصبح هذا التحكم عاملًا هامًا في العديد من العمليات الحيوية، مثل تنظيم ضغط الدم، وتخثر الدم، والاستجابات الالتهابية. يُعتقد أن خلل تنظيم إنزيم TXA سينثاز واختلال نسبة البروستاسيكلين إلى الثرومبوكسان يُساهمان في العديد من الحالات المرضية، مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي . ^{[ 18 ]} نظرًا لأنّ الثرومبوكسانات تُؤدي دورًا في تضيّق الأوعية الدموية وتجمّع الصفائح الدموية، فإنّ فرطها يُمكن أن يُخلّ بالتوازن الوعائي ويُسبّب أحداثًا وعائية تخثرية . علاوة على ذلك، تتضح أهمية الثرومبوكسانات وتخليقها في استتباب الأوعية الدموية من خلال نتائج تشير إلى أن المرضى الذين لم تستجب صفائحهم الدموية لحمض الثرومبوكسانيك (TXA) أظهروا عيوبًا في التخثر، وأن نقص إنتاج حمض الثرومبوكسانيك في الصفائح الدموية أدى إلى اضطرابات النزيف. ^{[ 19 ]}

علاوة على ذلك، وُجد أن التعبير عن إنزيم ثرومبوكسان سينثاز (TXA سينثاز) قد يكون ذا أهمية بالغة في تطور السرطان وانتشاره. وقد لوحظ ارتفاع عام في التعبير عن هذا الإنزيم في أنواع مختلفة من السرطانات، مثل سرطان الغدة الدرقية الحليمي ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان الكلى . وتُعرف الخلايا السرطانية بقدرتها التكاثرية غير المحدودة، وقد افترض الباحثون أن التغيرات في مستوى الإيكوزانويدات تؤثر على نمو السرطان. وقد أدت الأبحاث إلى اقتراح أن إنزيم ثرومبوكسان سينثاز يُساهم في مجموعة من مسارات بقاء الورم، بما في ذلك النمو، وتثبيط الاستماتة الخلوية ، وتكوين الأوعية الدموية ، والانتشار . ^{[ 20 ]}

• البروستانويد
• حمض 12-هيدروكسي هيبتاديكاتريينويك

• إنزيم ثرومبوكسان-أ+ سينثاز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب