داء السلائل الغدية القولونية

بروتين الورم الحميد القولوني الغدي ( APC )، المعروف أيضًا باسم بروتين الورم الحميد القولوني الغدي المحذوف 2.5 ( DP2.5 )، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين APC . ^{[ 4 ]} يُعد بروتين APC مُنظِّمًا سلبيًا يتحكم في تركيزات بيتا-كاتينين ويتفاعل مع إي-كاديرين ، وهما بروتينان يُشاركان في التصاق الخلايا . قد تؤدي الطفرات في جين APC إلى الإصابة بسرطان القولون والمستقيم وأورام ديسمويد . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُصنف جين APC كجين كابح للأورام . تمنع الجينات الكابتة للأورام النمو غير المنضبط للخلايا الذي قد يؤدي إلى أورام سرطانية. يلعب البروتين الذي يُنتجه جين APC دورًا حاسمًا في العديد من العمليات الخلوية التي تُحدد ما إذا كانت الخلية ستتطور إلى ورم. يُساعد بروتين APC في التحكم في عدد مرات انقسام الخلية، وكيفية ارتباطها بالخلايا الأخرى داخل النسيج، وكيفية استقطابها، وتكوين البنى ثلاثية الأبعاد، ^{[ 7 ]} أو ما إذا كانت الخلية تتحرك داخل النسيج أو بعيدًا عنه. كما يُساعد هذا البروتين في ضمان صحة عدد الكروموسومات في الخلايا الناتجة عن انقسام الخلايا. يُنجز بروتين APC هذه المهام بشكل أساسي من خلال الارتباط ببروتينات أخرى، وخاصة تلك المُشاركة في ارتباط الخلايا والإشارات الخلوية. يتم التحكم في نشاط بروتين مُعين، وهو بيتا-كاتينين ، بواسطة بروتين APC (انظر: مسار إشارات Wnt ). يمنع تنظيم بيتا-كاتينين تنشيط الجينات التي تُحفز انقسام الخلايا بشكل مُفرط، وبالتالي يمنع فرط نمو الخلايا.

يقع جين APC البشري على الذراع الطويلة (q) للكروموسوم 5 في النطاق q22.2 (5q22.2). وقد ثبت أن جين APC يحتوي على موقع دخول داخلي للريبوسوم . كما تم تحديد نظائر جين APC ^{[ 8 ]} في جميع الثدييات التي تتوفر بيانات جينومها الكاملة.

يتألف البروتين البشري كامل الطول من 2843 حمضًا أمينيًا، بكتلة جزيئية (متوقعة) تبلغ 311646 دالتون. وقد تم تحديد البنية الجزيئية للعديد من نطاقات الطرف الأميني (N-terminal) في تراكيب معقدة فريدة عالية الدقة على المستوى الذري. يُتوقع أن يكون معظم البروتين غير منظم بنيويًا . ولا يُعرف ما إذا كانت هذه المنطقة الكبيرة غير المنظمة المتوقعة، الممتدة من الحمض الأميني 800 إلى 2843، تبقى في الجسم الحي أم أنها ستشكل معقدات مستقرة - ربما مع بروتينات متفاعلة لم يتم تحديدها بعد. ^{[ 9 ]} وقد تم مؤخرًا تأكيد تجريبيًا أن منطقة تجمع الطفرات حول مركز APC غير منظمة بنيويًا في المختبر . ^{[ 10 ]}

الطفرة الأكثر شيوعًا في سرطان القولون هي تعطيل جين APC. في حال عدم وجود طفرات تعطيل APC، تحمل سرطانات القولون عادةً طفرات تنشيط في جين بيتا كاتينين أو طفرات تعطيل في جين RNF43 . ^{[ 11 ]} يمكن أن تكون طفرات APC وراثية، أو تنشأ بشكل متفرق في الخلايا الجسدية، غالبًا نتيجة طفرات في جينات أخرى تؤدي إلى عدم القدرة على إصلاح الطفرات في الحمض النووي. لكي يتطور السرطان، يجب أن يكون كلا الأليلين (نسختي جين APC) متحولين. يجب أن تتبع الطفرات في APC أو بيتا كاتينين طفرات أخرى لتصبح سرطانية؛ ومع ذلك، في حاملي طفرة تعطيل APC، يكون خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم بحلول سن الأربعين شبه مؤكد. ^{[ 5 ]}

يُعزى داء السلائل الورمي الغدي العائلي (FAP) إلى طفرة وراثية مُعطِّلة في جين APC. ^{[ 12 ]} وقد تم تحديد أكثر من 800 طفرة في جين APC لدى عائلات مصابة بالنوعين الكلاسيكي والمُخفَّف من داء السلائل الورمي الغدي العائلي. تُؤدي معظم هذه الطفرات إلى إنتاج بروتين APC قصير بشكل غير طبيعي، ويُفترض أنه غير وظيفي. لا يستطيع هذا البروتين القصير كبح النمو الخلوي المفرط الذي يُؤدي إلى تكوُّن السلائل، والتي قد تتحول إلى أورام سرطانية. الطفرة الأكثر شيوعًا في داء السلائل الورمي الغدي العائلي هي حذف خمس قواعد في جين APC . تُغيِّر هذه الطفرة تسلسل الأحماض الأمينية في بروتين APC الناتج بدءًا من الموضع 1309. كما وُجد أن الطفرات في جين APC تُؤدي إلى تطوُّر أورام ليفية في مرضى داء السلائل الورمي الغدي العائلي. ^{[ 6 ]}

يحمل ما يقارب 6% من الأشخاص ذوي الأصول اليهودية الأشكنازية (شرق ووسط أوروبا) طفرة أخرى . تؤدي هذه الطفرة إلى استبدال الحمض الأميني ليسين بالأيزولوسين في الموضع 1307 من بروتين APC (يُكتب أيضًا I1307K أو Ile1307Lys). وقد ثبت أن هذا التغيير مرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان القولون ، ^{[ 13 ]} مع تأثير متوسط. ^{[ 14 ]} كما تم ربط APC I1307K بعامل خطر لبعض أنواع السرطان الأخرى. ^{[ 14 ]}

عادةً ما يُكوّن بروتين APC (الورم الحميد القولوني) "مركبًا مُدمِّرًا" مع كيناز سينثاز الجليكوجين 3-ألفا و/أو بيتا ( GSK-3α/β ) وبروتين أكسين، وذلك عبر تفاعلات مع 20 حمضًا أمينيًا وتكرارات SAMP. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} يستطيع هذا المركب الارتباط ببروتينات بيتا-كاتينين في السيتوبلازم ، والتي انفصلت عن نقاط الالتصاق بين الخلايا. وبمساعدة كيناز الكازين 1 ( CK1 )، الذي يُجري فسفرة أولية لبروتين بيتا-كاتينين ، يتمكن GSK-3β من فسفرة بيتا-كاتينين مرة ثانية. هذا يُوجّه بيتا-كاتينين إلى عملية اليوبيكويتين والتحلل بواسطة البروتيازومات الخلوية ، مما يمنعه من الانتقال إلى النواة، حيث يعمل كعامل نسخ لجينات التكاثر . ^{[ 18 ]} يُعتقد أيضًا أن بروتين APC يستهدف الأنيبيبات الدقيقة عبر نطاق ارتباط PDZ ، مما يُساهم في استقرارها. ^{[ 19 ]} قد يحدث تعطيل بروتين APC بعد بدء تفاعلات متسلسلة معينة في السيتوبلازم، على سبيل المثال من خلال إشارات Wnt التي تُدمر بنية المُركب. في النواة، يرتبط بروتين APC مع بروتينات legless/ BCL9 و TCF و Pygo .

لطالما اعتُبرت قدرة بروتين APC على الارتباط ببروتين β-catenin جزءًا لا يتجزأ من وظيفته الآلية في مُركّب التدمير، إلى جانب ارتباطه ببروتين Axin عبر تكرارات SAMP. ^{[ 20 ]} وقد دعمت هذه النماذج ملاحظاتٌ تُشير إلى أن طفرات فقدان وظيفة APC الشائعة في منطقة تجمّع الطفرات غالبًا ما تُزيل العديد من مواقع ارتباط β-catenin وتكرارات SAMP. مع ذلك، اختبرت أدلة حديثة من يامولا وزملائه هذه النماذج بشكل مباشر، وتُشير إلى أن الوظائف الآلية الأساسية لبروتين APC قد لا تتطلب ارتباطًا مباشرًا ببروتين β-catenin، بل تستلزم تفاعلات مع بروتين Axin. ^{[ 21 ]} افترض الباحثون أن مواقع ارتباط β-catenin العديدة في بروتين APC تزيد من كفاءة البروتين في تدمير β-catenin، لكنها ليست ضرورية تمامًا لوظيفته الآلية. من الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الوظيفة الآلية الدقيقة لبروتين APC في مُركّب التدمير.

تحدث الطفرات في جين APC غالبًا في المراحل المبكرة من السرطانات، مثل سرطان القولون. ^{[ 9 ]} يعاني مرضى داء السلائل الورمي الغدي العائلي (FAP) من طفرات في الخلايا الجرثومية ، 95% منها طفرات غير منطقية/ طفرات إزاحة الإطار تؤدي إلى ظهور كودونات توقف مبكرة. تحدث 33% من الطفرات بين الأحماض الأمينية 1061-1309. أما في الطفرات الجسدية، فيحدث أكثر من 60% منها ضمن منطقة تجمع الطفرات (1286-1513)، مما يؤدي إلى فقدان مواقع ارتباط الأكسين في جميع تكرارات الأحماض الأمينية العشرين باستثناء واحد. تؤدي الطفرات في جين APC إلى فقدان تنظيم β-catenin، وتغير هجرة الخلايا، وعدم استقرار الكروموسومات. ^{[ 11 ]}

وجد روزنبرغ وآخرون أن بروتين APC يوجه تكوين المشابك الكولينية بين الخلايا العصبية، وهو اكتشاف له آثار على الاعتلالات العصبية اللاإرادية ، ومرض الزهايمر، وفقدان السمع المرتبط بالعمر، وبعض أشكال الصرع والفصام. ^{[ 22 ] (29)}

ثبت أن جين APC يتفاعل مع:

• موتي

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول حالات السلائل المرتبطة بجين APC
• مدخلات OMIM حول حالات السلائل المرتبطة بجين APC
• بروتين الورم الغدي + السلائل + القولون في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• بطاقة جينية
• قاعدة بيانات تتعلق بالتقارير التي تمت مراجعتها من قبل النظراء حول التغيرات الحرجة في السرطان في العديد من الجينات بما في ذلك (APC (بروتين))، (TP53)، (بيتا-كاتينين|β-كاتينين)
• موقع جينوم APC البشري وصفحة تفاصيل جين APC في متصفح جينوم UCSC .