كاتينين بيتا-1

يتكون لبّ بروتين بيتا-كاتينين من عدة تكرارات مميزة للغاية ، يبلغ طول كل منها حوالي 40 حمضًا أمينيًا. تُعرف هذه العناصر بتكرارات الأرماديلو ، وتتحد جميعها لتشكل نطاقًا بروتينيًا واحدًا صلبًا ذو شكل مُستطيل يُسمى نطاق الأرماديلو (ARM). يتكون تكرار الأرماديلو العادي من ثلاثة حلزونات ألفا . يختلف التكرار الأول من بيتا-كاتينين (بالقرب من الطرف الأميني) اختلافًا طفيفًا عن التكرارات الأخرى، إذ يحتوي على حلزون مُستطيل ذي انحناءة، ناتجة عن اندماج الحلزونين 1 و2. ^{[ 13 ]} نظرًا للشكل المُعقد للتكرارات الفردية، فإن نطاق الأرماديلو بأكمله ليس قضيبًا مستقيمًا، بل يتميز بانحناء طفيف، مما يُشكل سطحًا خارجيًا (محدبًا) وسطحًا داخليًا (مقعرًا). يعمل هذا السطح الداخلي كموقع ارتباط للروابط المختلفة لشركاء التفاعل في نطاقات الأرماديلو.

لا تتخذ القطعتان الطرفيتان N وC البعيدتان بالنسبة لنطاق ARM أي بنية في المحلول بمفردهما. ومع ذلك، تلعب هاتان المنطقتان غير المنتظمتين جوهريًا دورًا حاسمًا في وظيفة β-catenin. تحتوي المنطقة غير المنتظمة الطرفية N على نمط خطي قصير محفوظ مسؤول عن ارتباط إنزيم TrCP1 (المعروف أيضًا باسم β-TrCP) E3 ubiquitin ligase ، ولكن فقط عند فسفرته . وبالتالي ، يتم التوسط في تحلل β-catenin بواسطة هذه القطعة الطرفية N. من ناحية أخرى، تُعد المنطقة الطرفية C منشطًا قويًا عند ارتباطها بالحمض النووي DNA . هذه القطعة ليست غير منتظمة تمامًا: يشكل جزء من الامتداد الطرفي C حلزونًا مستقرًا يلتف حول نطاق ARM، ولكنه قد يرتبط أيضًا بشركاء ارتباط منفصلين. ^{[ 14 ]} يغطي هذا العنصر البنيوي الصغير (HelixC) الطرف C لنطاق ARM، ويحمي بقاياه الكارهة للماء. لا يُعدّ HelixC ضروريًا لعمل β-catenin في التصاق الخلايا. من ناحية أخرى، فهو مطلوب لإشارات Wnt، ربما لاستقطاب مُنشِّطات مُساعدة مُختلفة، مثل 14-3-3zeta. ^{[ 15 ]} مع ذلك، لا تزال شركاؤه الدقيقون ضمن مُركّبات النسخ العامة غير مفهومة تمامًا، ومن المُرجّح أن تشمل هذه الشركاء عناصر خاصة بالأنسجة. ^{[ 16 ]} والجدير بالذكر أن الجزء الطرفي الكربوكسيلي من β-catenin يُمكنه مُحاكاة تأثيرات مسار Wnt بأكمله إذا تم دمجه اصطناعيًا مع نطاق ارتباط الحمض النووي لعامل النسخ LEF1 . ^{[ 17 ]}

يتميز بروتين بلاكوجلوبين (المعروف أيضًا باسم γ-كاتينين) ببنية مشابهة بشكل لافت لبنية β-كاتينين. لا يقتصر التشابه بينهما على نطاقات ARM في البنية وقدرة الارتباط بالليجاند فحسب، بل يشمل أيضًا الحفاظ على وحدة ربط β-TrCP الطرفية N في بلاكوجلوبين، مما يشير إلى أصل مشترك وتنظيم متبادل مع β-كاتينين. ^{[ 18 ]} مع ذلك، يُعد بلاكوجلوبين مُنشطًا ضعيفًا جدًا عند ارتباطه بالحمض النووي، ويُعزى ذلك على الأرجح إلى اختلاف تسلسلاتهما الطرفية C (إذ يبدو أن بلاكوجلوبين يفتقر إلى وحدات تنشيط النسخ، وبالتالي يُثبط الجينات المستهدفة لمسار Wnt بدلًا من تنشيطها). ^{[ 19 ]}

كما هو موضح أعلاه، يعمل نطاق ARM في بروتين β-catenin كمنصة ترتبط بها أنماط خطية محددة. تقع هذه الأنماط في شركاء ذوي بنى متنوعة، وعادةً ما تكون غير منتظمة في حالتها الأصلية، ثم تتخذ بنية صلبة عند ارتباطها بنطاق ARM، كما هو الحال مع الأنماط الخطية القصيرة . مع ذلك، تتميز الأنماط المتفاعلة مع β-catenin بعدد من الخصائص الفريدة. أولًا، قد يصل طولها إلى 30 حمضًا أمينيًا أو حتى يتجاوزها ، وتتصل بنطاق ARM على مساحة سطحية كبيرة جدًا. ومن السمات غير المألوفة الأخرى لهذه الأنماط ارتفاع درجة فسفرتها في كثير من الأحيان . تعمل أحداث فسفرة سيرين / ثريونين هذه على تعزيز ارتباط العديد من الأنماط المرتبطة بـ β-catenin بنطاق ARM بشكل كبير. ^{[ 20 ]}

قدّم تركيب بروتين β-catenin المرتبط بنطاق ارتباط الكاتينين الخاص بشريك التنشيط النسخي TCF، الخريطة التركيبية الأولية لكيفية تفاعل العديد من شركاء الارتباط مع β-catenin. ^{[ 21 ]} أوضح هذا التركيب كيف تكيّف الطرف الأميني (N-terminus) غير المنتظم لـ TCF مع ما بدا أنه بنية صلبة، حيث يمتد نمط الارتباط عبر العديد من تكرارات β-catenin. تم تحديد "نقاط التفاعل" المشحونة القوية نسبيًا (تم التنبؤ، والتحقق لاحقًا، من أنها محفوظة لتفاعل β-catenin/E-cadherin)، بالإضافة إلى المناطق الكارهة للماء التي اعتُبرت مهمة في نمط الارتباط العام، وكأهداف محتملة لمثبطات الجزيئات الصغيرة العلاجية ضد أنواع معينة من السرطان. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات اللاحقة سمة مميزة أخرى، وهي مرونة ارتباط الطرف الأميني (N-terminus) لـ TCF بـ β-catenin. ^{[ 22 ] [ 23 ]} كما يقوم نطاق ARM بتجنيد عوامل تنظيمية مثل مركبات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP من نوع SWI/SNF ، والتي ترتبط من خلال المناطق غير المنتظمة الموجودة على الوحدة الفرعية ARID1A . ^{[ 24 ]}

وبالمثل، نجد الإي-كاديرين المألوف ، الذي يتصل ذيله السيتوبلازمي بنطاق ARM بنفس الطريقة المتعارف عليها. ^{[ 25 ]} يحتوي بروتين السقالة أكسين (بنظيرين متقاربين، أكسين 1 وأكسين 2 ) على نمط تفاعل مماثل على جزئه الأوسط الطويل غير المنتظم. ^{[ 26 ]} على الرغم من أن جزيء أكسين الواحد لا يحتوي إلا على نمط واحد لتجنيد بيتا-كاتينين، فإن شريكه، بروتين الورم الحميد القولوني (APC)، يحتوي على 11 نمطًا من هذا القبيل مرتبة بشكل متسلسل لكل وحدة فرعية، مما يجعله قادرًا على التفاعل مع عدة جزيئات من بيتا-كاتينين في آن واحد. ^{[ 27 ]} نظرًا لأن سطح نطاق ARM لا يستوعب عادةً إلا نمطًا ببتيديًا واحدًا في أي وقت، فإن جميع هذه البروتينات تتنافس على نفس المجموعة الخلوية من جزيئات بيتا-كاتينين. هذا التنافس هو المفتاح لفهم كيفية عمل مسار إشارات Wnt .

مع ذلك، فإن موقع الارتباط "الرئيسي" هذا على نطاق ARM لبروتين β-catenin ليس الموقع الوحيد بأي حال من الأحوال. تشكل الحلزونات الأولى لنطاق ARM جيبًا إضافيًا خاصًا لتفاعل البروتين-بروتين: يمكن لهذا الجيب استيعاب وحدة خطية مُكوِّنة للحلزونات موجودة في المُنشِّط المُساعد BCL9 (أو البروتين المُشابه له BCL9L ) - وهو بروتين مهم يُشارك في إشارات Wnt. ^{[ 28 ]} على الرغم من أن التفاصيل الدقيقة أقل وضوحًا، يبدو أن ألفا-catenin يستخدم الموقع نفسه عندما يتمركز β-catenin في الوصلات اللاصقة. ^{[ 29 ]} ولأن هذا الجيب مُختلف عن موقع الارتباط "الرئيسي" لنطاق ARM، فلا يوجد تنافس بين ألفا-catenin وE-cadherin أو بين TCF1 وBCL9، على التوالي. ^{[ 30 ]} من ناحية أخرى، يجب أن يتنافس كل من BCL9 وBCL9L مع ألفا-catenin للوصول إلى جزيئات β-catenin. ^{[ 31 ]}

يستطيع بروتين بيتا-كاتينين دخول النواة والعمل كعامل نسخ، مع أن الآلية الدقيقة لهذا الانتقال إلى النواة لا تزال قيد البحث. ^{[ 32 ]} بمجرد دخوله النواة، يتفاعل بيتا-كاتينين مع عامل الخلايا التائية/عامل تعزيز الخلايا اللمفاوية (TCF/LEF)، محولًا TCF/LEF من مثبط إلى محفز نسخ. كما يستقطب بروتين الوسيط ، الذي بدوره يستقطب بوليميراز الحمض النووي الريبي II وعوامل نسخ عامة أخرى. ^{[ 33 ]} يُنشط مسار Wnt/بيتا-كاتينين نسخ العديد من الجينات، ولا سيما تلك التي تُشفّر المنتجات التالية:

• ناقل الأدوية المتعددة ABC (ABCB1)
• Survivin (BIRC5)
• سيكلين د1 (CCND1)
• عامل نمو الخلايا الليفية 18 (FGF18)
• ميتالوبروتينيز المصفوفة-14 (MMP14)
• جين Myc الأولي المسرطن (MYC)

تشارك العديد من الجينات التي يتم تنشيطها بواسطة مسار β-catenin بشكل مباشر أو غير مباشر في نمو الخلايا وتكاثرها وبقائها. وتُعد هذه الجينات مهمة في عمليتي تكوين الجنين وتكوّن الأورام، مما يجعل دور β-catenin كعامل نسخ ذا أهمية خاصة للباحثين. ^{[ 34 ]}

يُتحكم في مستوى β-catenin الخلوي بشكل أساسي عن طريق إضافة اليوبيكويتين إليه وتحلله بواسطة البروتيازوم . يستطيع إنزيم E3 ubiquitin ligase TrCP1 (المعروف أيضًا باسم β-TrCP) التعرف على β-catenin كركيزة له من خلال وحدة بنائية خطية قصيرة على الطرف الأميني غير المنتظم. مع ذلك، تتطلب هذه الوحدة البنائية (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) في β-catenin فسفرة على اثنين من السيرين لكي تتمكن من الارتباط بـ β-TrCP. تتم فسفرة هذه الوحدة البنائية بواسطة كيناز سينثاز الجليكوجين 3 ألفا وبيتا (GSK3α وGSK3β). تُعد GSK3s إنزيمات نشطة بشكل دائم وتشارك في العديد من العمليات التنظيمية الهامة. مع ذلك، ثمة شرط أساسي: يجب أن تكون ركائز GSK3 مُفسفرة مسبقًا بأربعة أحماض أمينية في الطرف الكربوكسيلي (C-terminal) لموقع الارتباط المستهدف. لذا، فهي تحتاج أيضًا إلى "كيناز مُهيئ" لنشاطها. في حالة β-catenin، يُعد كازين كيناز 1 (CKI) أهم كيناز مُهيئ. بمجرد "تهيئتها"، تستطيع GSK3 "التحرك" عليها من الطرف الكربوكسيلي إلى الطرف الأميني، مُفسفرةً كل رابع بقايا سيرين أو ثريونين على التوالي. ستؤدي هذه العملية أيضًا إلى فسفرة مزدوجة لنمط التعرف β-TrCP المذكور سابقًا.

لكي يكون إنزيم GSK3 فعالاً للغاية على الركيزة، لا يكفي الفسفرة المسبقة. ثمة شرط إضافي: على غرار كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين (MAPKs)، يجب أن ترتبط الركائز بهذا الإنزيم عبر أنماط ارتباط عالية الألفة . لا يحتوي بروتين β-catenin على مثل هذه الأنماط، لكن بروتينًا خاصًا يحتوي عليها: وهو بروتين أكسين . علاوة على ذلك، يقع نمط ارتباط GSK3 الخاص به بجوار نمط ارتباط β-catenin مباشرةً. ^{[ 26 ]} وبهذه الطريقة، يعمل أكسين كبروتين داعم حقيقي ، حيث يجمع الإنزيم (GSK3) مع ركيزته (β-catenin) في تقارب فيزيائي وثيق.

لكن حتى الأكسين لا يعمل بمفرده. فمن خلال نطاقه الطرفي الأميني المنظم لإشارات البروتين G (RGS)، يستقطب بروتين الورم الحميد القولوني (APC). يُشبه APC شجرة عيد ميلاد ضخمة: إذ يحتوي على العديد من مواقع ارتباط β-catenin ( يحتوي جزيء APC واحد على 11 موقعًا من هذا النوع ^{[ 27 ]} )، مما يُمكّنه من جمع أكبر عدد ممكن من جزيئات β-catenin. ^{[ 35 ]} يستطيع APC التفاعل مع جزيئات أكسين متعددة في الوقت نفسه، لاحتوائه على ثلاثة مواقع SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) للارتباط بنطاقات RGS الموجودة في الأكسين . إضافةً إلى ذلك، يمتلك الأكسين أيضًا القدرة على تكوين متعددات الوحدات من خلال نطاقه الطرفي الكربوكسيلي DIX. والنتيجة هي تجمع بروتيني ضخم متعدد الوحدات مُخصص لفسفرة β-catenin. يُطلق على هذا المركب عادةً اسم مركب تحطيم بيتا-كاتينين ، على الرغم من أنه يختلف عن آلية البروتيازوم المسؤولة فعليًا عن تحطيم بيتا-كاتينين. ^{[ 36 ]} فهو يُعلِّم جزيئات بيتا-كاتينين فقط لتدميرها لاحقًا.

In resting cells, axin molecules oligomerize with each other through their C-terminal DIX domains, which have two binding interfaces. Thus they can build linear oligomers or even polymers inside the cytoplasm of cells. DIX domains are unique: the only other proteins known to have a DIX domain are Dishevelled and DIXDC1. (The single Dsh protein of Drosophila corresponds to three paralogous genes, Dvl1, Dvl2 and Dvl3 in mammals.) Dsh associates with the cytoplasmic regions of Frizzled receptors with its PDZ and DEPdomains. When a Wnt molecule binds to Frizzled, it induces a poorly known cascade of events, that result in the exposure of dishevelled's DIX domain and the creation of a perfect binding site for axin. Axin is then titrated away from its oligomeric assemblies – the β-catenin destruction complex – by Dsh.^[37] Once bound to the receptor complex, axin will be rendered incompetent for β-catenin binding and GSK3 activity. Importantly, the cytoplasmic segments of the Frizzled-associated LRP5 and LRP6 proteins contain GSK3 pseudo-substrate sequences (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), appropriately "primed" (pre-phosphorylated) by CKI, as if it were a true substrate of GSK3. These false target sites greatly inhibit GSK3 activity in a competitive manner.^[38] This way receptor-bound axin will abolish mediating the phosphorylation of β-catenin. Since β-catenin is no longer marked for destruction, but continues to be produced, its concentration will increase. Once β-catenin levels rise high enough to saturate all binding sites in the cytoplasm, it will also translocate into the nucleus. Upon engaging the transcription factors LEF1, TCF1, TCF2 or TCF3, β-catenin forces them to disengage their previous partners: Groucho proteins. Unlike Groucho, that recruit transcriptional repressors (e.g. histone-lysine methyltransferases), β-catenin will bind transcriptional activators, switching on target genes.

تُعدّ معقدات الالتصاق بين الخلايا ضرورية لتكوين الأنسجة الحيوانية المعقدة. يُشكّل بروتين بيتا-كاتينين جزءًا من مُركّب بروتيني يُكوّن الوصلات اللاصقة . ^{[ 39 ]} تُعدّ هذه المعقدات ضرورية لتكوين طبقات الخلايا الظهارية والحواجز والحفاظ عليها. وبصفته مُكوّنًا من هذا المُركّب، يُمكن لبروتين بيتا-كاتينين تنظيم نمو الخلايا والتصاقها ببعضها. وقد يكون مسؤولًا أيضًا عن نقل إشارة تثبيط التلامس التي تُوقف انقسام الخلايا بمجرد اكتمال الصفيحة الظهارية. ^{[ 40 ]} يرتبط مُركّب إي-كاديرين – بيتا-كاتينين – ألفا-كاتينين ارتباطًا ضعيفًا بخيوط الأكتين . تتطلب الوصلات اللاصقة ديناميكية بروتينية كبيرة للارتباط بالهيكل الخلوي للأكتين، ^{[ 39 ]} مما يُتيح نقل الإشارات الميكانيكية . ^{[ 41 ] [ 42 ]}

تُعدّ بروتينات الكادهيرين مكونًا أساسيًا للوصلات اللاصقة. تُشكّل الكادهيرين تراكيب الوصلات بين الخلايا المعروفة بالوصلات اللاصقة، بالإضافة إلى الديزموسومات . تتميز الكادهيرين بقدرتها على التفاعل المتجانس عبر نطاقاتها المتكررة خارج الخلوية، وذلك بطريقة تعتمد على أيونات الكالسيوم (Ca2+)، مما يُساعد على ربط الخلايا الظهارية المتجاورة. أثناء وجودها في الوصلة اللاصقة، تستقطب الكادهيرين جزيئات β-كاتينين إلى مناطقها داخل الخلوية . يرتبط β-كاتينين بدوره ببروتين آخر عالي الديناميكية ، وهو α-كاتينين ، الذي يرتبط مباشرةً بخيوط الأكتين. ^{[ 43 ]} هذا ممكن لأن α-كاتينين والكادهيرين يرتبطان بمواقع مختلفة مع β-كاتينين. ^{[ 44 ]} بالتالي ، يمكن لمركب β-catenin – α-catenin أن يشكل جسراً فعلياً بين الكادهيرين والهيكل الخلوي للأكتين . ^{[ 45 ]} كما يتم تنظيم بنية مركب الكادهيرين-كاتينين من خلال فسفرة مكوناته وابتلاعها .

يلعب بروتين بيتا-كاتينين دورًا محوريًا في توجيه العديد من العمليات التطورية، إذ يرتبط مباشرةً بعوامل النسخ ومنظمات الكروماتين، ^{[ 24 ]} ويمكن تنظيمه بواسطة مادة خارج خلوية قابلة للانتشار تُسمى Wnt. يؤثر هذا البروتين على الأجنة في مراحلها المبكرة لتحفيز نمو مناطق كاملة من الجسم، بالإضافة إلى الخلايا الفردية في المراحل اللاحقة من النمو. كما ينظم عمليات التجديد الفسيولوجية.

في عضلة القلب ، يشكل بروتين بيتا-كاتينين معقدًا مع بروتين إن-كاديرين عند نقاط الالتصاق داخل هياكل الأقراص البينية ، المسؤولة عن الربط الكهربائي والميكانيكي بين خلايا القلب المتجاورة. وقد أظهرت دراسات أجريت على نموذج لخلايا عضلة القلب البطينية للفئران البالغة أن ظهور وتوزيع بروتين بيتا-كاتينين يخضعان لتنظيم مكاني وزماني أثناء إعادة تمايز هذه الخلايا في المزارع الخلوية. وبالتحديد، يُعد بروتين بيتا-كاتينين جزءًا من معقد مميز مع بروتين إن-كاديرين وبروتين ألفا-كاتينين ، والذي يتواجد بكثرة عند نقاط الالتصاق في المراحل المبكرة التي تلي عزل خلايا عضلة القلب لإعادة تكوين الروابط بين الخلايا. ^{[ 61 ]} وقد ثبت أن بروتين بيتا-كاتينين يشكل معقدًا مع بروتين إيميرين في خلايا عضلة القلب عند نقاط الالتصاق داخل الأقراص البينية؛ ويعتمد هذا التفاعل على وجود مواقع فسفرة GSK 3-beta على بروتين بيتا-كاتينين. أدى تعطيل جين إيميرين إلى تغيير كبير في موضع بروتين بيتا-كاتينين وبنية القرص البيني بشكل عام، مما يشبه نمط اعتلال عضلة القلب المتوسع . ^{[ 62 ]}

في نماذج حيوانية لأمراض القلب ، تم الكشف عن وظائف بروتين بيتا-كاتينين. في نموذج خنزير غينيا المصاب بتضيق الأبهر وتضخم البطين الأيسر ، تبين أن بيتا-كاتينين يغير موقعه داخل الخلية من الأقراص البينية إلى السيتوبلازم ، على الرغم من عدم وجود تغيير في وفرته الخلوية الإجمالية. أظهر بروتين فينكيولين نمطًا مشابهًا من التغيير. لم يُظهر بروتين إن-كاديرين أي تغيير، ولم يكن هناك تنظيم تعويضي لبروتين بلاكوجلوبين في الأقراص البينية في غياب بيتا-كاتينين. ^{[ 63 ]} في نموذج هامستر المصاب باعتلال عضلة القلب وفشل القلب ، كانت الالتصاقات بين الخلايا غير منتظمة وغير منظمة، وانخفضت مستويات التعبير عن بيتا-كاتينين في الوصلات اللاصقة/الأقراص البينية وفي النواة . ^{[ 64 ]} تشير هذه البيانات إلى أن فقدان بروتين بيتا-كاتينين قد يلعب دورًا في تلف الأقراص البينية المرتبطة بتضخم عضلة القلب وفشل القلب. في نموذج فأر مصاب باحتشاء عضلة القلب ، أدى نقل جين بيتا-كاتينين غير القابل للفسفرة والنشط باستمرار باستخدام الفيروسات الغدية إلى تقليل حجم الاحتشاء، وتنشيط دورة الخلية ، وتقليل موت الخلايا المبرمج في خلايا عضلة القلب والخلايا الليفية العضلية القلبية . تزامن هذا مع زيادة التعبير عن بروتينات البقاء، مثل السرفيفين و Bcl-2 ، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية، مع تعزيز تمايز الخلايا الليفية القلبية إلى خلايا ليفية عضلية. تشير هذه النتائج إلى أن بيتا-كاتينين يمكن أن يعزز عملية التجدد والشفاء بعد احتشاء عضلة القلب. ^{[ 65 ]} في نموذج فأر مصاب بفشل القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم التلقائي ، لاحظ الباحثون انتقال بروتين بيتا-كاتينين من القرص البيني/ الغشاء العضلي إلى النواة ، ويتضح ذلك من خلال انخفاض تعبير بيتا-كاتينين في جزء البروتين الغشائي وزيادة تعبيره في الجزء النووي. بالإضافة إلى ذلك، وجدوا ضعفًا في الارتباط بين كيناز سينثاز الجليكوجين-3β وبيتا-كاتينين، مما قد يشير إلى تغير في استقرار البروتين. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن زيادة التموضع النووي لبيتا-كاتينين قد يكون مهمًا في تطور تضخم عضلة القلب . ^{[ 66 ]}

فيما يتعلق بالدور الآلي لبروتين بيتا-كاتينين في تضخم عضلة القلب، أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران المعدلة وراثيًا نتائج متضاربة إلى حد ما حول ما إذا كان رفع مستوى بروتين بيتا-كاتينين مفيدًا أم ضارًا. ^{[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]} وقد توصلت دراسة حديثة، باستخدام فأر معدل وراثيًا مشروطًا يفتقر إما إلى بروتين بيتا-كاتينين تمامًا أو يُظهر شكلًا غير قابل للتحلل منه في خلايا عضلة القلب، إلى تفسير محتمل لهذه التناقضات. يبدو أن هناك تحكمًا دقيقًا في التموضع الخلوي لبروتين بيتا-كاتينين في عضلة القلب. لم تُظهر الفئران التي تفتقر إلى بروتين بيتا-كاتينين أي نمط ظاهري واضح في عضلة البطين الأيسر . مع ذلك، أظهرت الفئران التي تحمل شكلاً مستقراً من β-catenin اعتلال عضلة القلب التوسعي ، مما يشير إلى أن التنظيم الزمني لـ β-catenin بواسطة آليات تحلل البروتين أمر بالغ الأهمية لوظيفة β-catenin الطبيعية في خلايا القلب. ^{[ 70 ]} في نموذج فأر يحمل طفرة حذف لبروتين ديسموسومي، وهو بلاكوجلوبين، المتورط في اعتلال عضلة البطين الأيمن المسبب لاضطراب النظم ، تعزز استقرار β-catenin أيضاً، على الأرجح للتعويض عن فقدان نظيره بلاكوجلوبين. تزامنت هذه التغيرات مع تنشيط Akt وتثبيط كيناز سينثاز الجليكوجين 3β ، مما يشير مرة أخرى إلى أن الاستقرار غير الطبيعي لـ β-catenin قد يكون متورطاً في تطور اعتلال عضلة القلب. ^{[ 71 ]} أظهرت دراسات أخرى، باستخدام نموذج حذف مزدوج لجيني بلاكوجلوبين وبيتا-كاتينين، أن هذا النموذج يُصاب باعتلال عضلة القلب، والتليف ، واضطرابات النظم القلبية ، مما يؤدي إلى الموت القلبي المفاجئ . وقد تضررت بنية الأقراص البينية بشدة، وانخفضت بشكل ملحوظ الوصلات الفجوية التي تحتوي على كونيكسين 43. وسجلت قياسات تخطيط كهربية القلب اضطرابات نظم قلبية بطينية قاتلة تلقائية في الحيوانات المعدلة وراثيًا، مما يشير إلى أن الكاتينينين - بيتا-كاتينين وبلاكوجلوبين - ضروريان ولا غنى عنهما للربط الميكانيكي الكهربائي في خلايا عضلة القلب. ^{[ 72 ]}

تعتمد قدرة دماغ الفرد على التعامل بفعالية مع التوتر، وبالتالي قابليته للإصابة بالاكتئاب، على مستوى بروتين بيتا-كاتينين في دماغه، وذلك وفقًا لدراسة أجريت في كلية إيكان للطب في جبل سيناء ونُشرت في 12 نوفمبر 2014 في مجلة نيتشر . ^{[ 73 ]} فزيادة إشارات بيتا-كاتينين تُحسّن المرونة السلوكية، بينما يؤدي خلل هذه الإشارات إلى الاكتئاب وضعف القدرة على إدارة التوتر. ^{[ 73 ]}

ارتبطت تغيرات أنماط التعبير الجيني لبروتين بيتا-كاتينين باعتلال عضلة القلب التوسعي لدى البشر. وقد لوحظ ارتفاع تعبير بيتا-كاتينين بشكل عام لدى مرضى اعتلال عضلة القلب التوسعي. ^{[ 74 ]} في دراسة محددة، أظهر مرضى اعتلال عضلة القلب التوسعي في مراحله النهائية ارتفاعًا في مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال ( mRNA ) والبروتين لمستقبلات هرمون الإستروجين ألفا (ER-alpha) بمقدار الضعف تقريبًا ، كما فُقد التفاعل بين مستقبلات هرمون الإستروجين ألفا وبيتا-كاتينين، الموجود في الأقراص البينية لقلوب بشرية سليمة، مما يشير إلى أن فقدان هذا التفاعل في الأقراص البينية قد يلعب دورًا في تطور قصور القلب. ^{[ 75 ]} يُنسق بيتا-كاتينين، إلى جانب بروتيني BCL9 وPYGO، جوانب مختلفة من نمو القلب، وتُسبب الطفرات في Bcl9 أو Pygo في الكائنات الحية النموذجية - مثل الفأر وسمك الزيبرا - أنماطًا ظاهرية مشابهة جدًا لاضطرابات القلب الخلقية لدى البشر . ^{[ 76 ]}

يُعدّ β-كاتينين جينًا أوليًا مُسرطنًا . وتُلاحظ طفرات هذا الجين بشكل شائع في أنواع مختلفة من السرطانات، مثل سرطان الخلايا الكبدية الأولي ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان المبيض ، وسرطان الثدي ، وسرطان الرئة ، والورم الأرومي الدبقي . وتشير التقديرات إلى أن حوالي 10% من جميع عينات الأنسجة التي تم تسلسلها من جميع أنواع السرطان تُظهر طفرات في جين CTNNB1. ^{[ 77 ]} تتجمع معظم هذه الطفرات في منطقة صغيرة من الجزء الطرفي الأميني لـ β-كاتينين، وهي وحدة ربط β-TrCP. وتؤدي طفرات فقدان الوظيفة في هذه الوحدة إلى استحالة إضافة اليوبيكويتين إلى β-كاتينين وتحلله. مما يتسبب في انتقال β-كاتينين إلى النواة دون أي محفز خارجي، واستمراره في تحفيز نسخ جيناته المستهدفة. وقد لوحظت أيضًا زيادة في مستويات β-catenin النووية في سرطان الخلايا القاعدية (BCC)، ^{[ 78 ]} وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC)، وسرطان البروستاتا (CaP)، ^{[ 79 ]} وورم الشعرة (PTR) ^{[ 80 ]} وورم النخاع (MDB) ^{[ 81 ]} قد تشير هذه الملاحظات أو لا تشير إلى وجود طفرة في جين β-catenin: يمكن أن تكون مكونات مسار Wnt الأخرى معيبة أيضًا.

تُلاحظ طفرات مماثلة بشكل متكرر في مواقع تجنيد β-catenin في جين APC . تُسبب طفرات فقدان الوظيفة الوراثية في جين APC حالة تُعرف باسم داء السلائل الورمي الغدي العائلي . يُصاب الأفراد المصابون بمئات السلائل في أمعائهم الغليظة. معظم هذه السلائل حميدة، لكنها قد تتحول إلى سرطان مميت مع مرور الوقت. كما أن الطفرات الجسدية في جين APC شائعة في سرطان القولون والمستقيم. ^{[ 85 ]} يُعد كل من β-catenin وAPC من الجينات الرئيسية (إلى جانب جينات أخرى، مثل K-Ras و SMAD4 ) المشاركة في تطور سرطان القولون والمستقيم. تُساهم قدرة β-catenin على تغيير النمط الظاهري الظهاري للخلايا المصابة إلى نمط غازي يشبه النسيج المتوسط ​​بشكل كبير في تكوين النقائل.

نظراً لدوره في تطور السرطان، لا يزال تثبيط بروتين بيتا-كاتينين يحظى باهتمام كبير. إلا أن استهداف موقع الارتباط على نطاقه الأرماديلو ليس بالأمر الهين، نظراً لسطحه الواسع والمسطح نسبياً. ومع ذلك، يكفي الارتباط بنقاط "فعّالة" أصغر على هذا السطح لتحقيق تثبيط فعّال. وبهذه الطريقة، كان ببتيد حلزوني "مثبت" مشتق من وحدة ارتباط بيتا-كاتينين الطبيعية الموجودة في LEF1 كافياً لتثبيط النسخ المعتمد على بيتا-كاتينين بشكل كامل. ومؤخراً، طُوّرت أيضاً عدة مركبات جزيئية صغيرة لاستهداف نفس المنطقة ذات الشحنة الموجبة العالية في نطاق ARM (CGP049090، PKF118-310، PKF115-584، وZTM000990). إضافةً إلى ذلك، يمكن التأثير على مستويات بيتا-كاتينين أيضاً من خلال استهداف المكونات الأولية لمسار Wnt، وكذلك مُركّب تحطيم بيتا-كاتينين. ^{[ 86 ]} يُعد جيب الارتباط الإضافي في الطرف الأميني مهمًا أيضًا لتنشيط جينات Wnt المستهدفة (اللازمة لتجنيد BCL9). يمكن استهداف هذا الموقع من نطاق ARM دوائيًا باستخدام حمض الكارنوسيك ، على سبيل المثال. ^{[ 87 ]} يُعد هذا الموقع "المساعد" هدفًا جذابًا آخر لتطوير الأدوية. ^{[ 88 ]} على الرغم من الأبحاث ما قبل السريرية المكثفة، لا تتوفر مثبطات β-catenin كعوامل علاجية حتى الآن. ومع ذلك، يمكن دراسة وظيفته بشكل أكبر عن طريق إسكات الجينات باستخدام siRNA بناءً على تحقق مستقل. ^{[ 89 ]} يتمثل نهج علاجي آخر لتقليل تراكم β-catenin في النواة في تثبيط الجالاكتين-3. ^{[ 90 ]} يخضع مثبط الجالاكتين-3 ، GR-MD-02 ، حاليًا لتجارب سريرية بالاشتراك مع جرعة إيبيليموماب المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لدى مرضى سرطان الجلد المتقدم. ^{[ 91 ]} تم اقتراح البروتينات BCL9 و BCL9L كأهداف علاجية لسرطانات القولون والمستقيم التي تُظهر فرط تنشيط إشارات Wnt، لأن حذفها لا يُخل بالتوازن الطبيعي ولكنه يؤثر بشدة على سلوك النقائل . ^{[ 92 ]}

يُعدّ عدم استقرار بروتين بيتا-كاتينين بفعل الإيثانول أحد المسارين المعروفين اللذين يُحفّز من خلالهما التعرّض للكحول متلازمة الكحول الجنينية (والآخر هو نقص حمض الفوليك الناجم عن الإيثانول). يؤدي الإيثانول إلى عدم استقرار بروتين بيتا-كاتينين عبر مسار يعتمد على بروتين G، حيث يقوم إنزيم فوسفوليباز Cβ المُنشّط بتحليل فوسفاتيديل إينوزيتول-(4،5)-ثنائي الفوسفات إلى ثنائي أسيل جليسرول وإينوزيتول-(1،4،5)-ثلاثي الفوسفات. يُحفّز إينوزيتول-(1،4،5)-ثلاثي الفوسفات الذائب إطلاق الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية. تُنشّط هذه الزيادة المفاجئة في كالسيوم السيتوبلازم كيناز البروتين المعتمد على الكالسيوم/الكالمودولين (CaMKII). يُزعزع CaMKII المُنشّط استقرار بروتين بيتا-كاتينين عبر آلية غير مفهومة تمامًا، ولكن يُرجّح أنها تتضمن فسفرة بروتين بيتا-كاتينين بواسطة CaMKII. وبالتالي، يتم تثبيط برنامج النسخ الجيني لبروتين بيتا-كاتينين (اللازم لنمو خلايا العرف العصبي بشكل طبيعي)، مما يؤدي إلى موت خلايا العرف العصبي قبل الأوان. ^{[ 93 ]}