اضطراب مرحلة النوم المتقدم

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

اضطراب طور النوم المتقدم ( ASPD )، المعروف أيضًا باسم اضطراب طور النوم المتقدم ( ASPT ) ضمن اضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية ، هو حالة تتميز بنمط متكرر من النعاس في وقت مبكر من المساء (مثلًا من 7 إلى 9 مساءً) والاستيقاظ في وقت مبكر جدًا من الصباح (مثلًا من 2 إلى 4 صباحًا). يمكن أن يؤثر هذا التقدم في طور النوم على الجداول الاجتماعية والعملية اليومية، ويؤدي إلى قصر مدة النوم وزيادة النعاس أثناء النهار. [ 1 ] يتم تنظيم توقيت النوم ومستويات الميلاتونين بواسطة الساعة البيولوجية المركزية للجسم ، والتي تقع في النواة فوق التصالبة في منطقة ما تحت المهاد . [ 2 ]

أعراض

يُبلغ الأفراد المصابون باضطراب طور النوم المتقدم عن عدم قدرتهم على البقاء مستيقظين حتى موعد النوم المعتاد، ونومهم بسرعة كبيرة و/أو في وقت مبكر من المساء، وعدم قدرتهم على البقاء نائمين حتى وقت استيقاظهم المرغوب، مما يُسبب لهم الأرق في الصباح الباكر. عندما يُصاب شخص ما باضطراب طور النوم المتقدم، تبدأ مستويات الميلاتونين لديه ودورة درجة حرارة الجسم الأساسية قبل ساعات من المعدل الطبيعي. [ 3 ] يجب أن تكون هذه الأعراض موجودة ومستقرة لفترة طويلة من الزمن لتشخيص الحالة بشكل صحيح.

تشخبص

من بين الطرق الأخرى، تُستخدم دراسات النوم، أو تخطيط النوم المتعدد، لتشخيص اضطراب الشخصية المعادية للمجتمع.

قد يُشخَّص الأفراد الذين تظهر عليهم الأعراض المذكورة أعلاه باضطراب الشخصية المعادية للمجتمع باستخدام مجموعة متنوعة من الطرق والاختبارات. يقيس أخصائيو النوم بداية ونهاية نوم المريض، وبداية إفراز الميلاتونين في الضوء الخافت، ويُقيِّمون نتائج استبيان هورن-أوستبرغ لتحديد نمط النوم (صباحي/مسائي) . كما قد يُجري أخصائيو النوم اختبار تخطيط النوم المتعدد لاستبعاد اضطرابات النوم الأخرى مثل الناركوليبسيا . ويُؤخذ عمر المريض وتاريخه العائلي في الاعتبار أيضًا. [ 2 ]

علاج

بمجرد تشخيص اضطراب الشخصية المعادية للمجتمع، يمكن علاجه بالعلاج بالضوء الساطع مساءً، أو بالعلاج السلوكي باستخدام العلاج الزمني ، لتأخير بدء النوم والاستيقاظ منه. يُعدّ استخدام الأدوية في العلاج أقل نجاحًا نظرًا لمخاطر تناول الأدوية المنومة في الصباح الباكر. [ 1 ] وقد اقتُرحت طرق علاجية إضافية، مثل تناول الميلاتونين في أوقات محددة أو استخدام المنومات ، ولكن تحديد سلامتها وفعاليتها يتطلب المزيد من البحث. [ 4 ] وعلى عكس اضطرابات النوم الأخرى، لا يُؤثر اضطراب الشخصية المعادية للمجتمع بالضرورة على الأداء الطبيعي في العمل خلال النهار، وقد لا يشكو بعض المرضى من النعاس المفرط أثناء النهار. قد تدفع الالتزامات الاجتماعية الفرد إلى السهر لوقت متأخر عن الوقت الذي تتطلبه ساعته البيولوجية، ومع ذلك، فإنه سيستيقظ مبكرًا جدًا. وإذا استمرت هذه الدورة، فقد تؤدي إلى الحرمان المزمن من النوم واضطرابات نوم أخرى .

علم الأوبئة

يُعد اضطراب طور النوم المتقدم (ASPD) أكثر شيوعًا بين البالغين في منتصف العمر وكبار السن. ويُقدّر معدل انتشاره بنحو 1% لدى البالغين في منتصف العمر، ويُعتقد أنه يصيب الرجال والنساء على حد سواء. يتميز هذا الاضطراب بميل وراثي قوي ، حيث أن 40-50% من المصابين به لديهم أقارب مصابون به. [ 5 ] وقد ثبت وجود أساس وراثي في ​​أحد أشكال اضطراب طور النوم المتقدم، وهو متلازمة طور النوم المتقدم العائلي (FASPS)، والتي تُشير إلى طفرات خاطئة في جيني hPER2 وCKIdelta تُسبب نمط طور النوم المتقدم. [ 5 ] ويُشير تحديد طفرتين جينيتين مختلفتين إلى وجود تباين في هذا الاضطراب. [ 1 ]  

متلازمة طور النوم المتقدم العائلية

أعراض متلازمة فرط الحساسية الدوائية

على الرغم من شيوع أوقات النوم والاستيقاظ المتقدمة نسبيًا، خاصةً بين كبار السن، إلا أن التقدم المفرط في مرحلة النوم، الذي يميز متلازمة تقدم مرحلة النوم العائلية (المعروفة أيضًا باسم اضطراب تقدم مرحلة النوم العائلي)، نادر الحدوث. ينام المصابون بهذه المتلازمة ويستيقظون قبل 4-6 ساعات من متوسط ​​السكان، حيث ينامون عادةً من الساعة 7:30 مساءً إلى 4:30 صباحًا. كما أن لديهم دورة بيولوجية حرة مدتها 22 ساعة، وهي أقصر بكثير من متوسط ​​دورة الإنسان التي تزيد قليلاً عن 24 ساعة. [ 6 ] يؤدي قصر الدورة البيولوجية المرتبطة بمتلازمة تقدم مرحلة النوم العائلية إلى قصر فترة النشاط، مما يتسبب في بدء النوم والاستيقاظ مبكرًا. هذا يعني أن المصابين بهذه المتلازمة يضطرون إلى تأخير بدء النوم والاستيقاظ يوميًا لمواكبة دورة اليوم التي تبلغ 24 ساعة. في أيام العطلات ونهايات الأسبوع، عندما تتأخر مرحلة نوم الشخص العادي مقارنةً بمرحلة نومه خلال يوم العمل، يشهد المصابون بهذه المتلازمة تقدمًا إضافيًا في مرحلة نومهم. [ 7 ]

بصرف النظر عن التوقيت غير المعتاد للنوم، يتمتع مرضى اضطراب الشخصية المعادية للمجتمع (FASPS) بجودة وكمية نوم طبيعية. ومثل اضطراب الشخصية المعادية للمجتمع بشكل عام، لا تُسبب هذه المتلازمة آثارًا سلبية في حد ذاتها، إلا أن الحرمان من النوم قد يفرضه النظام الاجتماعي، مما يدفع الأفراد إلى تأخير النوم إلى وقت أكثر قبولًا اجتماعيًا، وبالتالي فقدان النوم بسبب الاستيقاظ في وقت أبكر من المعتاد. [ 7 ]

من العوامل الأخرى التي تميز متلازمة اضطراب طور النوم المتقدم العائلي (FAPS) عن اضطرابات طور النوم المتقدمة الأخرى، ميلها الوراثي القوي واستمرارها مدى الحياة. وقد وجدت الدراسات التي أجريت على السلالات المصابة أن حوالي 50% من أفراد العائلة ذوي الصلة المباشرة يعانون من أعراض FASPS، وهي سمة وراثية سائدة . [ 8 ] يمكن تأكيد تشخيص FASPS من خلال تحليل التسلسل الجيني عن طريق تحديد الطفرات الجينية المعروفة بتسببها في هذا الاضطراب. يمكن استخدام العلاج بتنظيم النوم والاستيقاظ والعلاج بالضوء الساطع لمحاولة تأخير طور النوم إلى إطار زمني أكثر اعتيادية، إلا أن علاج FASPS أثبت عدم نجاحه إلى حد كبير. [ 9 ] وقد ثبت أن التعرض للضوء الساطع في المساء (بين الساعة 7:00 و9:00)، خلال فترة التأخير كما هو موضح في منحنى استجابة الطور للضوء، [ 5 ] يؤخر الإيقاعات اليومية، مما يؤدي إلى تأخر بدء النوم وانتهائه لدى المرضى المصابين بـ FASPS أو غيرها من اضطرابات طور النوم المتقدمة. [ 1 ]

اكتشاف

في عام ١٩٩٩، أجرى لويس بتاتشيك دراسة في جامعة يوتا، صاغ خلالها مصطلح " اضطراب طور النوم المتقدم العائلي" بعد تحديد أفراد لديهم أساس وراثي لطور نوم متقدم. أبلغت المريضة الأولى التي خضعت للتقييم خلال الدراسة عن "نعاس شديد في بداية المساء" و"استيقاظ مبكر في الصباح"؛ كما أبلغ أفراد عائلتها عن أعراض مماثلة. خضع أقارب المريضة الأولى، الذين وافقوا على المشاركة، للتقييم، بالإضافة إلى أقارب عائلتين إضافيتين. استُخدمت السجلات الطبية وسجلات النوم وأنماط تخطيط الحركة للعائلات المشاركة لتحديد نوع وراثي من إيقاع الساعة البيولوجية مرتبط بفترة داخلية قصيرة. أظهر المشاركون تقدمًا في طور إيقاعات النوم والاستيقاظ، وهو ما كان مختلفًا ليس فقط عن المجموعة الضابطة، بل أيضًا عن جداول النوم والاستيقاظ التي تُعتبر تقليدية على نطاق واسع. كما خضع المشاركون للتقييم باستخدام استبيان هورن-أوستبرغ ، وهو استبيان منظم للتقييم الذاتي يُستخدم لتحديد نمط الصباح والمساء في إيقاعات الساعة البيولوجية البشرية. كانت درجات هورن-أوستبرغ لأقارب الدرجة الأولى للأفراد المصابين أعلى من درجات الأزواج غير المرتبطين بهم، وكذلك أعلى من درجات أفراد المجموعة الضابطة غير المرتبطين بهم. وبينما يُعزى جزء كبير من تفضيل الصباح والمساء إلى عوامل وراثية، فقد افترض الباحثون أن الأليل المسبب لمتلازمة FASPS له تأثير كمي أكبر على وظيفة الساعة البيولوجية من الاختلافات الجينية الأكثر شيوعًا التي تؤثر على هذه التفضيلات. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد المرحلة اليومية للأفراد باستخدام قياسات الميلاتونين في البلازما ودرجة حرارة الجسم الأساسية؛ وقد لوحظ تقدم طور كل من هذين الإيقاعين بمقدار 3-4 ساعات لدى المصابين بمتلازمة FASPS مقارنةً بأفراد المجموعة الضابطة. كما قام فريق بتاتشيك بإنشاء شجرة نسب للعائلات الثلاث المصابة بمتلازمة FASPS، مما يشير إلى انتقال وراثي سائد واضح لتقدم طور النوم. [ 10 ]

في عام ٢٠٠١، قام فريق بحث فيليس سي. زي بتوصيف النمط الظاهري لعائلة إضافية مصابة بمتلازمة النوم المبكر المتقدم (ASPS). شملت هذه الدراسة تحليل أنماط النوم والاستيقاظ، والتفضيلات اليومية (باستخدام استبيان هورن-أوستبرغ)، ورسم شجرة نسب للعائلة المصابة. وتماشياً مع معايير متلازمة النوم المبكر المتقدم المعتمدة، أشار تقييم بنية نوم الأفراد إلى أن مرحلة النوم المتقدمة ناتجة عن خلل في التوقيت اليومي وليس عن اضطراب خارجي (أي منشأ خارجي) في توازن النوم، وهو آلية تنظيم النوم . علاوة على ذلك، كانت العائلة المحددة من بين العائلات التي يوجد فيها فرد مصاب بمتلازمة النوم المبكر المتقدم في كل جيل؛ وتماشياً مع العمل السابق الذي قام به فريق بتاتشيك، يشير هذا النمط إلى أن النمط الظاهري ينتقل كجين واحد بنمط وراثي سائد جسمي. [ ١١ ]

في عام ٢٠٠١، نشرت مجموعتا بحث بتاتشيك ويينغ-هوي فو تحليلًا جينيًا لأفراد يعانون من مرحلة النوم المتقدمة، مشيرتين إلى أن طفرة في منطقة ارتباط CK1 في جين PER2 تُسهم في ظهور النمط الظاهري السلوكي لمتلازمة FASPS. [ ١٢ ] تُعدّ FASPS أول اضطراب يربط جينات الساعة البيولوجية الأساسية المعروفة مباشرةً باضطرابات النوم اليومية لدى الإنسان. [ ١٣ ] ولأن طفرة PER2 ليست السبب الوحيد لـ FASPS، فقد استمر البحث الحالي في تقييم الحالات لتحديد طفرات جديدة تُسهم في هذا الاضطراب.

الآليات (Per2 و CK1)

نموذج جزيئي لآلية الساعة البيولوجية لدى الثدييات.

بعد عامين من الإبلاغ عن اكتشاف متلازمة FASPS، نشرت مجموعتا بتاتشيك وفو نتائج تحليل التسلسل الجيني لعائلة مصابة بهذه المتلازمة. وقد حددتا موقع جين FASPS على الكروموسوم 2q ، حيث كانت بيانات تسلسل الجينوم البشري المتاحة آنذاك محدودة للغاية. وبذلك، تمكنتا من تحديد وتسلسل جميع الجينات في المنطقة الحرجة. وكان من بين هذه الجينات جين Period2 ( Per2 )، وهو جين ثديي مسؤول عن الحفاظ على الإيقاعات اليومية. وكشف تسلسل جين hPer2 (حيث يشير الحرف "h" إلى السلالة البشرية، على عكس سلالات ذبابة الفاكهة أو الفئران) عن طفرة نقطية من السيرين إلى الجليسين في نطاق ارتباط كازين كيناز I (CK1) لبروتين hPER2، مما أدى إلى نقص فسفرة hPER2 في المختبر. [ ١٢ ] يؤدي نقص فسفرة بروتين hPER2 إلى تعطيل حلقة التغذية الراجعة السلبية (TTFL) اللازمة لتنظيم الإنتاج المستقر لبروتين hPER2. في الأفراد الطبيعيين، يُنسخ mRNA الخاص بـ Per2 ويُترجم لتكوين بروتين PER2. وتؤدي التركيزات العالية من بروتين PER2 إلى تثبيط المزيد من نسخ mRNA الخاص به . ينظم CK1 مستويات PER2 عن طريق الارتباط بموقع ارتباط CK1 على البروتين، مما يسمح بالفسفرة التي تُشير إلى تحلل البروتين، وبالتالي خفض مستوياته. بمجرد فسفرة البروتينات، تنخفض مستويات PER2 مرة أخرى، ويمكن استئناف نسخ mRNA الخاص بـ Per2 . تُنظم هذه التغذية الراجعة السلبية مستويات وتعبير مكونات الساعة البيولوجية هذه.

في حالة حدوث طفرة في موقع ارتباط CK1، يؤدي غياب الفسفرة الصحيحة لبروتين hPER2 إلى انخفاض كمية mRNA المُستنسخ لبروتين Per2 ، وبالتالي تقصير الدورة إلى أقل من 24 ساعة. الأفراد الذين يعانون من قصر الدورة نتيجةً لهذا الخلل في الفسفرة، يلتزمون بدورة ضوء-ظلام مدتها 24 ساعة، مما قد يؤدي إلى تقدم في الطور، وبالتالي ظهور أنماط نوم واستيقاظ مبكرة. مع ذلك، لا تستلزم دورة مدتها 22 ساعة بالضرورة حدوث تحول في الطور، ولكن يمكن التنبؤ بهذا التحول بناءً على مدة تعرض الشخص للمحفز، كما هو موضح في منحنى استجابة الطور (PRC) . [ 14 ] يتوافق هذا مع دراسات دور CK1ε (عضو فريد من عائلة CK1) [ 15 ] في دورة النوم والاستيقاظ لدى الثدييات، وقد أُجريت دراسات أخرى تناولت مناطق محددة من نسخة Per2. [ 16 ] [ 17 ] في عام 2005، أبلغ مختبرا فو وبتاشيك عن اكتشاف طفرة في CKIδ (وهو شكل وظيفي زائد عن الحاجة من CK1ɛ في عملية فسفرة PER2) تسبب أيضًا متلازمة FASPS. أدت طفرة استبدال النيوكليوتيد A-to-G إلى تغيير الثريونين إلى ألانين في البروتين. [ 18 ] منعت هذه الطفرة الفسفرة الصحيحة لـ PER2. ويتعزز الدليل على أن كلًا من الطفرة في نطاق ارتباط PER2 والطفرة في CKIδ هما سببان لمتلازمة FASPS من خلال غياب النمط الظاهري للمتلازمة لدى الأفراد ذوي النمط البري، والتغير الملحوظ في النمط الظاهري اليومي لهؤلاء الأفراد الطافرين في المختبر، وغياب هذه الطفرات في جميع عينات الضبط التي تم اختبارها. أظهرت ذبابات الفاكهة والفئران المُعدّلة وراثيًا لحمل الطفرة البشرية أنماطًا ظاهرية غير طبيعية في الساعة البيولوجية، على الرغم من أن ذبابات الفاكهة الطافرة تميزت بدورة بيولوجية طويلة، بينما تميزت الفئران الطافرة بدورة أقصر. [ 19 ] [ 12 ] ولا تزال الاختلافات الجينية بين الذباب والثدييات المسؤولة عن هذا الاختلاف في أنماط الساعة البيولوجية غير معروفة. وفي الآونة الأخيرة، نشر بتاتشيك وفو دراسات إضافية حول طفرة Per2 S662G البشرية، بالإضافة إلى توليد فئران تحمل هذه الطفرة. وقد لوحظ أن هذه الفئران تتميز بدورة بيولوجية أقصر بساعتين تقريبًا من الفئران البرية في ظلام دامس. وكشفت دراسات الجرعة الجينية لـ CKIδ على طفرة Per2 S662G أنه اعتمادًا على موقع الارتباط على Per2 الذي يتفاعل معه CK1δ، قد يؤدي CK1δ إلى نقص أو فرط فسفرة جين Per2 . [ 20 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 دودسون، إهرن ر.؛ زي، فيليس س. (2010). "علاجات اضطرابات النوم المرتبطة بإيقاع الساعة البيولوجية" . عيادات طب النوم . 5 (4): 701-715 . doi : 10.1016/j.jsmc.2010.08.001 . ISSN 1556-407X . PMC 3020104. PMID 21243069 .   
  2. 1 2 ريد كيه جيه، تشانغ إيه إم، دوبوكوفيتش إم إل، توريك إف دبليو، تاكاهاشي جيه إس، زي بي سي (يوليو 2001). "متلازمة طور النوم المتقدم العائلية" . أرشيف علم الأعصاب . 58 (7): 1089-94 . doi : 10.1001/archneur.58.7.1089 . PMID 11448298 . 
  3. ↑ "اضطراب مرحلة النوم والاستيقاظ المتقدم - الأعراض والتشخيص والعلاج" .
  4. ↑ زدانوفا، إيرينا ف.؛ فيتيلو، مايكل ف.؛ رايت، كينيث ب.؛ كارسكادون، ماري أ.؛ أوجيه، ر. روبرت؛ أوكلي، دينيس؛ ساك، روبرت ل. (1 نوفمبر 2007). "اضطرابات النوم المرتبطة بالإيقاع اليومي: الجزء الثاني، اضطراب مرحلة النوم المتقدمة، اضطراب مرحلة النوم المتأخرة، اضطراب النوم الحر، واضطراب إيقاع النوم والاستيقاظ غير المنتظم" . مجلة النوم . 30 (11): 1484-1501 . doi : 10.1093/sleep/30.11.1484 . ISSN 0161-8105 . PMC 2082099. PMID 18041481 .   
  5. 1 2 3 تشو، ليرونغ؛ زي، فيليس سي . (2012). "اضطرابات النوم المرتبطة بالإيقاع اليومي" . العيادات العصبية . 30 (4): 1167-1191 . doi : 10.1016/j.ncl.2012.08.011 . ISSN 0733-8619 . PMC 3523094. PMID 23099133 .   
  6. ↑ جونز، كريستوفر ر.؛ هوانغ، أنجيلا ل.؛ بتاتشيك، لويس ج.؛ فو، يينغ-هوي (2013). " الأساس الجيني لاضطرابات الإيقاع اليومي لدى الإنسان" . علم الأعصاب التجريبي . 243 : 28-33 . doi : 10.1016/j.expneurol.2012.07.012 . ISSN 0014-4886 . PMC 3514403. PMID 22849821 .   
  7. 1 2 تافتي، مهدي؛ دوفيلييه، إيف؛ أوفريم، سيباستيان (2007). "النوم القهري ومتلازمة طور النوم المتقدم العائلي: علم الوراثة الجزيئية لاضطرابات النوم". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 17 (3): 222-227 . doi : 10.1016/j.gde.2007.04.007 . PMID 17467264 . 
  8. ↑ باك، آلان آي؛ بين، غريس دبليو (18 فبراير 2011). "تحديث حول النوم واضطراباته". المجلة السنوية للطب . 62 (1): 447-460 . doi : 10.1146/annurev-med-050409-104056 . ISSN 0066-4219 . PMID 21073334 .  
  9. ↑ فو، واي إتش؛ بتاتشيك، إل جيه؛ تشونغ، إس واي (2012). "رؤى جينية حول جداول النوم: هذه المرة، الأمر شخصي" . اتجاهات في علم الوراثة . 28 (12): 598-605 . doi : 10.1016/j.tig.2012.08.002 . ISSN 0168-9525 . PMC 3500418. PMID 22939700 .   
  10. ↑ جونز، كريستوفر ر.؛ كامبل، سكوت س.؛ زون، ستيفاني إي.؛ كوبر، فريد؛ دي سانو، أليسون؛ مورفي، باتريشيا ج.؛ جونز، برايان؛ تشايكوفسكي، لورا؛ بتشيك، لويس ج. (1999). "متلازمة طور النوم المتقدم العائلية: أحد متغيرات الإيقاع اليومي قصير المدى لدى البشر". مجلة نيتشر الطبية . 5 (9): 1062-1065 . doi : 10.1038/12502 . ISSN 1078-8956 . PMID 10470086. S2CID 14809619 .   
  11. ↑ ريد، كاثرين جيه؛ تشانغ، آن ماري ؛ دوبوكوفيتش، مارغريتا إل؛ توريك، فريد دبليو؛ تاكاهاشي، جوزيف إس؛ زي، فيليس سي. (1 يوليو 2001). "متلازمة طور النوم المتقدم العائلي" . أرشيف علم الأعصاب . 58 (7): 1089-94 . doi : 10.1001/archneur.58.7.1089 . ISSN 0003-9942 . PMID 11448298 .  
  12. 1 2 3 توه، ك. ل. (9 فبراير 2001). "طفرة في موقع فسفرة hPer2 في متلازمة طور النوم المتقدم العائلي". مجلة ساينس . 291 (5506): 1040-1043 . Bibcode : 2001Sci...291.1040T . doi : 10.1126/science.1057499 . PMID 11232563. S2CID 1848310 .  
  13. ↑ تاكاهاشي، جوزيف س.؛ هونغ، هي-كيونغ؛ كو، كارولين هـ.؛ ماكديرمون، إيرين ل. (2008). "علم وراثة تنظيم واضطراب الساعة البيولوجية لدى الثدييات: آثاره على علم وظائف الأعضاء والأمراض" . مجلة Nature Reviews Genetics . 9 (10): 764-775 . doi : 10.1038/nrg2430 . ISSN 1471-0056 . PMC 3758473. PMID 18802415 .   
  14. ↑ جونسون، كارل هـ . (2013). "تزامن البرامج اليومية" (ملف PDF) . علم الأحياء الزمني الدولي . 20 (5): 741-774 . doi : 10.1081/CBI-120024211 . PMID 14535352. S2CID 16424964 .  
  15. ^ يانغ، يو؛ شو، تينجتينج؛ تشانغ، يونفي. تشين ، شيمينغ (2017). "الأساس الجزيئي لتنظيم كينازات الساعة البيولوجية CK1δ وCK1ε". الإشارات الخلوية . 31 : 58-65 . دوى : 10.1016/j.cellsig.2016.12.010 . ISSN 0898-6568 . بميد 28057520 .  
  16. ^ فانسيلو، كاتيا. فانسيلو، ينس T.؛ ويسترمارك، بال أو؛ رايشل، سيلك؛ ماير، بيرت. كورتي، توماس. هيرمان، أندرياس. هرتزل، هانسبيتر؛ شلوسر ، أندرياس (1 أكتوبر 2006). "التأثيرات التفاضلية لفسفرة PER2: الأساس الجزيئي لمتلازمة مرحلة النوم المتقدمة العائلية البشرية (FASPS)" . الجينات والتنمية . 20 (19): 2660–2672 . دوى : 10.1101/gad.397006 . ISSN 0890-9369 . بمك 1578693 . بميد 16983144 .   
  17. ↑Menaker, M.; Ralph, M. R. (2 September 1988). "A mutation of the circadian system in golden hamsters". Science. 241 (4870): 1225–1227. Bibcode:1988Sci...241.1225R. doi:10.1126/science.3413487. ISSN 0036-8075. PMID 3413487.
  18. ↑Xu, Ying; Kong L. Toh; Christopher R. Jones; et al. (12 January 2007). "Modeling of a human circadian mutation yields insights into clock regulation by PER2". Cell. 128 (1): 59–70. doi:10.1016/j.cell.2006.11.043. PMC 1828903. PMID 17218255.
  19. ↑Xu, Ying; Quasar S. Padiath; Robert E. Shapiro; et al. (31 March 2005). "Functional consequences of a CKIδ mutation causing familial advanced sleep phase syndrome". Nature. 434 (7033): 640–644. Bibcode:2005Natur.434..640X. doi:10.1038/nature03453. PMID 15800623. S2CID 4416575.
  20. ↑Xu, Y.; Toh, K.L.; Jones, C.R.; Shin, J.-Y.; Fu, Y.-H.; Ptáček, L.J. (2007). "Modeling of a Human Circadian Mutation Yields Insights into Clock Regulation by PER2". Cell. 128 (1): 59–70. doi:10.1016/j.cell.2006.11.043. PMC 1828903. PMID 17218255.