البروتينات المضطربة جوهريًا

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة
المرونة التكوينية في بروتين SUMO-1 (PDB:1a5r). يظهر الجزء المركزي بنية منظمة نسبيًا. وعلى العكس من ذلك، تظهر المناطق الطرفية N وC (اليسار واليمين على التوالي) "اضطرابًا جوهريًا"، على الرغم من استمرار وجود منطقة حلزونية قصيرة في الذيل الطرفي N. تم تشكيل عشرة نماذج بديلة للرنين المغناطيسي النووي . عناصر البنية الثانوية: حلزونات ألفا (أحمر)، خيوط بيتا (أسهم زرقاء). [1]

في علم الأحياء الجزيئي ، البروتين المضطرب جوهريًا ( IDP ) هو بروتين يفتقر إلى بنية ثلاثية الأبعاد ثابتة أو منظمة ، [2] [3] [4] عادةً في غياب شركائه في التفاعل الجزيئي الكبير ، مثل البروتينات الأخرى أو الحمض النووي الريبي . تتراوح البروتينات المضطربة جوهريًا من غير المنظمة تمامًا إلى المنظمة جزئيًا وتشمل لفائف عشوائية أو تجمعات شبيهة بالكريات المنصهرة أو روابط مرنة في البروتينات الكبيرة متعددة المجالات . تُعتبر أحيانًا فئة منفصلة من البروتينات جنبًا إلى جنب مع البروتينات الكروية والليفية والغشائية . [5 ]

إن البروتينات ذات البنية الداخلية هي فئة كبيرة جدًا ومهمة وظيفيًا من البروتينات وقد دحض اكتشافها فكرة أن الهياكل ثلاثية الأبعاد للبروتينات يجب أن تكون ثابتة لإنجاز وظائفها البيولوجية . على سبيل المثال، تم تحديد البروتينات ذات البنية الداخلية للمشاركة في تفاعلات متعددة القيم ضعيفة تعاونية وديناميكية للغاية، مما يمنحها أهمية في تنظيم الحمض النووي وفي إشارات الخلايا . [6] [7] يمكن للعديد من البروتينات ذات البنية الداخلية أيضًا تبني بنية ثلاثية الأبعاد ثابتة بعد الارتباط بجزيئات كبيرة أخرى. بشكل عام، تختلف البروتينات ذات البنية الداخلية عن البروتينات المهيكلة في نواحٍ عديدة وتميل إلى أن يكون لها وظيفة وبنية وتسلسل وتفاعلات وتطور وتنظيم مميز. [8]

تاريخ

مجموعة من هياكل الرنين المغناطيسي النووي للبروتين الفوسفوري القابل للذوبان في الثايلاكويد TSP9، والذي يظهر سلسلة بروتينية مرنة إلى حد كبير. [ 9 ]

في ثلاثينيات وخمسينيات القرن العشرين، تم حل أول هياكل البروتين عن طريق علم بلورات البروتين . اقترحت هذه الهياكل المبكرة أنه قد يكون مطلوبًا بشكل عام وجود هيكل ثلاثي الأبعاد ثابت للتوسط في الوظائف البيولوجية للبروتينات. عززت هذه المنشورات العقيدة المركزية لعلم الأحياء الجزيئي في أن تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين يحدد بنيته والتي بدورها تحدد وظيفته. في عام 1950، كتب كاروش عن "التكيف التكويني" الذي يتناقض مع هذا الافتراض. كان مقتنعًا بأن البروتينات لها أكثر من تكوين واحد على نفس مستوى الطاقة ويمكنها اختيار واحد عند الارتباط بركائز أخرى. في ستينيات القرن العشرين، اقترحت مفارقة ليفينثال أن البحث التكويني المنهجي لبولي ببتيد طويل من غير المرجح أن يسفر عن بنية بروتينية مطوية واحدة على مقاييس زمنية ذات صلة بيولوجية (أي ميكروثانية إلى دقائق). ومن الغريب أنه بالنسبة للعديد من البروتينات (الصغيرة) أو مجالات البروتين، يمكن ملاحظة إعادة الطي السريعة والفعالة نسبيًا في المختبر. كما ورد في كتاب عقيدة أنفينسن لعام 1973، فإن البنية الثابتة ثلاثية الأبعاد لهذه البروتينات مشفرة بشكل فريد في بنيتها الأساسية (تسلسل الأحماض الأمينية)، ويمكن الوصول إليها حركيًا ومستقرة في ظل مجموعة من الظروف الفسيولوجية (القريبة)، وبالتالي يمكن اعتبارها الحالة الأصلية لمثل هذه البروتينات "المنظمة". [10]

ولكن خلال العقود اللاحقة، لم يكن من الممكن تحديد العديد من المناطق البروتينية الكبيرة في مجموعات بيانات الأشعة السينية، مما يشير إلى أنها تشغل مواقع متعددة، والتي تتساوى في المتوسط ​​في خرائط كثافة الإلكترونات . ويشير الافتقار إلى مواقع ثابتة وفريدة بالنسبة للشبكة البلورية إلى أن هذه المناطق كانت "فوضوية". كما أظهر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي للبروتينات وجود روابط مرنة كبيرة ونهايات في العديد من المجموعات البنيوية المحلولة.

في عام 2001، تساءل دنكر عما إذا كانت المعلومات المكتشفة حديثًا قد تم تجاهلها لمدة 50 عامًا [11] مع توفر المزيد من التحليلات الكمية في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين. [12] في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، أصبح من الواضح أن IDPs شائعة بين البروتينات المرتبطة بالمرض، مثل ألفا سينيوكلين وتاو . [13]

وفرة

من المقبول عمومًا الآن أن البروتينات موجودة كمجموعة من الهياكل المتشابهة مع بعض المناطق الأكثر تقييدًا من غيرها. تشغل البروتينات المتماثلة الطرف الأقصى من طيف المرونة هذا وتتضمن بروتينات ذات ميل كبير إلى البنية المحلية أو مجموعات مرنة متعددة المجالات. [14] [15]

إن الاضطراب الجوهري مرتفع بشكل خاص بين البروتينات التي تنظم الكروماتين والنسخ، [ 16] وتشير التوقعات المعلوماتية الحيوية إلى أنه أكثر شيوعًا في الجينومات والبروتينات مقارنة بالهياكل المعروفة في قاعدة بيانات البروتين . بناءً على تنبؤات DISOPRED2، تحدث أجزاء مضطربة طويلة (>30 بقايا) في 2.0٪ من البروتينات العتيقة و4.2٪ من البروتينات البكتيرية و33.0٪ من البروتينات حقيقية النواة، [12] بما في ذلك بعض البروتينات المرتبطة بالأمراض. [13]

الأدوار البيولوجية

تم ربط المناطق المضطربة عالية الديناميكية في البروتينات بظواهر مهمة وظيفيًا مثل التنظيم التآزري وتحفيز الإنزيم . [14] [15] تتمتع العديد من البروتينات المضطربة بتقارب الارتباط بمستقبلاتها التي ينظمها التعديل بعد الترجمة ، وبالتالي فقد تم اقتراح أن مرونة البروتينات المضطربة تسهل المتطلبات التكوينية المختلفة لربط الإنزيمات المعدلة بالإضافة إلى مستقبلاتها. [17] يتم إثراء الاضطراب الجوهري بشكل خاص في البروتينات المتورطة في إشارات الخلايا والنسخ، [16] بالإضافة إلى وظائف إعادة تشكيل الكروماتين . [18] [19] تميل الجينات التي ولدت حديثًا إلى أن يكون لديها اضطراب أعلى. [20] [21] في الحيوانات، تُفقد الجينات ذات الاضطراب العالي بمعدلات أعلى أثناء التطور. [22]

روابط مرنة

غالبًا ما توجد المناطق المضطربة كروابط مرنة أو حلقات تربط المجالات. تختلف تسلسلات الروابط بشكل كبير في الطول ولكنها عادة ما تكون غنية بالأحماض الأمينية القطبية غير المشحونة . تسمح الروابط المرنة للمجالات المتصلة بالالتواء والدوران بحرية لتجنيد شركاء الارتباط عبر ديناميكيات المجال البروتيني . كما أنها تسمح لشركائها المرتبطين بإحداث تغييرات تكوينية أكبر نطاقًا من خلال التآزر بعيد المدى . [14] [2] يعد الرابط المرن لـ FBP25 الذي يربط بين مجالين من FKBP25 مهمًا لربط FKBP25 بالحمض النووي. [23]

الزخارف الخطية

الزخارف الخطية هي أجزاء قصيرة غير منظمة من البروتينات التي تتوسط التفاعلات الوظيفية مع البروتينات الأخرى أو الجزيئات الحيوية الأخرى (RNA وDNA والسكريات وما إلى ذلك). [16] ترتبط العديد من أدوار الزخارف الخطية بتنظيم الخلية، على سبيل المثال في التحكم في شكل الخلية، وتوطين البروتينات الفردية تحت الخلوية ودوران البروتين المنظم. غالبًا ما تعمل التعديلات بعد الترجمة مثل الفسفرة على ضبط تقارب (ليس نادرًا بعدة أوامر من حيث الحجم) الزخارف الخطية الفردية لتفاعلات محددة. إن التطور السريع نسبيًا والعدد الصغير نسبيًا من القيود البنيوية لإنشاء واجهات جديدة (منخفضة التقارب) يجعل من الصعب بشكل خاص اكتشاف الزخارف الخطية ولكن أدوارها البيولوجية الواسعة النطاق وحقيقة أن العديد من الفيروسات تحاكي / تختطف الزخارف الخطية لإعادة ترميز الخلايا المصابة بكفاءة تؤكد على الحاجة الملحة في الوقت المناسب للبحث في هذا الموضوع الصعب والمثير للغاية.

الزخارف المنظمة مسبقًا

على عكس البروتينات الكروية، لا تحتوي البروتينات النازحة داخليًا على جيوب نشطة موزعة مكانيًا. ومن المثير للاهتمام أن 80% من البروتينات النازحة داخليًا غير المرتبطة بالهدف (حوالي 4 دزينات) التي خضعت لتوصيف هيكلي مفصل بواسطة الرنين المغناطيسي النووي تمتلك أنماطًا خطية تسمى PresMos (أنماط مسبقة الهيكلة) [24] وهي عناصر هيكلية ثانوية مؤقتة جاهزة للتعرف على الهدف. في العديد من الحالات، تم إثبات أن هذه الهياكل المؤقتة تصبح هياكل ثانوية كاملة ومستقرة، على سبيل المثال، الحلزونات، عند ربط الهدف. وبالتالي، فإن PresMos هي المواقع النشطة المفترضة في البروتينات النازحة داخليًا.

الطي والربط المقترن

تخضع العديد من البروتينات غير المنظمة لانتقالات إلى حالات أكثر ترتيبًا عند الارتباط بأهدافها (على سبيل المثال، ميزات التعرف الجزيئي (MoRFs) [25] ). قد يكون الطي والارتباط المقترن محليًا، ولا يشمل سوى عدد قليل من البقايا المتفاعلة، أو قد يشمل مجال بروتيني كامل. وقد ثبت مؤخرًا أن الطي والارتباط المقترن يسمح بدفن مساحة سطح كبيرة لن تكون ممكنة إلا للبروتينات المنظمة بالكامل إذا كانت أكبر بكثير. [26] علاوة على ذلك، قد تعمل مناطق غير منظمة معينة كـ "مفاتيح جزيئية" في تنظيم وظيفة بيولوجية معينة عن طريق التحول إلى تكوين منظم عند التعرف الجزيئي مثل ربط الجزيئات الصغيرة، وربط الحمض النووي / الحمض النووي الريبي، وتفاعلات الأيونات وما إلى ذلك. [27]

إن قدرة البروتينات المضطربة على الارتباط، وبالتالي ممارسة وظيفة، تُظهر أن الاستقرار ليس شرطًا مطلوبًا. فالعديد من المواقع الوظيفية القصيرة، على سبيل المثال، الأنماط الخطية القصيرة، تكون ممثلة بشكل مفرط في البروتينات المضطربة. وتوجد البروتينات المضطربة والأنماط الخطية القصيرة بكثرة بشكل خاص في العديد من فيروسات الحمض النووي الريبي مثل فيروس هندرا ، وفيروس التهاب الكبد سي ، وفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1، وفيروس الورم الحليمي البشري . وهذا يمكّن مثل هذه الفيروسات من التغلب على جينوماتها المحدودة من حيث المعلومات من خلال تسهيل الارتباط والتلاعب بعدد كبير من بروتينات الخلايا المضيفة . [28] [29]

اضطراب في الحالة المقيدة (المجمعات الضبابية)

يمكن للبروتينات المضطربة جوهريًا الاحتفاظ بحريتها التكوينية حتى عندما ترتبط بشكل خاص ببروتينات أخرى. يمكن أن يكون الاضطراب البنيوي في الحالة المرتبطة ثابتًا أو ديناميكيًا. في المجمعات الضبابية، تكون التعددية البنيوية مطلوبة للوظيفة، ويؤدي التلاعب بالمنطقة المضطربة المرتبطة إلى تغيير النشاط. يتم تعديل المجموعة التكوينية للمركب من خلال التعديلات بعد الترجمة أو تفاعلات البروتين. [30] غالبًا ما تعتمد خصوصية بروتينات ربط الحمض النووي على طول المناطق الضبابية، والتي تختلف عن طريق الوصل البديل. [31] قد تظهر بعض المجمعات الضبابية تقاربًا عاليًا للارتباط، [32] على الرغم من أن دراسات أخرى أظهرت قيم تقارب مختلفة لنفس النظام في نظام تركيز مختلف. [33]

الجوانب البنيوية

تتكيف البروتينات المضطربة جوهريًا مع العديد من الهياكل المختلفة في الجسم الحي وفقًا لظروف الخلية، مما يؤدي إلى إنشاء مجموعة بنيوية أو تكوينية. [34] [35]

لذلك، فإن هياكلها مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالوظيفة. ومع ذلك، فإن القليل فقط من البروتينات تكون مضطربة تمامًا في حالتها الأصلية. يوجد الاضطراب غالبًا في المناطق المضطربة جوهريًا (IDRs) داخل بروتين جيد البنية بخلاف ذلك. وبالتالي فإن مصطلح البروتين المضطرب جوهريًا (IDP) يشمل البروتينات التي تحتوي على مناطق مضطربة جوهريًا بالإضافة إلى البروتينات المضطربة تمامًا.

إن وجود اضطراب البروتين ونوعه مشفر في تسلسل الأحماض الأمينية. [2] بشكل عام، تتميز البروتينات المضطربة ذات النزعة الداخلية بمحتوى منخفض من الأحماض الأمينية الكارهة للماء ونسبة عالية من الأحماض الأمينية القطبية والمشحونة، والتي يشار إليها عادةً باسم النزعة الداخلية ذات النزعة الداخلية المنخفضة. [34] تؤدي هذه الخاصية إلى تفاعلات جيدة مع الماء. علاوة على ذلك، تعزز الشحنات الصافية العالية الاضطراب بسبب التنافر الكهروستاتيكي الناتج عن بقايا مشحونة بالتساوي. [35] وبالتالي، لا يمكن للتسلسلات المضطربة دفن نواة كارهة للماء بشكل كافٍ للطي إلى بروتينات كروية مستقرة. في بعض الحالات، توفر العناقيد الكارهة للماء في التسلسلات المضطربة أدلة لتحديد المناطق التي تخضع للطي والترابط المقترن (راجع الأدوار البيولوجية). تكشف العديد من البروتينات المضطربة عن مناطق بدون أي بنية ثانوية منتظمة. يمكن وصف هذه المناطق بأنها مرنة، مقارنة بالحلقات المنظمة. في حين أن الأخيرة صلبة وتحتوي على مجموعة واحدة فقط من زوايا راماشاندران، فإن البروتينات المضطربة ذات النزعة الداخلية تنطوي على مجموعات متعددة من الزوايا. [35] يُستخدم مصطلح المرونة أيضًا للبروتينات ذات البنية الجيدة، لكنه يصف ظاهرة مختلفة في سياق البروتينات غير المنظمة. ترتبط المرونة في البروتينات المنظمة بحالة التوازن، بينما لا تكون كذلك في البروتينات غير المنظمة. [35] تكشف العديد من البروتينات غير المنظمة أيضًا عن تسلسلات منخفضة التعقيد ، أي تسلسلات ذات تمثيل زائد لعدد قليل من البقايا . في حين أن التسلسلات منخفضة التعقيد هي مؤشر قوي على الاضطراب، فإن العكس ليس صحيحًا بالضرورة، أي أن ليس كل البروتينات غير المنظمة لها تسلسلات منخفضة التعقيد. تحتوي البروتينات غير المنظمة على محتوى منخفض من البنية الثانوية المتوقعة .

نظرًا للطبيعة غير المنظمة لهذه البروتينات، فقد تم تطوير مناهج طوبولوجية للبحث عن الأنماط التكوينية في ديناميكياتها. على سبيل المثال، تم تطبيق طوبولوجيا الدائرة لتتبع ديناميكيات المجالات البروتينية غير المنظمة. [36] من خلال استخدام نهج طوبولوجي، يمكن للمرء تصنيف الزخارف وفقًا لتراكمها الطوبولوجي والإطار الزمني لتكوينها.

التحقق التجريبي

يمكن التحقق من صحة البروتينات المشتقة من الخلايا في عدة سياقات. تقتصر معظم الأساليب المستخدمة للتحقق التجريبي من البروتينات المشتقة من الخلايا على البروتينات المستخرجة أو المنقاة، في حين تهدف بعض الاستراتيجيات التجريبية الجديدة إلى استكشاف التكوينات والاختلافات البنيوية للبروتينات المشتقة من الخلايا داخل الخلايا الحية السليمة والمقارنات المنهجية بين ديناميكياتها داخل الجسم الحي وخارجه .

في الجسم الحيالنهج

تم الحصول على أول دليل مباشر على استمرار الاضطراب الجوهري في الجسم الحي من خلال الرنين النووي المغناطيسي داخل الخلية عند كهرومسامات IDP نقية واستعادة الخلايا إلى حالتها السليمة. [37]

أصبح من الممكن الآن التحقق من صحة تنبؤات IDR على نطاق أوسع في الجسم الحي باستخدام "طلاء" البيوتين. [38] [39]

في المختبرالنهج

يمكن التعرف على البروتينات غير المطوية جوهريًا، بمجرد تنقيتها، من خلال طرق تجريبية مختلفة. الطريقة الأساسية للحصول على معلومات حول المناطق غير المنظمة في البروتين هي مطيافية الرنين المغناطيسي النووي . قد يكون نقص كثافة الإلكترون في دراسات البلورات بالأشعة السينية أيضًا علامة على الاضطراب.

تتمتع البروتينات المطوية بكثافة عالية (حجم جزئي نوعي 0.72-0.74 مل/جم) ونصف قطر دوران صغير متناسب . وبالتالي، يمكن اكتشاف البروتينات غير المطوية بالطرق الحساسة للحجم الجزيئي أو الكثافة أو السحب الهيدروديناميكي ، مثل كروماتوغرافيا استبعاد الحجم ، والطرد المركزي التحليلي الفائق ، وتشتت الأشعة السينية بزاوية صغيرة (SAXS) ، وقياسات ثابت الانتشار . تتميز البروتينات غير المطوية أيضًا بعدم وجود بنية ثانوية ، كما تم تقييمها من خلال ثنائي اللون الدائري للأشعة فوق البنفسجية البعيدة (170-250 نانومتر) (خاصة الحد الأدنى الواضح عند ~200 نانومتر) أو التحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء . تحتوي البروتينات غير المطوية أيضًا على مجموعات ببتيدية أساسية مكشوفة معرضة للمذيبات، بحيث يتم شقها بسهولة بواسطة البروتياز ، وتخضع لتبادل سريع للهيدروجين والديوتيريوم وتظهر تشتتًا صغيرًا (<1 جزء في المليون) في تحولاتها الكيميائية لأميد 1H كما تم قياسها بواسطة الرنين المغناطيسي النووي . (تظهر البروتينات المطوية عادةً تشتتات تصل إلى 5 جزء في المليون لبروتونات الأميد.) مؤخرًا، تم تقديم طرق جديدة بما في ذلك التحلل البروتيني السريع المتوازي (FASTpp) ، والتي تسمح بتحديد الجزء المطوي/المضطرب دون الحاجة إلى التنقية. [40] [41] حتى الاختلافات الدقيقة في استقرار الطفرات غير المتجانسة، وربط شريك البروتين والطي المستحث (بالبلمرة الذاتية) للملفات الحلزونية يمكن اكتشافها باستخدام FASTpp كما تم إثباته مؤخرًا باستخدام تفاعل بروتين التروبوميوسين-التروبونين. [42] يمكن التحقق من صحة مناطق البروتين غير المنظمة بالكامل تجريبياً من خلال فرط قابليتها للتحلل البروتيني باستخدام أوقات هضم قصيرة وتركيزات منخفضة من البروتياز. [43]

تتضمن الطرق الشاملة لدراسة بنية وديناميكيات IDP SAXS للحصول على معلومات حول شكل المجموعة، و NMR لتحسين المجموعة الذرية، والفلورسنت لتوضيح التفاعلات الجزيئية والتحولات التكوينية، وعلم البلورات بالأشعة السينية لتسليط الضوء على المناطق الأكثر حركة في بلورات البروتين الصلبة، و cryo-EM للكشف عن الأجزاء الأقل ثباتًا من البروتينات، وتشتت الضوء لمراقبة توزيعات حجم IDPs أو حركية تجميعها، والتحول الكيميائي NMR والازدواج اللوني الدائري لمراقبة البنية الثانوية لـ IDPs.

تتضمن طرق الجزيء المفرد لدراسة IDPs استخدام spFRET [44] لدراسة المرونة التكوينية لـ IDPs وحركية التحولات البنيوية، والملاقط الضوئية [45] للحصول على رؤى عالية الدقة في مجموعات IDPs ومجموعاتها أو تجمعاتها، والمسام النانوية [46] للكشف عن توزيعات الشكل العالمية لـ IDPs، والملاقط المغناطيسية [47] لدراسة التحولات البنيوية لفترات طويلة عند قوى منخفضة، و AFM عالي السرعة [48] لتصور المرونة المكانية الزمنية لـ IDPs بشكل مباشر.

شرح الاضطراب

ملاحظة 465 - كثافات إلكترونية مفقودة في بنية الأشعة السينية تمثل اضطراب البروتين ( PDB : 1a22 ، هرمون النمو البشري المرتبط بالمستقبل). تجميع لقطات الشاشة من قاعدة بيانات PDB وتمثيل الجزيئات عبر VMD . تشير الأسهم الزرقاء والحمراء إلى بقايا مفقودة على المستقبل وهرمون النمو على التوالي.

يمكن شرح الاضطراب الجوهري من خلال المعلومات التجريبية أو التنبؤ به باستخدام برامج متخصصة. يمكن لخوارزميات التنبؤ بالاضطراب التنبؤ بميل الاضطراب الجوهري بدقة عالية (تقترب من حوالي 80%) بناءً على تكوين التسلسل الأساسي، والتشابه مع الأجزاء غير المخصصة في مجموعات بيانات الأشعة السينية للبروتين، والمناطق المرنة في دراسات الرنين المغناطيسي النووي والخصائص الفيزيائية والكيميائية للأحماض الأمينية.

قواعد بيانات الاضطرابات

تم إنشاء قواعد بيانات لشرح تسلسلات البروتين بمعلومات الاضطراب الجوهري. تحتوي قاعدة بيانات DisProt على مجموعة من أجزاء البروتين التي تم تنظيمها يدويًا والتي تم تحديدها تجريبيًا على أنها مضطربة. MobiDB هي قاعدة بيانات تجمع بين التعليقات التوضيحية للاضطرابات التي تم تنظيمها تجريبيًا (على سبيل المثال من DisProt) مع البيانات المستمدة من البقايا المفقودة في الهياكل البلورية بالأشعة السينية والمناطق المرنة في هياكل الرنين المغناطيسي النووي.

التنبؤ بالنازحين داخليا حسب التسلسل

إن فصل البروتينات غير المنظمة عن البروتينات المنظمة أمر ضروري للتنبؤ بالاضطرابات. وتتمثل إحدى الخطوات الأولى لإيجاد عامل يميز البروتينات غير المنظمة عن البروتينات غير المنظمة في تحديد التحيزات داخل تركيبة الأحماض الأمينية. وقد تم وصف الأحماض الأمينية التالية المحبة للماء والمشحونة A وR وG وQ وS وP وE وK بأنها أحماض أمينية تعزز الاضطراب، في حين أن الأحماض الأمينية المعززة للنظام W وC وF وI وY وV وL وN كارهة للماء وغير مشحونة. أما الأحماض الأمينية المتبقية H وM وT وD فهي غامضة، حيث توجد في كل من المناطق المنظمة وغير المنظمة. [2] صنف تحليل أحدث الأحماض الأمينية حسب ميلها إلى تكوين مناطق غير منظمة على النحو التالي (من الترتيب إلى الاضطراب): W، F، Y، I، M، L، V، N، C، T، A، G، R، D، H، Q، K، S، E، P. [49] وكما يمكن رؤيته من القائمة، فإن البقايا الصغيرة المشحونة والمحبة للماء غالبًا ما تعزز الاضطراب، بينما تعزز البقايا الكبيرة والكارهة للماء النظام.

تشكل هذه المعلومات الأساس لمعظم المتنبئين القائمين على التسلسل. يمكن اكتشاف المناطق التي تحتوي على بنية ثانوية قليلة أو معدومة، والمعروفة أيضًا باسم مناطق NORS (NO Regular Secondary structure)، [50] والمناطق منخفضة التعقيد بسهولة. ومع ذلك، لا تحتوي جميع البروتينات غير المنظمة على مثل هذه التسلسلات منخفضة التعقيد.

طرق التنبؤ

إن تحديد المناطق غير المنظمة من خلال الطرق الكيميائية الحيوية أمر مكلف للغاية ويستغرق وقتًا طويلاً. ونظرًا للطبيعة المتغيرة لـ IDPs، لا يمكن اكتشاف سوى جوانب معينة من بنيتها، وبالتالي فإن التوصيف الكامل يتطلب عددًا كبيرًا من الطرق والتجارب المختلفة. وهذا يزيد من تكلفة تحديد IDP. وللتغلب على هذه العقبة، يتم إنشاء طرق تعتمد على الكمبيوتر للتنبؤ ببنية البروتين ووظيفته. ومن الأهداف الرئيسية لعلم المعلومات الحيوية استخلاص المعرفة من خلال التنبؤ. كما يتم تطوير متنبئات لوظيفة IDP، ولكنها تستخدم بشكل أساسي المعلومات البنيوية مثل مواقع الزخارف الخطية. [4] [51] هناك طرق مختلفة للتنبؤ ببنية IDP، مثل الشبكات العصبية أو حسابات المصفوفة، بناءً على خصائص بنيوية و/أو بيوفيزيائية مختلفة.

تستغل العديد من الطرق الحسابية معلومات التسلسل للتنبؤ بما إذا كان البروتين مضطربًا أم لا. [52] تشمل الأمثلة البارزة لمثل هذه البرامج IUPRED وDisopred. قد تستخدم طرق مختلفة تعريفات مختلفة للاضطراب. تُظهر المتنبئات الفوقية مفهومًا جديدًا، يجمع بين المتنبئين الأساسيين المختلفين لإنشاء متنبئ أكثر كفاءة ودقة.

نظرًا للطرق المختلفة للتنبؤ بالبروتينات غير المنتظمة، فإن تقدير دقتها النسبية أمر صعب إلى حد ما. على سبيل المثال، غالبًا ما يتم تدريب الشبكات العصبية على مجموعات بيانات مختلفة. تعد فئة التنبؤ بالاضطراب جزءًا من تجربة CASP نصف السنوية المصممة لاختبار الأساليب وفقًا للدقة في العثور على المناطق ذات البنية الثلاثية الأبعاد المفقودة (المشار إليها في ملفات PDB باسم REMARK465، كثافات الإلكترون المفقودة في هياكل الأشعة السينية).

الاضطراب والمرض

وقد ثبت تورط البروتينات غير المنظمة جوهريًا في عدد من الأمراض. [13] إن تكتل البروتينات المشوهة هو سبب العديد من اعتلالات السينوكلين والسمية حيث تبدأ هذه البروتينات في الارتباط ببعضها البعض بشكل عشوائي ويمكن أن تؤدي إلى السرطان أو أمراض القلب والأوعية الدموية. وبالتالي، يمكن أن يحدث التشوه تلقائيًا لأن ملايين النسخ من البروتينات يتم تصنيعها أثناء حياة الكائن الحي. يُعتقد أن تكتل البروتين غير المنظم جوهريًا α-synuclein هو المسؤول. تؤدي المرونة البنيوية لهذا البروتين مع قابليته للتعديل في الخلية إلى التشوه والتكتل. تؤثر العوامل الوراثية والإجهاد التأكسدي والنيتروجيني بالإضافة إلى ضعف الميتوكوندريا على المرونة البنيوية لبروتين α-synuclein غير المنظم وآليات المرض المرتبطة به. [53] تحتوي العديد من مثبطات الأورام الرئيسية على مناطق كبيرة غير منظمة جوهريًا، على سبيل المثال p53 وBRCA1. هذه المناطق من البروتينات مسؤولة عن التوسط في العديد من تفاعلاتها. من خلال اتخاذ آليات الدفاع الطبيعية للخلية كنموذج يمكن تطوير الأدوية، ومحاولة حجب مكان الركائز الضارة وتثبيطها، وبالتالي مواجهة المرض. [54]

محاكاة الكمبيوتر

محاكاة MD للجلوتاريدوكسين 1 من Trypanosoma brucei . تم تصوير طية الثيوريدوكسين الكروية باللون الأزرق، بينما تم تصوير الذيل N غير المنظم باللون الأخضر. وفقًا لنتائج MD، يمكن للذيل غير المنظم تعديل ديناميكيات جيب الارتباط. [55]

نظرًا للتباين البنيوي العالي، فإن المعلمات التجريبية لـ NMR/SAXS التي تم الحصول عليها ستكون متوسطًا لعدد كبير من الحالات المتنوعة للغاية والفوضوية (مجموعة من الحالات الفوضوية). وبالتالي، لفهم الآثار البنيوية لهذه المعلمات التجريبية، هناك ضرورة للتمثيل الدقيق لهذه المجموعات من خلال المحاكاة الحاسوبية. يمكن استخدام المحاكاة الديناميكية الجزيئية لجميع الذرات لهذا الغرض ولكن استخدامها محدود بدقة حقول القوة الحالية في تمثيل البروتينات الفوضوية. ومع ذلك، تم تطوير بعض حقول القوة صراحةً لدراسة البروتينات الفوضوية من خلال تحسين معلمات حقل القوة باستخدام بيانات NMR المتاحة للبروتينات الفوضوية. (الأمثلة هي CHARMM 22*، CHARMM 32، [56] Amber ff03* وما إلى ذلك).

كما تم استخدام محاكاة ديناميكيات جزيئية مقيدة بمعلمات تجريبية (ديناميكيات جزيئية مقيدة) لتوصيف البروتينات غير المنظمة. [57] [58] [59] من حيث المبدأ، يمكن للمرء أن يأخذ عينة من الفضاء التكويني بالكامل بشرط أن يتم تشغيل محاكاة ديناميكيات جزيئية (باستخدام مجال قوة دقيق) لفترة كافية. ونظرًا للتباين البنيوي العالي جدًا، فإن المقاييس الزمنية التي يجب تشغيلها لهذا الغرض كبيرة جدًا ومحدودة بالقوة الحسابية. ومع ذلك، فإن التقنيات الحسابية الأخرى مثل محاكاة الديناميكيات الجزيئية المتسارعة، [60] ومحاكاة تبادل النسخ ، [61]

[62] تم استخدام الميتاديناميكيات ، [63] [64] محاكاة الديناميكية الجزيئية متعددة المعايير ، [65] أو الطرق التي تستخدم التمثيل الخشن الحبيبات مع المذيبات الضمنية والصريحة [66] [67] [68] لعينة من مساحة تكوينية أوسع في نطاقات زمنية أصغر.

علاوة على ذلك، تم استخدام بروتوكولات وطرق مختلفة لتحليل IDPs، مثل الدراسات القائمة على التحليل الكمي لمحتوى GC في الجينات ونطاقاتها الكروموسومية الخاصة بها، لفهم أجزاء IDP الوظيفية. [69] [70]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Majorek K, Kozlowski L, Jakalski M, Bujnicki JM (18 ديسمبر 2008). "الخطوات الأولى للتنبؤ ببنية البروتين" (PDF) . في Bujnicki J (المحرر). التنبؤ ببنية البروتين ووظائفه وتفاعلاته . John Wiley & Sons, Ltd. ص  39– 62. doi :10.1002/9780470741894.ch2. ISBN 9780470517673.
  2. ^ a b c d Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z (2001). "Intrinsically disordered protein". Journal of Molecular Graphics & Modelling. 19 (1): 26–59. CiteSeerX 10.1.1.113.556. doi:10.1016/s1093-3263(00)00138-8. PMID 11381529.
  3. ^ Dyson HJ, Wright PE (March 2005). "Intrinsically unstructured proteins and their functions". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 6 (3): 197–208. doi:10.1038/nrm1589. PMID 15738986. S2CID 18068406.
  4. ^ a b Dunker AK, Silman I, Uversky VN, Sussman JL (December 2008). "Function and structure of inherently disordered proteins". Current Opinion in Structural Biology. 18 (6): 756–64. doi:10.1016/j.sbi.2008.10.002. PMID 18952168.
  5. ^ Andreeva A, Howorth D, Chothia C, Kulesha E, Murzin AG (January 2014). "SCOP2 prototype: a new approach to protein structure mining". Nucleic Acids Research. 42 (Database issue): D310–4. doi:10.1093/nar/gkt1242. PMC 3964979. PMID 24293656.
  6. ^ Mir M, Stadler MR, Ortiz SA, Hannon CE, Harrison MM, Darzacq X, Eisen MB (December 2018). Singer RH, Struhl K, Crocker J (eds.). "Dynamic multifactor hubs interact transiently with sites of active transcription in Drosophila embryos". eLife. 7: e40497. doi:10.7554/eLife.40497. PMC 6307861. PMID 30589412.
  7. ^ Wright PE, Dyson HJ (January 2015). "Intrinsically disordered proteins in cellular signalling and regulation". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 16 (1): 18–29. doi:10.1038/nrm3920. PMC 4405151. PMID 25531225.
  8. ^ van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW, Dunker AK, et al. (يوليو 2014). "تصنيف المناطق والبروتينات المضطربة جوهريًا". المراجعات الكيميائية . 114 (13): 6589– 6631. doi :10.1021/cr400525m. PMC 4095912. PMID  24773235 . 
  9. ^ Song J, Lee MS, Carlberg I, Vener AV, Markley JL (ديسمبر 2006). "طي البروتين الفوسفوري القابل للذوبان في الثايلاكويد في السبانخ والذي يبلغ وزنه 9 كيلو دالتون بسبب الميسيل وتأثيراته الوظيفية". الكيمياء الحيوية . 45 (51): 15633– 43. doi :10.1021/bi062148m. PMC 2533273. PMID  17176085 . 
  10. ^ Anfinsen CB (يوليو 1973). "المبادئ التي تحكم طي سلاسل البروتين". مجلة العلوم . 181 (4096): 223– 230. Bibcode :1973Sci...181..223A. doi :10.1126/science.181.4096.223. PMID  4124164.
  11. ^ Dunker AK، Lawson JD، Brown CJ، Williams RM، Romero P، Oh JS، Oldfield CJ، Campen AM، Ratliff CM، Hipps KW، Ausio J، Nissen MS، Reeves R، Kang C، Kissinger CR، Bailey RW، Griswold إم دي، تشيو دبليو، جارنر إي سي، أوبرادوفيتش زي (2001/01/01). “البروتين المضطرب جوهريا”. مجلة الرسومات الجزيئية والنمذجة . 19 (1): 26– 59. سايتسيركس 10.1.1.113.556 . دوى :10.1016/s1093-3263(00)00138-8. بميد  11381529. 
  12. ^ ab Ward JJ, Sodhi JS, McGuffin LJ, Buxton BF, Jones DT (مارس 2004). "التنبؤ والتحليل الوظيفي للاضطرابات الأصلية في البروتينات من الممالك الثلاث للحياة". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 337 (3): 635– 45. CiteSeerX 10.1.1.120.5605 . doi :10.1016/j.jmb.2004.02.002. PMID  15019783. 
  13. ^ abc Uversky VN, Oldfield CJ, Dunker AK (2008). "البروتينات المضطربة جوهريًا في الأمراض البشرية: تقديم مفهوم D2". المراجعة السنوية للفيزياء الحيوية . 37 : 215– 46. doi :10.1146/annurev.biophys.37.032807.125924. PMID  18573080.
  14. ^ abc Bu Z, Callaway DJ (2011). "Proteins MOVE! Protein dynamics and long-range allostery in cell signaling". Protein Structure and Diseases . Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. المجلد 83. ص  163- 221. doi :10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. ISBN 9780123812629. PMID  21570668.
  15. ^ ab Kamerlin SC, Warshel A (مايو 2010). "في فجر القرن الحادي والعشرين: هل الديناميكيات هي الحلقة المفقودة لفهم تحفيز الإنزيم؟". البروتينات . 78 (6): 1339–75 . doi :10.1002/prot.22654. PMC 2841229. PMID  20099310 . 
  16. ^ abc Cermakova K, Hodges HC (مايو 2023). "وحدات التفاعل التي تمنح خصوصية للبروتين المضطرب". الاتجاهات في العلوم الكيميائية الحيوية . 48 (5): 477– 490. doi :10.1016/j.tibs.2023.01.004. PMC 10106370. PMID  36754681 . 
  17. ^ Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS (يوليو 2008). "التحليل الفوسفوري البروتيني لخلايا دماغ الفأر يكشف عن غلبة فسفرة البروتين في مناطق اضطراب التسلسل الجوهري" (PDF) . Molecular & Cellular Proteomics . 7 (7): 1331– 48. doi : 10.1074/mcp.M700564-MCP200 . PMID  18388127. S2CID  22193414.
  18. ^ Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Obradović Z, Dunker AK (أكتوبر 2002). "اضطراب جوهري في إشارات الخلايا والبروتينات المرتبطة بالسرطان". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 323 (3): 573– 84. CiteSeerX 10.1.1.132.682 . doi :10.1016/S0022-2836(02)00969-5. PMID  12381310. 
  19. ^ Sandhu KS (2009). "الاضطراب الجوهري يفسر الأدوار النووية المتنوعة لبروتينات إعادة تشكيل الكروماتين". مجلة التعرف الجزيئي . 22 (1): 1– 8. doi :10.1002/jmr.915. PMID  18802931. S2CID  33010897.
  20. ^ ويلسون بي ايه، فوي اس جي، نيم ار، ماسيل جيه (يونيو 2017). "الجينات الشابة تعاني من اضطراب شديد كما تنبأت به فرضية التكيف المسبق للولادة الجينية الجديدة". علم البيئة الطبيعي والتطور . 1 (6): 0146– 146. رمز Bibcode :2017NatEE...1..146W. doi :10.1038/s41559-017-0146. PMC 5476217. PMID  28642936. 
  21. ^ Willis S, Masel J (سبتمبر 2018). "الميلاد الجيني يساهم في الاضطراب البنيوي المشفر بواسطة الجينات المتداخلة". علم الوراثة . 210 (1): 303– 313. doi :10.1534/genetics.118.301249. PMC 6116962. PMID  30026186 . 
  22. ^ جيمس، جينيفر إي؛ نيلسون، بول جي؛ ماسيل، جوانا (4 أبريل 2023). "الاحتفاظ التفاضلي بمجالات Pfam يساهم في الاتجاهات التطورية طويلة الأمد". علم الأحياء الجزيئي والتطور . 40 (4). doi :10.1093/molbev/msad073. PMC 10089649. PMID  36947137 . 
  23. ^ Prakash A, Shin J, Rajan S, Yoon HS (أبريل 2016). "الأساس البنيوي للتعرف على الأحماض النووية بواسطة البروتين الرابط لـ FK506-25 (FKBP25)، وهو مناعة نووية". Nucleic Acids Research . 44 (6): 2909– 2925. doi :10.1093/nar/gkw001. PMC 4824100. PMID  26762975 . 
  24. ^ Lee SH, Kim DH, Han JJ, Cha EJ, Lim JE, Cho YJ, Lee C, Han KH (فبراير 2012). "فهم العناصر الهيكلية المسبقة (PresMos) في البروتينات غير المطوية جوهريًا". علم البروتين والببتيد الحالي . 13 (1): 34– 54. doi :10.2174/138920312799277974. PMID  22044148.
  25. ^ Mohan A, Oldfield CJ, Radivojac P, Vacic V, Cortese MS, Dunker AK, Uversky VN (أكتوبر 2006). "تحليل سمات التعرف الجزيئي (MoRFs)". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 362 (5): 1043– 59. doi :10.1016/j.jmb.2006.07.087. PMID  16935303.
  26. ^ Gunasekaran K, Tsai CJ, Kumar S, Zanuy D, Nussinov R (فبراير 2003). "البروتينات المضطربة الممتدة: استهداف الوظيفة بأقل قدر من الدعم". الاتجاهات في العلوم الكيميائية الحيوية . 28 (2): 81– 5. doi :10.1016/S0968-0004(03)00003-3. PMID  12575995.
  27. ^ Sandhu KS, Dash D (يوليو 2007). "اللولب ألفا الديناميكي: التكوينات التي لا تتوافق". البروتينات . 68 (1): 109– 22. doi :10.1002/prot.21328. PMID  17407165. S2CID  96719019.
  28. ^ Tarakhovsky A, Prinjha RK (يوليو 2018). "الاستعانة بالاضطراب: كيف تستخدم الفيروسات محاكاة الهيستون لصالحها". مجلة الطب التجريبي . 215 (7): 1777– 1787. doi :10.1084/jem.20180099. PMC 6028506. PMID  29934321 . 
  29. ^ Atkinson SC, Audsley MD, Lieu KG, Marsh GA, Thomas DR, Heaton SM, Paxman JJ, Wagstaff KM, Buckle AM, Moseley GW, Jans DA, Borg NA (يناير 2018). "التعرف بواسطة بروتينات النقل النووي المضيفة يقود التحول من الاضطراب إلى النظام في فيروس هندرا V". التقارير العلمية . 8 (1): 358. Bibcode :2018NatSR...8..358A. doi :10.1038/s41598-017-18742-8. PMC 5762688. PMID  29321677 . 
  30. ^ Fuxreiter M (يناير 2012). "الغموض: ربط التنظيم بديناميكيات البروتين". Molecular BioSystems . 8 (1): 168– 77. doi :10.1039/c1mb05234a. PMID  21927770.
  31. ^ Fuxreiter M, Simon I, Bondos S (أغسطس 2011). "التعرف الديناميكي على البروتين والحمض النووي: ما وراء ما يمكن رؤيته". Trends in Biochemical Sciences . 36 (8): 415– 23. doi :10.1016/j.tibs.2011.04.006. PMID  21620710.
  32. ^ Borgia A, Borgia MB, Bugge K, Kissling VM, Heidarsson PO, Fernandes CB, Sottini A, Soranno A, Buholzer KJ, Nettels D, Kragelund BB, Best RB, Schuler B (مارس 2018). "اضطراب شديد في مركب بروتيني عالي الألفة". Nature . 555 (7694): 61– 66. Bibcode :2018Natur.555...61B. doi :10.1038/nature25762. PMC 6264893. PMID  29466338 . 
  33. ^ Feng H, Zhou BR, Bai Y (نوفمبر 2018). "التقارب الرابط ووظيفة المركب البروتيني شديد الاضطراب الذي يحتوي على رابط بشري هيستون H1.0 ومرافقه ProTα". الكيمياء الحيوية . 57 (48): 6645– 6648. doi :10.1021/acs.biochem.8b01075. PMC 7984725. PMID  30430826 . 
  34. ^ ab Uversky VN (أغسطس 2011). "البروتينات المضطربة جوهريًا من الألف إلى الياء". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الخلوية . 43 (8): 1090– 1103. doi :10.1016/j.biocel.2011.04.001. PMID  21501695.
  35. ^ abcd Oldfield CJ, Dunker AK (2014). "البروتينات المضطربة جوهريًا والمناطق البروتينية المضطربة جوهريًا". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 83 : 553– 584. doi :10.1146/annurev-biochem-072711-164947. PMID  24606139.
  36. ^ Scalvini B. et al., Circuit Topology Approach for the Comparative Analysis of Intrinsically Disordered Proteins. J. Chem. Inf. Model. 63, 8, 2586–2602 (2023)
  37. ^ Theillet FX, Binolfi A, Bekei B, Martorana A, Rose HM, Stuiver M, Verzini S, Lorenz D, van Rossum M, Goldfarb D, Selenko P (2016). "اضطراب بنيوي لـ α-synuclein أحادي القسيم يستمر في الخلايا الثديية". Nature . 530 (7588): 45– 50. Bibcode :2016Natur.530...45T. doi :10.1038/nature16531. PMID  26808899. S2CID  4461465.
  38. ^ Minde DP، Ramakrishna M، Lilley KS (2018). "البيوتينيل عن طريق وضع العلامات القربانية لصالح البروتينات غير المطوية". bioRxiv . doi : 10.1101/274761 .
  39. ^ Minde DP، Ramakrishna M، Lilley KS (2020). "تعمل علامات القرب من البيوتين على تفضيل البروتينات غير المطوية وتمكن من دراسة المناطق المضطربة جوهريًا". Communications Biology . 3 (1): 38. doi : 10.1038/s42003-020-0758-y . PMC 6976632. PMID  31969649 . 
  40. ^ Minde DP, Maurice MM, Rüdiger SG (2012). Uversky VN (محرر). "تحديد استقرار البروتين البيوفيزيائي في المحاليل بواسطة اختبار التحلل البروتيني السريع، FASTpp". PLOS ONE . 7 (10): e46147. Bibcode :2012PLoSO...746147M. doi : 10.1371/journal.pone.0046147 . PMC 3463568. PMID  23056252 . 
  41. ^ Park C, Marqusee S (مارس 2005). "التحلل البروتيني النبضي: طريقة بسيطة لتحديد كمية ثبات البروتين وربط الربيطة". Nature Methods . 2 (3): 207–12 . doi :10.1038/nmeth740. PMID  15782190. S2CID  21364478.
  42. ^ Robaszkiewicz K, Ostrowska Z, Cyranka-Czaja A, Moraczewska J (مايو 2015). "التفاعلات الضعيفة بين التروبوميوسين والتروبونين تقلل من تنشيط خيوط الأكتين الرقيقة". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البروتينات والبروتينات . 1854 (5): 381– 90. doi :10.1016/j.bbapap.2015.01.004. PMID  25603119.
  43. ^ Minde DP، Radli M، Forneris F، Maurice MM، Rüdiger SG (2013). Buckle AM ​​(محرر). "Large extent of disorder in Adenomatous Polyposis Coli offers a strategy to guard Wnt signalling against point alterations". PLOS ONE . ​​8 (10): e77257. Bibcode :2013PLoSO...877257M. doi : 10.1371/journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID  24130866. 
  44. ^ Brucale M, Schuler B, Samorì B (مارس 2014). "دراسات الجزيء الواحد للبروتينات المضطربة جوهريًا". المراجعات الكيميائية . 114 (6): 3281– 317. doi :10.1021/cr400297g. PMID  24432838.
  45. ^ Neupane K, Solanki A, Sosova I, Belov M, Woodside MT (2014). "هياكل متنوعة مستقرة تشكلها أوليغومرات صغيرة من ألفا سينيوكلين تم فحصها بواسطة مطيافية القوة". PLOS ONE . 9 (1): e86495. Bibcode :2014PLoSO...986495N. doi : 10.1371 /journal.pone.0086495 . PMC 3901707. PMID  24475132. 
  46. ^ Japrung D، Dogan J، Freedman KJ، Nadzeyka A، Bauerdick S، Albrecht T، Kim MJ، Jemth P، Edel JB (فبراير 2013). "دراسات الجزيء الواحد للبروتينات المضطربة جوهريًا باستخدام مسام نانوية صلبة". الكيمياء التحليلية . 85 (4): 2449–56 . doi :10.1021/ac3035025. PMID  23327569.
  47. ^ Min D, Kim K, Hyeon C, Cho YH, Shin YK, Yoon TY (2013). "الفك الميكانيكي وإعادة الضغط لمجمع SNARE واحد يكشف عن الهستيريسيس كآلية لتوليد القوة". Nature Communications . 4 (4): 1705. Bibcode :2013NatCo...4.1705M. doi :10.1038/ncomms2692. PMC 3644077. PMID  23591872 . 
  48. ^ Miyagi A, Tsunaka Y, Uchihashi T, Mayanagi K, Hirose S, Morikawa K, Ando T (سبتمبر 2008). "تصور المناطق المضطربة جوهريًا للبروتينات بواسطة المجهر الذري عالي السرعة". ChemPhysChem . 9 (13): 1859– 66. doi :10.1002/cphc.200800210. PMID  18698566.
  49. ^ Campen A, Williams RM, Brown CJ, Meng J, Uversky VN, Dunker AK (2008). "TOP-IDP-scale: a new amino acid scale measurement propensity for intrinsic disorder". Protein and Peptide Letters . 15 (9): 956– 963. doi :10.2174/092986608785849164. PMC 2676888. PMID  18991772 . 
  50. ^ Schlessinger A, Schaefer C, Vicedo E, Schmidberger M, Punta M, Rost B (يونيو 2011). "اضطراب البروتين - اختراع رائد للتطور؟". الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 21 (3): 412-8 . doi :10.1016/j.sbi.2011.03.014. PMID  21514145.
  51. ^ Tompa P (يونيو 2011). "علم الأحياء غير البنيوي يصل إلى مرحلة النضج". الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 21 (3): 419– 425. doi :10.1016/j.sbi.2011.03.012. PMID  21514142.
  52. ^ Ferron F, Longhi S, Canard B, Karlin D (أكتوبر 2006). "نظرة عامة عملية على طرق التنبؤ باضطرابات البروتين". البروتينات . 65 (1): 1– 14. doi :10.1002/prot.21075. PMID  16856179. S2CID  30231497.
  53. ^ Wise-Scira O, Dunn A, Aloglu AK, Sakallioglu IT, Coskuner O (مارس 2013). "هياكل بروتين ألفا سينيوكلين من النوع المتحور E46K وتأثير طفرة E46K على هياكل بروتين ألفا سينيوكلين من النوع البري". ACS Chemical Neuroscience . 4 (3): 498– 508. doi :10.1021/cn3002027. PMC 3605821. PMID  23374074 . 
  54. ^ Dobson CM (ديسمبر 2003). "طي البروتين والطي الخاطئ". Nature . 426 (6968): 884– 90. Bibcode :2003Natur.426..884D. doi :10.1038/nature02261. PMID  14685248. S2CID  1036192.
  55. ^ Balatti GE، Barletta GP، Parisi G، Tosatto SC، Bellanda M، Fernandez-Alberti S (ديسمبر 2021). "المنطقة المضطربة جوهريًا تعدل ارتباط الربيطة في الجلوتاريدوكسين 1 من Trypanosoma Brucei ". مجلة الكيمياء الفيزيائية ب . 125 (49): 13366- 13375. doi :10.1021/acs.jpcb.1c07035. PMID  34870419. S2CID  244942842.
  56. ^ Best RB, Zhu X, Shim J, Lopes PE, Mittal J, Feig M, Mackerell AD (سبتمبر 2012). "تحسين استهداف مجال القوة البروتيني CHARMM لجميع الذرات المضافة يحسن أخذ العينات من زوايا ثنائية السطوح φ وψ والسلسلة الجانبية χ(1) وχ(2)". مجلة النظرية الكيميائية والحوسبة . 8 (9): 3257– 3273. doi :10.1021/ct300400x. PMC 3549273. PMID  23341755 . 
  57. ^ Best RB (فبراير 2017). "التقدم الحسابي والنظري في دراسات البروتينات المضطربة جوهريًا". الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 42 : 147– 154. doi :10.1016/j.sbi.2017.01.006. PMID  28259050.
  58. ^ Chong SH, Chatterjee P, Ham S (مايو 2017). "محاكاة الكمبيوتر للبروتينات المضطربة جوهريًا". المراجعة السنوية للكيمياء الفيزيائية . 68 : 117– 134. رمز Bibcode :2017ARPC...68..117C. doi :10.1146/annurev-physchem-052516-050843. PMID  28226222.
  59. ^ Fox SJ, Kannan S (سبتمبر 2017). "استكشاف ديناميكيات الاضطراب". التقدم في الفيزياء الحيوية وعلم الأحياء الجزيئي . 128 : 57– 62. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.008. PMID  28554553.
  60. ^ Terakawa T, Takada S (سبتمبر 2011). "Multiscale ensemble modeling of intrinsically disordered protein: p53 N-terminal domain". مجلة بيوفيزيائية . 101 (6): 1450– 1458. رمز Bibcode :2011BpJ...101.1450T. doi :10.1016/j.bpj.2011.08.003. PMC 3177054. PMID  21943426 . 
  61. ^ Fisher CK, Stultz CM (يونيو 2011). "إنشاء مجموعات للبروتينات المضطربة جوهريًا". الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 21 (3): 426– 431. doi :10.1016/j.sbi.2011.04.001. PMC 3112268. PMID  21530234 . 
  62. ^ Apicella A، Marascio M، Colangelo V، Soncini M، Gautieri A، Plummer CJ (يونيو 2017). “محاكاة الديناميكيات الجزيئية لبروتين الأميلوجينين المضطرب جوهريًا”. مجلة التركيب الجزيئي الحيوي والديناميكيات . 35 (8): 1813-1823 . دوى :10.1080 / 07391102.2016.1196151. اتش دي ال : 11311/1004711 . بميد  27366858. S2CID  205576649.
  63. ^ Zerze GH, Miller CM, Granata D, Mittal J (يونيو 2015). "سطح الطاقة الحرة لبروتين مضطرب جوهريًا: مقارنة بين ديناميكيات الجزيئات التبادلية لتكرار درجة الحرارة وديناميكيات التبادل التحيزي". مجلة النظرية الكيميائية والحوسبة . 11 (6): 2776– 2782. doi :10.1021/acs.jctc.5b00047. PMID  26575570.
  64. ^ Granata D، Baftizadeh F، Habchi J، Galvagnion C، De Simone A، Camilloni C، et al. (أكتوبر 2015). "مشهد الطاقة الحرة المقلوبة لببتيد مضطرب جوهريًا من خلال المحاكاة والتجارب". التقارير العلمية . 5 : 15449. رمز Bibcode : 2015NatSR...515449G. doi : 10.1038/srep15449. PMC 4620491. PMID  26498066. 
  65. ^ Iida S, Kawabata T, Kasahara K, Nakamura H, Higo J (أبريل 2019). "التوزيع الهيكلي المتعدد الوسائط للنطاق الطرفي للبروتين p53 عند الارتباط بـ S100B عبر طريقة المجموعة المعممة: من الاضطراب إلى الاضطراب الإضافي". مجلة النظرية الكيميائية والحوسبة . 15 (4): 2597– 2607. doi :10.1021/acs.jctc.8b01042. PMID  30855964. S2CID  75138292.
  66. ^ Kurcinski M, Kolinski A, Kmiecik S (يونيو 2014). "آلية طي وربط بروتين مضطرب جوهريًا كما كشفته محاكاة ab Initio". مجلة النظرية الكيميائية والحوسبة . 10 (6): 2224– 2231. doi :10.1021/ct500287c. PMID  26580746.
  67. ^ Ciemny MP، Badaczewska-Dawid AE، Pikuzinska M، Kolinski A، Kmiecik S (يناير 2019). “نمذجة هياكل البروتين المضطربة باستخدام محاكاة مونت كارلو ومجالات القوة الإحصائية القائمة على المعرفة”. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (3): 606. دوى : 10.3390/ijms20030606 . بمك 6386871 . بميد  30708941. 
  68. ^ Garaizar A, Espinosa JR (سبتمبر 2021). "السلوك الطوري المعتمد على الملح للبروتينات المضطربة جوهريًا من نموذج حبيبي خشن مع ماء صريح وأيونات". مجلة الفيزياء الكيميائية . 155 (12): 125103. رمز Bibcode : 2021JChPh.155l5103G. doi : 10.1063/5.0062687. PMID  34598583. S2CID  238249229.
  69. ^ Uversky VN (2013). "اضطراب هضمي: ملخص اضطراب جوهري ربع سنوي (يناير/فبراير/مارس، 2013)". البروتينات المضطربة جوهريًا . 1 (1): e25496. doi :10.4161/idp.25496. PMC 5424799. PMID  28516015 . 
  70. ^ Costantini S, Sharma A, Raucci R, Costantini M, Autiero I, Colonna G (مارس 2013). "Genealogy of an old protein family: the Sirtuins, a family of disordered member". BMC Evolutionary Biology . 13 (1): 60. Bibcode :2013BMCEE..13...60C. doi : 10.1186/1471-2148-13-60 . PMC 3599600. PMID  23497088 . 
  • بروتين مضطرب جوهريًا في بروتيوبيديا
  • MobiDB: قاعدة بيانات شاملة لتعليقات اضطرابات البروتين الجوهرية
  • IDEAL - بروتينات مضطربة جوهريًا مع تعليقات ومراجع موسعة محفوظ في 2020-05-02 على موقع Wayback Machine
  • قاعدة بيانات D2P2 للتنبؤات البروتينية المضطربة
  • معرض صور للبروتينات المضطربة جوهريًا
  • أول مجلة IDP تغطي كافة مواضيع أبحاث IDP
  • مجلة النازحين داخليا
  • قاعدة بيانات للنازحين داخليا الذين تم التحقق من صحتهم تجريبيا
  • قاعدة بيانات مجموعة IDP مؤرشفة في 2018-03-10 على موقع Wayback Machine
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=البروتينات_المضطربة_جوهريا&oldid=1222542553"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate