مستقبلات الثرومبوكسان

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

TBXA2R
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةTBXA2R ، BDPLT13، TXA2-R، مستقبل الثرومبوكسان A2
معرفات خارجيةأوميم : 188070; إم جي آي : 98496; هومولوجيني : 825؛ بطاقات الجينات : TBXA2R؛ OMA :TBXA2R - أخصائيو تقويم العظام
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

6915

21390

فرقة موسيقية

ENSG00000006638

ENSMUSG00000034881

يونيبروت

ص21731

ب30987

تسلسل مرجعي (mRNA)

رقم NM_001060
رقم NM_201636

رقم NM_001277265
رقم NM_009325
رقم NM_001358512

RefSeq (بروتين)

رقم NP_001051
رقم NP_963998

NP_001264194
NP_033351
NP_001345441

الموقع (UCSC)العدد 19: 3.59 – 3.61 ميجا بايتالعدد 10: 81.16 – 81.17 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس

مستقبل الثرومبوكسان ( TP ) المعروف أيضًا باسم مستقبل البروستانويد TP هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TBXA2R ، مستقبل الثرومبوكسان هو أحد الفئات الخمس لمستقبلات البروستانويد [5] وكان أول مستقبل إيكوسانويد مستنسخ. [6] يستمد مستقبل TP اسمه من ربيطة الثرومبوكسان A 2 المفضلة لديه . [5]

جين

يقع الجين المسؤول عن توجيه تخليق مستقبل الثرومبوكسان، TBXA2R، على الكروموسوم البشري 19 في الموضع p13.3 ، ويمتد على 15 كيلو قاعدة ، ويحتوي على 5 إكسونات . [7] يشفر TBXA2R عضوًا من عائلة مستقبلات الغشاء السبعة المقترنة بالبروتين ج . [8] [9]


التباين

قدمت نتائج علم الأحياء الجزيئي أدلة قاطعة على وجود نوعين فرعيين من مستقبلات TP البشرية. [5] يُعرف النوع الفرعي TP المستنسخ أصلاً من المشيمة البشرية  (بطول 343 حمضًا أمينيًا) باسم الشكل المتماثل α ويُطلق على البديل المستنسخ من البطانة (مع 407 حمضًا أمينيًا) الشكل المتماثل β. [9] أول 328 حمضًا أمينيًا هي نفسها لكلا الشكلين المتماثلين، لكن الشكل المتماثل β يُظهر مجالًا سيتوبلازميًا ممتدًا في الطرف الطرفي C. [10] يحفز كلا الشكلين المتماثلين الخلايا جزئيًا عن طريق تنشيط عائلة G q من بروتينات G. [6] ومع ذلك، في أنواع معينة من الخلايا على الأقل، يحفز TPα الخلايا أيضًا عن طريق تنشيط عائلة Gs من بروتينات G بينما يحفز TPβ الخلايا أيضًا عن طريق تنشيط فئة Gi من بروتينات G. يؤدي هذا إلى تحفيز أو تثبيط نشاط أدينيلات سيكليز على التوالي وبالتالي استجابات خلوية مختلفة جدًا. [6] تسمح الاختلافات في تسلسل الذيل الطرفي C أيضًا باختلافات كبيرة في استيعاب المستقبلين وبالتالي إزالة التحسس (أي فقدان البروتين G وبالتالي القدرة على تحفيز الخلايا) بعد التنشيط بواسطة منشط؛ يخضع TP β ولكن ليس TP α للاستيعاب المستحث بواسطة منشط. [11]

التعبير عن الأشكال المتماثلة α وβ ليس متساويًا داخل أو عبر أنواع الخلايا المختلفة. [9] على سبيل المثال، تعبر الصفائح الدموية عن تركيزات عالية من الشكل المتماثل α (وتمتلك الحمض النووي الريبي المتبقي للشكل المتماثل β)، في حين لم يتم توثيق التعبير عن الشكل المتماثل β في هذه الخلايا. [9] يتم التعبير عن الشكل المتماثل β في بطانة الأوعية الدموية البشرية . [11] علاوة على ذلك، يمكن لكل شكل متماثل TP أن يتحد جسديًا مع: أ) شكل متماثل آخر من أشكاله لتكوين ثنائيات متماثلة TPα-TPα أو TPβ-TPβ تعزز إشارات الخلايا الأقوى مما تحققه نظيراتها من المونومر؛ ب) الشكل المتماثل المعاكس لهما لتكوين ثنائيات متماثلة TPα-TPβ تنشط مسارات إشارات الخلايا أكثر من الشكل المتماثل أو ثنائي المتماثل؛ ج) مع مستقبل البروستاسيكلين (أي مستقبل IP) لتكوين ثنائيات غير متماثلة TP-IP والتي، فيما يتعلق بثنائيات غير متماثلة TPα-IP، تؤدي إلى تنشيط شديد بشكل خاص لأدينيل سيكليز . قد يعمل التأثير الأخير على أدينيل سيكليز على قمع أفعال TPα المحفزة للخلايا وبالتالي بعض أفعاله الضارة المحتملة. [12]

تعبر الفئران والجرذان عن الشكل المتماثل TPα فقط. ونظرًا لاستخدام هذه القوارض كنماذج حيوانية لتحديد وظائف الجينات ومنتجاتها، فإن فشلها في الحصول على شكلين متماثلين من TP يحد من فهم الوظائف الفردية والمختلفة لكل شكل متماثل من مستقبلات TP. [13]

توزيع الأنسجة

تاريخيًا، حظيت مشاركة مستقبلات TP في وظيفة الصفائح الدموية بأكبر قدر من الاهتمام. ومع ذلك، فمن الواضح الآن أن مستقبلات TP تظهر توزيعًا واسعًا في أنواع مختلفة من الخلايا وبين أنظمة الأعضاء المختلفة. [9] على سبيل المثال، تم توطين مستقبلات TP في الأنسجة القلبية الوعائية والإنجابية والمناعية والرئوية والعصبية، من بين أمور أخرى. [9] [14]

العضو/الأنسجة الخلايا/خطوط الخلايا
توزيع مستقبلات TP [9] الرئة، الطحال، الرحم، المشيمة، الشريان الأورطي، القلب، الأمعاء، الكبد، العين، الغدة الزعترية، الكلى، النخاع الشوكي، المخ الصفائح الدموية، الخلايا الوحيدة في الدم، الخلايا المسانخية الكبيبية، الخلايا القليلة التغصن، الخلايا العضلية القلبية، النهايات العصبية الودية الواردة في القلب، الخلايا الظهارية، خلايا هيلا، خلايا العضلات الملساء، الخلايا البطانية، الخلايا المغذية، خلايا شوان، الخلايا النجمية، الخلايا الصفيحات، خلايا كوبفر، الخلايا الصفيحات البشرية المصابة بسرطان الدم النقوي المزمن (HEL)، خلايا K562 (سرطان الدم النقوي المزمن البشري)، خلايا الورم الكبدي HepG2، الخلايا التيموسية غير الناضجة، EL-4 (سلالة الخلايا التائية للفأر)، خلايا الورم النجمي

ربيطات مستقبلات TP

تنشيط الربائط

تتمتع البروستانويدات القياسية بالفعالية النسبية التالية كربيطة مستقبلات في الارتباط بـ TP وتنشيطه: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alpha = PGI2 . ونظرًا لأن TXA 2 غير مستقر للغاية، يتم إجراء دراسات الارتباط بالمستقبلات والدراسات البيولوجية على TP باستخدام نظائر TXA 2 المستقرة مثل I-BOP و U46619 . يتمتع هذان النظيران بنصف أقصى قدرة ارتباط وفعالية تحفيز الخلايا عند ~1 و10-20 نانومول ، على التوالي؛ ومن المفترض أن TXA 2 وPGH2 (وهو أيضًا غير مستقر) لهما قوى ارتباط وتحفيز الخلايا ضمن هذا النطاق. تمتلك PGD2 وPGE2 وPGF2alpha وPGI2 قوى ارتباط وتحفيز أضعف بمقدار >1000 مرة من I-BOP وبالتالي يُفترض أنها لا تمتلك قدرة ملحوظة على تحفيز TP في الجسم الحي. حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيراينويك (20-HETE) هو ناهض كامل وبعض الإيزوبروستانات ، مثل 8-iso-PGF2 alpha و8-iso-PGE2، هي ناهضات جزئية لمستقبل TP. في النماذج الحيوانية والأنسجة البشرية، تعمل من خلال TP لتعزيز استجابات الصفائح الدموية وتحفيز تقلص الأوعية الدموية. [15] تشمل النظائر الاصطناعية لـ TXA 2 التي تنشط TP ولكنها مقاومة نسبيًا للتحلل التلقائي والأيضي SQ 26655 وAGN192093 وEP 171، وكلها لها قوى ارتباط وتنشيط لـ TP مماثلة لـ I-BOP. [13] [16] [17]

الأربطة المثبطة

ترتبط العديد من المركبات الاصطناعية بـTP ولكنها لا تنشطه وبالتالي تمنع تنشيطه عن طريق تنشيط الربيطة. تشمل مضادات المستقبلات هذه I-SAP وSQ-29548 وS-145 وdomitroban وvapiprost، وكلها لها تقارب لربط TP مماثل لـ I-BOP. ومن مضادات مستقبلات TP الأخرى الجديرة بالملاحظة Seratrodast (AA-2414) و Terutroban (S18886) وPTA 2 و13-APA وGR-32191 وSulotroban (BM-13177) وSQ-29,548 وSQ-28,668 وONO-3708 وBay U3405 وEP-045 وBMS-180,291 وS-145. [5] [18] تم تقييم العديد من مضادات مستقبلات TP هذه كعوامل علاجية محتملة للربو والجلطات وارتفاع ضغط الدم . [ 18] تشير هذه التقييمات إلى أن مضادات مستقبلات TP يمكن أن تكون أكثر فعالية من الأدوية التي تمنع بشكل انتقائي إنتاج مثبطات ثرومبوكسان سينثاز TXA 2. [18] قد تعكس هذه النتيجة المتناقضة على ما يبدو قدرة PGH2، الذي لا يتم حظر إنتاجه بواسطة المثبطات، على استبدال TXA 2 في تنشيط TP. [13] تم اكتشاف مضادات مستقبلات TP الجديدة التي لها أيضًا نشاط في تقليل إنتاج TXA 2 عن طريق تثبيط إنزيمات الأكسدة الحلقية وهي قيد التطوير للاختبار في نماذج الحيوانات. [19]

آلية تحفيز الخلايا

يتم تصنيف TP كنوع من مستقبلات البروستينويد الانقباضية بناءً على قدرته على انقباض أنواع مختلفة من الأنسجة التي تحتوي على عضلات ملساء مثل أنسجة الرئة والأمعاء والرحم. [20] ينقبض TP على العضلات الملساء ويحفز استجابات مختلفة في مجموعة واسعة من أنواع الخلايا الأخرى عن طريق الاقتران وتحريك عائلة واحدة أو أكثر من فئة البروتين G من جزيئات إشارات الخلايا المنظمة للمستقبلات . عند الارتباط بـ TXA 2 أو PGH 2 أو غيره من ناهضاته، يحرك TP أعضاء: [14] [21] [22]

بعد تنشيط هذه المسارات، تنعكس قدرة مستقبلات TP على تحفيز الخلايا بسرعة من خلال عملية تسمى إزالة التحسس المتماثل ، أي أن TP لم يعد قادرًا على تعبئة أهداف البروتين G أو تحفيز وظيفة الخلية بشكل أكبر. بعد ذلك، يخضع الشكل β وليس α من TP لاستيعاب المستقبل . يتم تحفيز أحداث تقليل تنظيم المستقبل هذه بواسطة كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G والتي يتم تحريكها أثناء تنشيط مستقبل TP. يمكن أيضًا للعوامل المستقلة عن مستقبل TP التي تحفز الخلايا على تنشيط كينازات البروتين C أو كينازات البروتين A تقليل تنظيم TP في عملية تسمى إزالة التحسس غير المتجانس . على سبيل المثال، يؤدي تنشيط مستقبل البروستاسيكلين (IP) الذي يحفزه البروستاسيكلين I2 (PGI2) وتنشيط مستقبل البروستاسيكلين DP1 الذي يحفزه البروستاغلاندين D2 إلى إزالة حساسية مستقبل TP عن طريق تنشيط بروتين كيناز A، في حين يؤدي تنشيط مستقبل البروستاغلاندين F2alpha الذي يحفزه البروستاغلاندين وتنشيط مستقبل البروستاغلاندين EP1 الذي يحفزه البروستاغلاندين E2 إلى إزالة حساسية TP عن طريق تنشيط بروتين كيناز C. تعمل استجابات إزالة التحسس هذه على الحد من عمل مستقبلات مستقبلات البروستاسيكلين بالإضافة إلى المدى الإجمالي لإثارة الخلايا. [12]

بالإضافة إلى قدرته على تنظيم TPα، يقوم مستقبل IP بتنشيط مسارات إشارات الخلايا التي تعاكس تلك التي ينشطها TP. وعلاوة على ذلك، يمكن لمستقبل IP أن يتحد فعليًا مع مستقبل TPα لتشكيل مركب ثنائي غير متماثل IP-TPα، والذي عند ارتباطه بـ TXA 2 ، ينشط مسارات إشارات الخلايا المقترنة بـ IP بشكل أساسي. وبالتالي، يتم تعديل طبيعة ومدى العديد من الاستجابات الخلوية لتنشيط مستقبل TP بواسطة مستقبل IP وقد يعمل هذا التعديل على الحد من التأثيرات الضارة المحتملة لتنشيط مستقبل TP (انظر القسم التالي حول الوظائف). [12] [13]

الوظائف

تشير الدراسات التي تستخدم الحيوانات المعدلة وراثيًا بحيث تفتقر إلى مستقبل TP وفحص أفعال منبهات ومناهضات هذا المستقبل في الحيوانات وعلى الأنسجة الحيوانية والبشرية إلى أن TP له وظائف مختلفة في الحيوانات وأن هذه الوظائف تحدث أيضًا، أو تعمل كنموذج لمزيد من الدراسة، في البشر.

الصفائح الدموية

تنتج الصفائح الدموية البشرية والحيوانية التي تحفزها عوامل مختلفة مثل الثرومبين TXA 2. يقلل تثبيط هذا الإنتاج بشكل كبير من استجابات الالتصاق والتجمع والتحبيب النهائية للصفائح الدموية (أي إفراز محتوياتها الحبيبية) للمحفز الأصلي. بالإضافة إلى ذلك، فإن الصفائح الدموية للفئران التي تفتقر إلى مستقبلات TP لها استجابات معيبة مماثلة للالتصاق والتجمع والتحبيب ولا يمكن لهذه الفئران التي تعاني من نقص TP تكوين جلطات دموية مستقرة وبالتالي تظهر ميولًا للنزيف. كما تظهر الدراسات أن TP هو جزء من حلقة تغذية مرتدة إيجابية تعمل على تعزيز التصاق الصفائح الدموية وتجمعها وتحبيبها واستجابات تخثر الدم المستحثة بالصفائح الدموية في المختبر وفي الجسم الحي. إن وظائف TP الموجهة للصفائح الدموية معاكسة في كثير من النواحي لتلك الخاصة بمستقبل IP . يشير هذا أيضًا (انظر القسم السابق) إلى أن التوازن بين محوري TXA 2 -TP وPGI 2 -IP يساهم في تنظيم وظيفة الصفائح الدموية وتجلط الدم والنزيف. [14] [13]

الجهاز القلبي الوعائي

تشير دراسات النماذج الحيوانية إلى أن تنشيط مستقبلات TP يضغط على خلايا العضلات الملساء الوعائية ويعمل على أنسجة القلب لزيادة معدل ضربات القلب وإثارة عدم انتظام ضربات القلب وإنتاج نقص تروية عضلة القلب . قد تكمن هذه التأثيرات، على الأقل جزئيًا، وراء التأثيرات الوقائية لإخراج جين TP في الفئران. فئران TP (-/-) هي: أ) مقاومة للصدمة القلبية الناتجة عن تسريب ناهض TP، U46619، أو مقدمة البروستاجلاندين والثرومبوكسان A 2 ، حمض الأراكيدونيك ؛ ب) محمية جزئيًا من الضرر القلبي الناجم عن ارتفاع ضغط الدم في الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات IP والتي تتغذى على نظام غذائي عالي الملح ؛ ج) ممنوعة من الإصابة بارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين II والميثيل إستر N-Nitroarginine جنبًا إلى جنب مع تضخم القلب المصاحب ؛ د) مقاومة للتلف الوعائي الناجم عن إصابة الشريان السباتي الخارجي الناجم عن قسطرة البالون ؛ هـ) أقل عرضة للإصابة بخلل شديد في الدورة الدموية الدقيقة في الكبد بسبب TNFα وكذلك تلف الكلى الناجم عن TNFα أو السموم الداخلية المشتقة من البكتيريا ؛ و ) بطيء في الإصابة بتصلب الشرايين الوعائي في الفئران التي فقدت جين ApoE . [12] [13] [14] [23] بالإضافة إلى ذلك، تعمل مضادات مستقبلات TP على تقليل حجم احتشاء عضلة القلب في نماذج حيوانية مختلفة لهذا المرض وتمنع الخلل الوظيفي في القلب الناجم عن نقص تروية الأنسجة الشديد في نماذج حيوانية للتكييف الإقفاري عن بعد . [24] وبالتالي فإن TP لديه وظائف واسعة النطاق تميل إلى أن تكون ضارة بالشبكة القلبية الوعائية في الحيوانات، وعلى الأرجح البشر. ومع ذلك، فإن وظائف TP ليست ضارة بشكل موحد بالجهاز القلبي الوعائي: تظهر الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات TP زيادة في تلف القلب وكذلك الوفيات بسبب عدوى تريبانوزوما كروزي . الآليات وراء هذا التأثير الوقائي المفترض وإمكانية تطبيقه على البشر غير معروفة حتى الآن. [14]

حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيراينويك (20-HETE)، وهو أحد منتجات حمض الأراكيدونيك الذي يتكون بواسطة هيدروكسيلازات أوميجا السيتوكروم بي 450 ، [25] وبعض الإيزوبروستانات، والتي تتكون عن طريق هجوم الجذور الحرة غير الإنزيمية على حمض الأراكيدونيك، [17] يضيق مستحضرات الشرايين للقوارض والبشر عن طريق تنشيط TP بشكل مباشر. في حين أنه أقل فعالية بشكل ملحوظ من الثرومبوكسان A2 في تنشيط هذا المستقبل، تشير الدراسات على مستحضرات الشرايين الدماغية للفئران والبشر إلى أن زيادة تدفق الدم عبر هذه الشرايين يؤدي إلى إنتاج 20-HETE والذي بدوره يرتبط بمستقبلات TP لتضييق هذه الأوعية وبالتالي تقليل تدفق الدم. من خلال العمل بالقدرة الأخيرة، يُقترح أن 20-HETE يعمل كنظير TXA 2 لتنظيم تدفق الدم إلى الدماغ وربما أعضاء أخرى. [15] [26] تتشكل الأيزوبروستانات في الأنسجة التي تتعرض لإجهاد تأكسدي حاد أو مزمن مثل تلك التي تحدث في مواقع الالتهاب والشرايين لدى مرضى السكري. [17] تتشكل مستويات عالية من الأيزوبروستانات في الأوعية الدموية المصابة بالإقفار أو غير ذلك وتعمل من خلال TP، ويمكن أن تحفز الالتهاب الشرياني وانتشار العضلات الملساء؛ يُقترح أن هذا المحور الأيزوبروستانات-TP يساهم في تطور تصلب الشرايين وبالتالي النوبات القلبية والسكتات الدماغية لدى البشر. [17] [19]

تفاعلات حساسية الرئة

يؤدي تنشيط مستقبلات TP إلى انقباض العضلات الملساء في الشعب الهوائية والتي تم الحصول عليها من نماذج حيوانية وكذلك من البشر وانقباض مجاري الهواء في نماذج حيوانية. [14] في نموذج فأر للربو (أي فرط الحساسية للألبومين البيضاوي)، قلل أحد مضادات مستقبلات TP من عدد الخلايا الحمضية التي تتسلل إلى الرئة كما تم الحكم على ذلك من خلال محتواها في سائل غسيل القصبات الهوائية وفي نموذج فأر للربو الناجم عن عث الغبار، منع حذف TBXA2R تطور انقباض مجاري الهواء واستجابات زيادة عدد الخلايا الحمضية في الرئة لمسببات الحساسية. وبالمثل، قلل أحد مستقبلات TP الأخرى من تفاعل الشعب الهوائية مع مسببات الحساسية وكذلك الأعراض لدى المتطوعين المصابين بالربو. [27] يبدو أن مستقبل TP يلعب دورًا أساسيًا في الإجراءات المؤيدة للربو لليوكوتريين C4 (LTC4): في الفئران الحساسة للألبومين البيضاوي، زاد الليوكوتريين C4 من عدد الخلايا الحمضية في سائل غسيل القصبات الهوائية وفي نفس الوقت قلل من نسب الخلايا الحمضية في الدم ولكن هذه الاستجابات لم تحدث في الفئران التي تعاني من نقص TBXA2R . كما حفز LTC4 التعبير الرئوي لجزيئات الالتصاق داخل الخلايا المؤيدة للالتهابات، ICAM-1 و VCAM-1 من خلال آلية تعتمد على مستقبل TP. [28] تشير هذه النتائج إلى أن TP يساهم في الربو في النماذج الحيوانية على الأقل جزئيًا من خلال التوسط في إجراءات LTC4. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت مضادات مستقبل TP قد تكون مفيدة لعلاج الربو ومتلازمات تضيق مجرى الهواء الأخرى مثل أمراض الرئة الانسدادية المزمنة لدى البشر.

رَحِم

إلى جانب عمل PGF2α من خلال مستقبل FP ، يعمل TXA 2 من خلال TP على انقباض الاستعدادات العضلية الملساء للرحم من القوارض والبشر. نظرًا لأن الرحم البشري يفقد حساسيته لـ PGP2α ولكن ليس لـ TXA 2 أثناء المراحل المبكرة من المخاض في الولادة المهبلية ، فمن المقترح أن تكون منبهات TP مفيدة لعلاج فشل الولادة المبكرة. [14]

الجهاز المناعي

يؤدي تنشيط مستقبلات TP إلى تحفيز الاستجابات الالتهابية للخلايا البطانية الوعائية مثل زيادة التعبير عن بروتينات التصاق سطح الخلية (أي ICAM-1 و VCAM-1 و E-selectin ) ؛ يحفز موت الخلايا (أي موت الخلايا) للخلايا الليمفاوية CD4 + و CD8 + ؛ يسبب كيمياء الحركة (أي حركة الخلايا) للخلايا التائية الأصلية ؛ ويضعف التصاق الخلايا الشجيرية بالخلايا التائية وبالتالي تثبيط تكاثر الخلايا التائية المعتمد على الخلايا الشجيرية. تظهر الفئران التي تعاني من نقص TP استجابة فرط الحساسية التلامسية المحسنة لخلايا DNFB في الغدة الزعترية لهذه الفئران التي تعاني من نقص تكون مقاومة لموت الخلايا المبرمج الناجم عن الليبوبوليساكاريد . تتطور أيضًا الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات TP تدريجيًا مع تقدم العمر اعتلال العقد اللمفاوية على نطاق واسع ، ويصاحب ذلك زيادة الاستجابات المناعية للمستضدات الغريبة. تشير هذه الدراسات إلى أن إشارات TXA2-TP تعمل كمنظم سلبي لتفاعلات الخلايا التائية DC وبالتالي قد تؤدي إلى اكتساب المناعة المكتسبة لدى الفئران. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لترجمة هذه الدراسات على الفئران إلى البشر. [14] [29] [30]

سرطان

وقد تم وصف زيادة التعبير عن السيكلوأوكسجيناز ومشاركتها المحتملة في تطور أنواع مختلفة من سرطانات الإنسان. تشير بعض الدراسات إلى أن المستقلب التالي لـ TXA 2 لهذه السيكلوأوكسجيناز جنبًا إلى جنب مع مستقبل TP الخاص به يساهم في التوسط في هذا التطور. يحفز تنشيط TP تكاثر الخلايا السرطانية والهجرة وتكوين الأوعية الدموية الجديدة والغزو والنقائل في النماذج الحيوانية ونماذج الخلايا الحيوانية والبشرية و/أو عينات الأنسجة البشرية في سرطانات البروستاتا والثدي والرئة والقولون والدماغ والمثانة. [14] [31] هذه النتائج، على الرغم من أنها توحي، تحتاج إلى دراسات ترجمية لتحديد مدى صلتها بسرطانات الإنسان المذكورة.

الأهمية السريرية

وُجِد أن الحالات المعزولة من البشر الذين يعانون من ميول نزيف خفيفة إلى معتدلة لديهم طفرات في TP مرتبطة بعيوب في ارتباط مستقبلات TXA 2 ، ومسارات إشارات الخلايا المنشطة، و/أو الاستجابات الوظيفية للصفائح الدموية ليس فقط لمحفزات TP ولكن أيضًا للعوامل التي تحفز الصفائح الدموية من خلال آليات مستقلة عن TP (انظر قسم الجينوم أدناه). [15]

الأدوية المستخدمة في استهداف TP

يتم تسويق السيراتروداست، وهو مضاد لمستقبلات TP ، في اليابان والصين لعلاج الربو. بيكوتاميد ، وهو مثبط مزدوج لتخليق TP وTXA2 ، مرخص في إيطاليا لعلاج الخثار الشرياني السريري ومرض الشرايين الطرفية. [15] لم يتم ترخيص هذه الأدوية بعد للاستخدام في بلدان أخرى.

التجارب السريرية

في حين تم إثبات الأدوار الوظيفية لإشارات مستقبلات TP في العمليات التوازنية والمرضية المتنوعة في النماذج الحيوانية، فقد تم إثبات هذه الأدوار لدى البشر بشكل أساسي فيما يتعلق بوظيفة الصفائح الدموية وتجلط الدم ووقف النزيف . كما تم اقتراح أن TP يشارك في: ضغط الدم البشري وتنظيم تدفق الدم في الأعضاء؛ ارتفاع ضغط الدم الأساسي والناجم عن الحمل ؛ المضاعفات الوعائية بسبب فقر الدم المنجلي؛ أمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى بما في ذلك النوبات القلبية والسكتة الدماغية وأمراض الشرايين الطرفية ؛ تقلص الرحم أثناء الولادة؛ وتعديل الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية بما في ذلك تلك التي تساهم في أمراض الحساسية والالتهابات المختلفة في الأمعاء والرئة والكلى. [9] ومع ذلك، فإن العديد من دراسات النماذج الحيوانية والأنسجة التي تدعم هذه الوظائف المقترحة لم يثبت بعد أنها قابلة للتطبيق بشكل مباشر على الأمراض البشرية. تعتمد الدراسات لتوفير هذه الأدلة في المقام الأول على تحديد ما إذا كانت مضادات مستقبلات TP مفيدة سريريًا. ومع ذلك، تواجه هذه الدراسات قضايا تتعلق بالأدوية التي تستهدف TP بشكل غير مباشر (مثل الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية التي تمنع إنتاج TXA 2 ) أو التي تتحايل على TP (مثل مضادات P2Y12 التي تمنع تنشيط الصفائح الدموية والكورتيكوستيرويدات ومضادات مستقبلات سيستينيل ليوكوترين 1 التي تقمع ردود الفعل التحسسية و/أو الالتهابية) وهي علاجات فعالة للعديد من الأمراض التي يُفترض أنها تعتمد على TP. من المرجح أن تكون هذه الأدوية أرخص وقد تثبت أن لها آثارًا جانبية أكثر شدة من الأدوية التي تستهدف TP. [14] قد تساعد هذه الاعتبارات في تفسير سبب وجود عدد قليل نسبيًا من الدراسات التي فحصت الفائدة السريرية للأدوية التي تستهدف TP. أجريت دراسات الترجمة التالية على مضادات TP أو هي قيد التنفيذ: [27] [19]

  • في دراسة غير عشوائية وغير خاضعة للرقابة، أدى العلاج لمدة 4 أسابيع باستخدام مضاد مستقبلات TP AA-2414 إلى تقليل التفاعل القصبي بشكل ملحوظ لدى مرضى الربو. وجدت دراسة متابعة مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي لمرضى الربو أن مضاد مستقبلات TP Seratrodast قلل بشكل ملحوظ من تدفق مجرى الهواء (أي FEV1)، والتباين اليومي في FEV1، واستجابة مجرى الهواء للتحفيز الانقباضي، والتهاب مجرى الهواء، ومحتوى مجرى الهواء من الوسطاء المؤيدين للحساسية (أي RANTES و CCL3 و CCL7 و eotaxin ).
  • في دراسة من المرحلة الثالثة ، تم اختبار عقار Terutroban المضاد لـ TP ضد الأسبرين كوسيلة للوقاية من الأحداث الإقفارية المتكررة والجديدة لدى المرضى الذين أصيبوا مؤخرًا بسكتات دماغية أو نوبات إقفارية عابرة . لم تحقق الدراسة نقاط النهاية الأساسية مقارنة بالضوابط المعالجة بالأسبرين وتم إيقافها؛ حيث عانى المرضى الذين تناولوا الدواء من زيادات كبيرة في نوبات النزيف البسيطة.
  • أظهرت دراسة قارنت سلامة وفعالية عقار ريدوجريل المضاد للتيربين مع الأسبرين كعلاج مساعد في العلاج الطارئ للنوبة القلبية باستخدام مادة ستربتوكيناز المذيبة للجلطة أن عقار ريدوجريل لم يقدم أي تحسن كبير في إذابة الجلطة ولكنه كان مرتبطًا بانخفاض معدل الإصابة بالنوبات القلبية المتكررة والذبحة الصدرية المتكررة والسكتات الدماغية الجديدة دون التسبب في مضاعفات نزيفية زائدة.
  • يعد مضاد TP، إيفتروبان، في المرحلة الثانية من التطوير السريري لعلاج الفشل الكلوي.

بالإضافة إلى مضادات الثرومبوكسانين المذكورة أعلاه، هناك أدوية لها تأثيرات مثبطة مزدوجة حيث لا تمنع الثرومبوكسانين فحسب، بل تمنع أيضًا الإنزيم المسؤول عن صنع الثرومبوكسانين - أ سينثاز ، وهي قيد التطوير السريري. تشمل دراسات المثبطات المزدوجة هذه: [15]

  • أظهرت دراسة طويلة الأمد أجريت على مرضى السكري مقارنة مثبط ثنائي البيكوتاميد بالأسبرين لتحسين أعراض نقص التروية الناجمة عن أمراض الشرايين الطرفية عدم وجود فرق في النقاط النهائية الأولية، ولكن وجدت أيضًا أن علاج بيكوتاميد قلل بشكل كبير من الوفيات القلبية الوعائية على مدى تجربة استمرت عامين.
  • تم إيقاف المرحلة الثانية من التجارب السريرية للدواء المزدوج المثبط Terbogrel لعلاج تضيق الأوعية الدموية بسبب تسببه في آلام الساق.
  • يوجد مثبط مزدوج EV-077 في المرحلة السريرية الثانية من التطوير.

علم الجينوميات

لقد وجد أن العديد من الحالات المعزولة و/أو الموروثة لمرضى يعانون من استعداد نزيف خفيف إلى متوسط ​​الشدة ترتبط بطفرات في جين TBXA2R تؤدي إلى خلل في التعبير أو الموقع الفرعي الخلوي أو وظيفة منتج TP. وتشمل هذه الحالات: [15] [32]

  • إن الطفرة غير المتجانسة التي تتسبب في استبدال التربتوفان (Trp) بالسيستين (Cys) باعتباره حمضه الأميني التاسع والعشرين (أي Trp29Cys) تنتج بروتينًا أقل استجابة للتحفيز بواسطة ناهض بروتين TP، وأقل قدرة على تنشيط هدف بروتين Gq G، ويتم التعبير عنه بشكل ضعيف على سطح الخلية. قد تعكس بعض أو ربما كل هذه العيوب فشل هذا البروتين المتحور في تكوين ثنائيات TP-TP.
  • تؤدي طفرة Asn42Ser إلى إنتاج بروتين TP يبقى في جهاز جولجي في الخلية ويفشل في التعبير عنه على سطح الخلية.
  • تؤدي طفرة Asp304Asn إلى إنتاج TP يظهر انخفاضًا في الارتباط والاستجابة لمحفز TP.
  • تؤدي طفرة Arg60Leu إلى إنتاج TP يتم التعبير عنه بشكل طبيعي ويرتبط بشكل طبيعي بمحفز TP ولكنه يفشل في تنشيط هدف بروتين Gq G الخاص به.
  • تؤدي الطفرة غير المتجانسة التي تحل محل الثايمين (T) مع الجوانين (G) باعتباره النوكليوتيد 175 (c.175C>T) في جين TBXA2R بالإضافة إلى الطفرات Cc87G>C و c.125A>G إلى إنتاج TPs التي يتم التعبير عنها بشكل ضعيف.
  • تؤدي طفرة c.190G>A إلى إنتاج TP يرتبط بمحفز TP بشكل سيئ.
  • يؤدي تكرار الجوانين (G) عند النوكليوتيد رقم 167 إلى حدوث طفرة Frameshift (c.165dupG) عند الحمض الأميني رقم 58 لإنتاج طفرة TP ضعيفة التعبير.

ارتبطت الاختلافات في تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) في جين TBXA2R بأمراض الحساسية وأمراض القلب والأوعية الدموية؛ وتشمل هذه: [33] [34]

  • وقد أكد التحليل التلوي للعديد من الدراسات التي أجريت على مجموعات اختبار سكانية مختلفة وجود ارتباط بين متغير تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) TBXA2R 924C>T وزيادة خطر الإصابة بالربو. وقد وجد تواتر متغير SNP 795T>C في TBXA2R في دراسات منفصلة لمجموعات الاختبار الكورية الجنوبية واليابانية، كما وجد أن تواتر متغير SNP -6484C>T الذي يسبق جين TBXA2R في دراسة لمجموعة اختبار كورية جنوبية مرتفع لدى المرضى الذين يعانون من نوع من الربو الشديد يسمى الربو الناجم عن الأسبرين . يشفر كل من متغيرات SNP 795T>C و924C>T مستقبل TP الذي يُظهر زيادة في الارتباط والاستجابة لنظائر TXA 2. وقد ارتبط متغير SNP -4684T بانخفاض نشاط مُحفز الجين في جين TBXA2R وزيادة حدوث الشرى الناجم عن الأسبرين في مجموعة اختبار كورية.
  • ارتبط متغير SNP rs768963 في TBX2R بزيادة تواتر تصلب الشرايين الكبيرة وانسداد الشرايين الصغيرة والسكتة الدماغية في دراستين منفصلتين لمجموعات الاختبار الصينية. في إحدى المجموعتين الأخيرتين، كان النمط الوراثي TTGT C795T-T924C-G1686A-rs768963 أقل تواترًا بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية. أظهر متغير SNP rs13306046 انخفاضًا في قمع التعبير الجيني TBXA2R الناجم عن microRNA وارتبط بانخفاض ضغط الدم في مجموعة اختبار قوقازية اسكندنافية.

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000006638 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000034881 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ abcd Devillier P, Bessard G (1997). "Thromboxane A 2 and related prostaglandins in airways". Fundam Clin Pharmacol . 11 (1): 2–18. doi :10.1111/j.1472-8206.1997.tb00163.x. PMID  9182072. S2CID  20514470.
  6. ^ abc Rolin S, Masereel B, Dogné JM (مارس 2006). "Prostanoids as pharmacological goals in COPD and reprost". Eur J Pharmacol . 533 (1–3): 89–100. doi :10.1016/j.ejphar.2005.12.058. PMID  16458293.
  7. ^ "مستقبل الثرومبوكسان A2 TBXA2R [الإنسان العاقل (البشر)] - جين - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . تم الاسترجاع في 2023-09-09 .
  8. ^ Abe T، Takeuchi K، Takahashi N، Tsutsumi E، Taniyama Y، Abe K (1995). "مستقبل الثرومبوكسان في الكلى لدى الفئران: الاستنساخ الجزيئي، ونقل الإشارة، وتحديد موقع التعبير داخل الكلى". J. Clin. Invest . 96 (2): 657–64. doi :10.1172/JCI118108. PMC 185246. PMID  7635958 . 
  9. ^ abcdefgh Huang JS, Ramamurthy SK, Lin X, Le Breton GC (مايو 2004). "إشارات الخلايا من خلال مستقبلات الثرومبوكسان A2". Cell Signal . 16 (5): 521–33. doi :10.1016/j.cellsig.2003.10.008. PMID  14751539.
  10. ^ Foulon I, Bachir D, Galacteros F, Maclouf J (1993). "زيادة إنتاج الثرومبوكسان في الجسم الحي لدى المرضى المصابين بمرض الخلايا المنجلية مصحوبة بضعف وظائف الصفائح الدموية بالنسبة لمحفز الثرومبوكسان A2 U46619". تصلب الشرايين والجلطات الدموية . 13 (3): 421–6. doi : 10.1161/01.atv.13.3.421 . PMID  8443146.
  11. ^ ab Farooque SP, Arm JP, Lee TH (2008). "الوسطاء الدهنيون: الليكوترينات، البروستانويدات، الليبوكسينات، وعامل تنشيط الصفائح الدموية". في Holt PG, Kaplan AP, Bousquet J (المحررون). الحساسية والأمراض التحسسية . المجلد 1 (الطبعة الثانية). أكسفورد، المملكة المتحدة: وايلي بلاكويل. ISBN 978-1-4051-5720-9.
  12. ^ abcd Korbecki J، Baranowska-Bosiacka I، Gutowska I، Chlubek D (2014). “مسارات انزيمات الأكسدة الحلقية”. اكتا بيوتشيميكا بولونيكا . 61 (4): 639-49. دوى : 10.18388/abp.2014_1825 . بميد  25343148.
  13. ^ abcdef Ricciotti E, FitzGerald GA (2011). "البروستاجلاندين والالتهاب". تصلب الشرايين، والخثار، وعلم الأحياء الوعائي . 31 (5): 986-1000. doi :10.1161/ATVBAHA.110.207449. PMC 3081099. PMID  21508345 . 
  14. ^ abcdefghij Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (2011). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسية والسريرية. LXXXIII: تصنيف مستقبلات البروستانويد، تحديث 15 عامًا من التقدم". المراجعات الدوائية . 63 (3): 471-538. doi : 10.1124/pr.110.003517 . PMID  21752876.
  15. ^ abcdef Capra V, Bäck M, Angiolillo DJ, Cattaneo M, Sakariassen KS (2014). "تأثير تنشيط مستقبلات البروستانويد الثرومبوكسان الوعائية على وقف النزيف، والتخثر، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب". مجلة التخثر والتوقف عن النزيف . 12 (2): 126-37. doi : 10.1111/jth.12472 . PMID  24298905. S2CID  26569858.
  16. ^ "مستقبل TP | مستقبلات بروستانويد | دليل IUPHAR/BPS لعلم الأدوية".
  17. ^ abcd Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA (2014). "الفسيولوجيا المرضية للإيزوبروستانات في الجهاز القلبي الوعائي: الآثار المترتبة على تنشيط مستقبلات الثرومبوكسان A2 بوساطة الإيزوبروستانات". المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 171 (13): 3115-31. doi :10.1111/bph.12677. PMC 4080968. PMID  24646155 . 
  18. ^ abc Shen RF, Tai HH (1998). "Thromboxanes: synthase and receptors". J Biomed Sci . 5 (3): 153–72. doi :10.1007/BF02253465. PMID  9678486.
  19. ^ abc Hoxha M, Buccellati C, Capra V, Garella D, Cena C, Rolando B, Fruttero R, Carnevali S, Sala A, Rovati GE, Bertinaria M (2016). "التقييم الدوائي المختبري للعوامل متعددة الأهداف لتثبيط مستقبلات البروستانويد الثرومبوكسان وتثبيط COX-2" (PDF) . البحث الدوائي . 103 : 132–43. doi :10.1016/j.phrs.2015.11.012. hdl : 2318/1551575 . PMID  26621246. S2CID  12881002.
  20. ^ ماتسوكا ت، ناروميا س (2008). "أدوار البروستانويدات في سلوكيات العدوى والمرض". مجلة العدوى والعلاج الكيميائي . 14 (4): 270-8. doi :10.1007/s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
  21. ^ Mhaouty-Kodja S (2004). "Ghalpha/tissue transglutaminase 2: an emerging G protein in signal transduction". Biology of the Cell . 96 (5): 363–7. doi :10.1016/j.biolcel.2004.03.003. PMID  15207905.
  22. ^ Park MK, Choi JK, Kim HJ, Nakahata N, Lim KM, Kim SY, Lee CH (2014). "التأثيرات المثبطة الجديدة للهارديمونين على استجابة الخدش الناتجة عن الثرومبوكسان A2: منع ارتباط الغلوبولين المناعي/الترانسغلوتاميناز-2 بمستقبل الثرومبوكسان A2". علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك . 126 : 131–5. doi :10.1016/j.pbb.2014.09.011. PMID  25285619. S2CID  144250159.
  23. ^ Silva BR, Paula TD, Paulo M, Bendhack LM (2016). "إشارات أكسيد النيتريك والتفاعل المتبادل مع مسارات البروستانويد في الجهاز الوعائي". الكيمياء الطبية . PMID  28031017.
  24. ^ Aggarwal S, Randhawa PK, Singh N, Jaggi AS (2016). "التأهيل المسبق عن بعد: إشراك المواد النشطة للأوعية الدموية في حماية القلب من الإصابة بنقص التروية وإعادة التروية". علوم الحياة . 151 : 250–8. doi :10.1016/j.lfs.2016.03.021. PMID  26979771.
  25. ^ Kroetz DL, Xu F (2005). "تنظيم وتثبيط أحماض الأراكيدونيك أوميجا هيدروكسيلاز وتكوين 20-HETE". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 45 : 413–38. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
  26. ^ Toth P, Rozsa B, Springo Z, Doczi T, Koller A (2011). "Isolate human and rat cerebral arteries constrict to increased in flow: role of 20-HETE and TP receptors". مجلة تدفق الدم الدماغي والتمثيل الغذائي . 31 (10): 2096–105. doi :10.1038/jcbfm.2011.74. PMC 3208155. PMID  21610722 . 
  27. ^ ab Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). "دور البروستاجلاندين في التهاب الرئة التحسسي والربو". Expert Review of Respiratory Medicine . 9 (1): 55–72. doi :10.1586/17476348.2015.992783. PMC 4380345. PMID  25541289 . 
  28. ^ Liu T, Garofalo D, Feng C, Lai J, Katz H, Laidlaw TM, Boyce JA (2015). "التهاب مجرى الهواء الناجم عن الليكوترين C4 في الفئران حساس للأسبرين ويعتمد على مستقبلات البروستانويد T". مجلة المناعة . 194 (11): 5061–8. doi :10.4049/jimmunol.1402959. PMC 4433852. PMID  25904552 . 
  29. ^ ناكاهاتا ن (2008). "ثرومبوكسان أ2: الفسيولوجيا/الفسيولوجيا المرضية، نقل الإشارات الخلوية وعلم الأدوية". علم الأدوية والعلاجات . 118 (1): 18–35. doi :10.1016/j.pharmthera.2008.01.001. PMID  18374420.
  30. ^ Sakata D, Yao C, Narumiya S (2010). "الأدوار الناشئة للبروستانويدات في المناعة التي تعتمد على الخلايا التائية". IUBMB Life . 62 (8): 591–6. doi : 10.1002/iub.356 . PMID  20665621. S2CID  9889648.
  31. ^ Ekambaram P, Lambiv W, Cazzolli R, Ashton AW, Honn KV (2011). "مسار إشارات الثرومبوكسان سينثاز والمستقبلات في السرطان: نموذج ناشئ في تطور السرطان ونقائله". Cancer and Metastasis Reviews . 30 (3–4): 397–408. doi :10.1007/s10555-011-9297-9. PMC 4175445. PMID  22037941 . 
  32. ^ Nisar SP، Jones ML، Cunningham MR، Mumford AD، Mundell SJ (2015). "Rare platelet GPCR variants: what can we learn?". British Journal of Pharmacology . 172 (13): 3242–53. doi :10.1111/bph.12941. PMC 4500363. PMID  25231155 . 
  33. ^ Cornejo-García JA، Perkins JR، Jurado-Escobar R، García-Martín E، Agúndez JA، Viguera E، Pérez-Sánchez N، Blanca-López N (2016). "الصيدلة الجينية لمستقبلات البروستاجلاندين واللوكوترين". الحدود في علم الصيدلة . 7 : 316. دوى : 10.3389/fphar.2016.00316 . بمك 5030812 . بميد  27708579. 
  34. ^ Thompson MD, Capra V, Clunes MT, Rovati GE, Stankova J, Maj MC, Duffy DL (2016). "جينات مسار الليكوترينات السيستينية، الربو الأتوبيكي واستجابة الدواء: من عزلات السكان إلى دراسات الارتباط على مستوى الجينوم بالكامل". Frontiers in Pharmacology . 7 : 299. doi : 10.3389/fphar.2016.00299 . PMC 5131607. PMID  27990118. 

قراءة إضافية

  • نامبا ت، ناروميا س (1993). "[مستقبل الثرومبوكسين أ2؛ البنية والوظيفة وتوزيع الأنسجة]". نيبون رينشو . 51 (1): 233-40. PMID  8433523.
  • موروجابان س، شانكار ه، كونابولي س ب (2005). "مستقبلات الصفائح الدموية لنيوكليوتيدات الأدينين والثرومبوكسان أ2". ندوة. ثرومب. هيموست . 30 (4): 411-8. doi :10.1055/s-2004-833476. PMID  15354262. S2CID  260320877.
  • هيراتا م، هاياشي واي، أوشيكوبي ف، وآخرون (1991). "استنساخ وتعبير الحمض النووي التكميلي لمستقبل ثرومبوكسان أ2 البشري". نيتشر . 349 (6310): 617-20. رمز Bibcode :1991Natur.349..617H. doi :10.1038/349617a0. PMID  1825698. S2CID  4368702.
  • Raychowdhury MK، Yukawa M، Collins LJ، et al. (1995). "ينتج الوصل البديل ذيلًا سيتوبلازميًا متباعدًا في مستقبل الثرومبوكسان A2 في الخلايا البطانية البشرية". J. Biol. Chem . 270 (12): 7011. doi : 10.1074/jbc.270.12.7011 . PMID  7896853.
  • هيراتا ت، كاكيزوكا أ، أوشيكوبي ف، وآخرون (1994). "طفرة أرج60 إلى ليو لمستقبل الثرومبوكسان أ2 البشري في اضطراب النزيف الوراثي السائد". مجلة الاستثمار السريري . 94 (4): 1662-7. doi :10.1172/JCI117510. PMC  295328. PMID  7929844 .
  • D'Angelo DD، Davis MG، Ali S، Dorn GW (1994). "استنساخ وتوصيف دوائي لمستقبل ثرومبوكسان A2 من خلايا K562 (سرطان الدم النقوي المزمن البشري)". J. Pharmacol. Exp. Ther . 271 (2): 1034–41. PMID  7965-765.
  • Raychowdhury MK، Yukawa M، Collins LJ، et al. (1994). "ينتج الوصل البديل ذيلًا سيتوبلازميًا متباعدًا في مستقبل الثرومبوكسان A2 في الخلايا البطانية البشرية". J. Biol. Chem . 269 (30): 19256–61. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32161-0 . PMID  8034687.
  • بورج سي، ليم سي تي، ييومانس دي سي، وآخرون (1994). "تنقية مستقبلات الثرومبوكسان أ2/البروستاجلاندين أ2 في دماغ الفئران وشريان الأورطة لدى الأرانب والصفائح الدموية لدى البشر باستخدام كروماتوغرافيا المناعة باستخدام أجسام مضادة للببتيد والمستقبلات". مجلة الأحياء والكيمياء . 269 (8): 6109-16. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37576-2 . PMID  8119956.
  • Nüsing RM, Hirata M, Kakizuka A, et al. (1993). "توصيف ورسم خريطة كروموسومية لجين مستقبل الثرومبوكسان A2 البشري". J. Biol. Chem . 268 (33): 25253–9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74595-5 . PMID  8227091.
  • Funk CD, Furci L, Moran N, Fitzgerald GA (1994). "الطفرة النقطية في المجال السابع الكاره للماء لمستقبل الثرومبوكسان A2 البشري تسمح بالتمييز بين مواقع ربط المحفز والمضاد". Mol. Pharmacol . 44 (5): 934–9. PMID  8246916.
  • Schwengel DA، Nouri N، Meyers DA، Levitt RC (1994). "رسم خريطة الارتباط لمستقبل الثرومبوكسان البشري A2 (TBXA2R) بالكروموسوم 19p13.3 باستخدام تعدد أشكال تسلسل الحمض النووي غير المترجم 3'". Genomics . 18 (2): 212–5. doi :10.1006/geno.1993.1457. PMID  8288221.
  • Offermanns S, Laugwitz KL, Spicher K, Schultz G (1994). "يتم تنشيط البروتينات G من عائلة G12 عبر مستقبلات الثرومبوكسان A2 والثرومبين في الصفائح الدموية البشرية". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (2): 504–8. Bibcode :1994PNAS...91..504O. doi : 10.1073 /pnas.91.2.504 . PMC  42977. PMID  8290554.
  • Hirata T، Ushikubi F، Kakizuka A، et al. (1996). "نوعان مختلفان من مستقبلات الثرومبوكسان A2 في الصفائح الدموية البشرية. اقتران معاكس مع أدينيلات سيكليز مع حساسية مختلفة لـ Arg60 لطفرة Leu". J. Clin. Invest . 97 (4): 949–56. doi :10.1172/JCI118518. PMC  507140. PMID  8613548 .
  • كينسيلا بي تي، أوماهوني دي جي، فيتزجيرالد جي إيه (1997). "يرتبط مستقبل الثرومبوكسان البشري ألفا أ2 (TP ألفا) وظيفيًا ببروتينات G Gq وG11 في الجسم الحي ويتم تنشيطه بواسطة بروستاجلاندين إيزوبروستان 8-إيبي F2 ألفا". مجلة الصيدلة. Exp. Ther . 281 (2): 957-64. PMID  9152406.
  • Becker KP, Garnovskaya M, Gettys T, Halushka PV (1999). "اقتران أشكال مستقبلات الثرومبوكسان A2 بـ Galpha13: التأثيرات على ربط الربيطة والإشارات". Biochim. Biophys. Acta . 1450 (3): 288–96. doi : 10.1016/S0167-4889(99)00068-3 . PMID  10395940.
  • Barr CL, Wigg KG, Pakstis AJ, et al. (1999). "فحص الجينوم بحثًا عن ارتباط بمتلازمة جيل دو لا توريت". Am. J. Med. Genet . 88 (4): 437–45. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19990820)88:4<437::AID-AJMG24>3.0.CO;2-E. PMID  10402514.
  • تشو هـ، يان ف، تاي هـ. هـ (2001). "فسفرة وإزالة حساسية مستقبل الثرومبوكسان البشري ألفا بواسطة كينازات مستقبلات البروتين ج المقترنة". مجلة الصيدلة. Exp. Ther . 298 (3): 1243-1251. PMID  11504827.
  • Vezza R, Mezzasoma AM, Venditti G, Gresele P (2002). "إندوبيروكسيدات البروستاجلاندين والثرومبوكسان A2 ينشطان نفس أشكال المستقبلات في الصفائح الدموية البشرية". Thromb. Haemost . 87 (1): 114–21. doi :10.1055/s-0037-1612953. PMID  11848439. S2CID  7488221.
  • Turek JW, Halmos T, Sullivan NL, et al. (2002). "رسم خريطة لموقع ارتباط الربيطة لبروتين مستقبل الثرومبوكسان A2 البشري". J. Biol. Chem . 277 (19): 16791–7. doi : 10.1074/jbc.M105872200 . PMID  11877412.
  • "مستقبلات البروستانويد: TP". قاعدة بيانات IUPHAR للمستقبلات والقنوات الأيونية . الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسية والسريرية. مؤرشف من الأصل في 2016-03-03 . تم الاسترجاع في 2008-12-09 .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=مستقبل_الثرومبوكسان&oldid=1237889690#مضادات"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate