أكوابورين-4

الأكوابورين-4 ، المعروف أيضًا باسم AQP-4 ، هو بروتين قناة مائية يُشفّر بواسطة جين AQP4 في الإنسان. ^{[ 5 ]} ينتمي AQP-4 إلى عائلة الأكوابورينات ، وهي بروتينات غشائية متكاملة تنقل الماء عبر غشاء الخلية . يوجد عدد محدود من الأكوابورينات في الجهاز العصبي المركزي : AQP1، و3، و4، و5، و8، و9، و11، ولكن يوجد تمثيل أكثر حصرية لـ AQP1، و4، و9 في الدماغ والحبل الشوكي. ^{[ 6 ]} يُظهر AQP4 أكبر وجود له في المخيخ والمادة الرمادية للحبل الشوكي. ^{[ 7 ]} في الجهاز العصبي المركزي، يُعد AQP4 قناة الأكوابورين الأكثر شيوعًا، ويتواجد تحديدًا في زوائد الخلايا النجمية المحيطة بالأوعية الدموية الدقيقة ، والطبقة الحدية الدبقية، والبطانة العصبية. ^{[ 8 ]} بالإضافة إلى ذلك، توجد هذه القناة عادةً لتسهيل حركة الماء بالقرب من السائل النخاعي والأوعية الدموية. ^{[ 9 ]}

تم التعرف على بروتين أكوابورين-4 لأول مرة عام 1986، وكان ذلك أول دليل على وجود قنوات نقل الماء. ^{[ 10 ]} استُخدمت تجارب تعطيل الجينات لاكتشاف وجود هذه القنوات. وباستخدام هذه التقنية، تمكن الباحثون من إظهار الدور المهم لبروتين أكوابورين-4 في إصابات الجهاز العصبي المركزي واختلال توازن الماء في الدماغ. ^{[ 6 ]} وفي عام 1994، تم استنساخ القناة بنجاح، وأُطلق عليها في البداية اسم قناة الماء غير الحساسة للزئبق. ^{[ 11 ]}

يتكون تركيب بروتين AQP4 من ستة نطاقات عابرة للغشاء وخمس حلقات رابطة لتشكيل القناة. وباستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية ، وُجد أن "كل مونومر من AQP4 يتكون من ستة نطاقات حلزونية عابرة للغشاء وجزأين حلزونيين قصيرين يحيطان بمسام مائي ضيق". ^{[ 12 ]} عند أضيق نقطة، يبلغ قطر المسام المائي 2.8 أنغستروم ، وهو حجم كافٍ لمرور جزيئات الماء بشكل فردي. في حين أن كل مونومر قادر على نقل الماء بشكل منفرد، فإن التركيب الرباعي للقناة هو رباعي الوحدات . ^{[ 7 ]} يشبه تجميع مونومرات AQP4 في رباعيات الوحدات قنوات الأكوابورين الأخرى. ^{[ 13 ]} بالإضافة إلى ذلك، يوجد لبروتين AQP4 شكلان بنيويان متميزان في الجهاز العصبي المركزي: M1 وM23. ^{[ 6 ]} يشكل كلا الشكلين رباعيات متجانسة وغير متجانسة نفاذة للماء. ^{[ 6 ]} تُشكل نظائر M23 تجمعات مربعة أكبر في أغشية أقدام الخلايا النجمية مقارنةً بنظائر M1، التي تكون أصغر حجمًا وأقل استقرارًا. تتراكم رباعيات الأكوابورين-4 لتتحول إلى تجمعات جسيمية متعامدة (OAPs) في غشاء بلازما الخلية. ^{[ 12 ]}

يُعدّ الأكوابورين-4 أكثر أنواع الأكوابورين شيوعًا في الدماغ والحبل الشوكي والعصب البصري. ^{[ 11 ]} ويُعبّر عنه بكثرة في جسم الإنسان، وخاصةً في النهايات القدمية للخلايا النجمية . ^{[ 12 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يتواجد الأكوابورين-4 أيضًا في الخلايا الظهارية للعديد من أعضاء الجسم، مثل الكلى والأمعاء والغدد اللعابية والأعضاء الحسية والعضلات الهيكلية. ^{[ 10 ]} في هذه الحالات المحددة من التعبير الخلوي الظهاري، يتركز الأكوابورين-4 ضمن الطبقة القاعدية الجانبية لهذه المواقع. ^{[ 13 ]}

علاوة على ذلك، يلعب بروتين AQP4 دورًا في الخلايا الداعمة للأعضاء الحسية، مثل شبكية العين والأذن الداخلية والظهارة الشمية. ^{[ 12 ]} في شبكية العين، يتركز بروتين AQP4 بكثافة عالية في المناطق التي تحيط فيها زوائد خلايا مولر بالغشاء القاعدي المحيط بالأوعية الدموية والغشاء الحدّي الداخلي ^{[ 10 ]} ، وبدرجة أقل في الطبقتين الضفيريتين الداخلية والخارجية. ^{[ 14 ]}

يُعبَّر عن بروتين AQP4 أيضًا في الخلايا النجمية، ويزداد تعبيره عند تعرض الجهاز العصبي المركزي لإصابة مباشرة . ^{[ 15 ]} وتحديدًا داخل الجهاز العصبي المركزي، يوجد بروتين AQP4 على طول الحبل الشوكي، ويعمل كقناة رئيسية لنقل الماء. ^{[ 6 ]} وتتركز قنوات AQP4 بكثافة عالية في الحاجز الدموي الدماغي ، وكذلك في حواجز السائل النخاعي الأخرى. ^{[ 16 ]}

يوجد بروتين AQP4 في الكليتين بشكل أساسي في النخاع الداخلي، بينما يكاد ينعدم وجوده في النخاع الخارجي والقشرة. ^{[ 17 ]} ويُعبر عنه بشكل دائم في الغشاء القاعدي الجانبي لخلايا القناة الجامعة الرئيسية، مما يوفر مسارًا لخروج الماء من هذه الخلايا. ^{[ 18 ]}

تتمثل الوظيفة الأساسية لبروتين أكوابورين-4 في توفير نقل سريع للماء والحفاظ على التوازن الداخلي في الجهاز العصبي المركزي. يمكن لهذا البروتين نقل الماء بسرعة تصل إلى 3 × 10⁹ ^جزيء في الثانية. ^{[ 7 ]} وهو البروتين الرئيسي المسؤول عن تنظيم توازن الماء في الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 6 ]} قد يشارك بروتين أكوابورين-4 في العديد من العمليات الفيزيولوجية، مثل إزالة الفضلات ( الجهاز اللمفاوي الدماغي ) وضبط توازن البوتاسيوم بدقة. ^{[ 16 ]} كما يُسهّل بروتين أكوابورين-4 تدفق الماء من وإلى الدماغ أو الحبل الشوكي. ^{[ 6 ]} في هذه الحالة، تستجيب قنوات أكوابورين-4 بشكل سلبي لتدرجات الضغط الأسموزي. بالإضافة إلى ذلك، يلعب دورًا في نقل الماء في الدماغ، وهجرة الخلايا، ووذمة الدماغ، والتمثيل الغذائي، وتوازن الخلايا. ^{[ 19 ]}

تُنظَّم أنظمة أخرى أيضًا بواسطة بروتين الأكوابورين 4 (AQP4). ففي الأذن الداخلية، يتمثل دوره الرئيسي في توفير التوازن الأسموزي لدعم خلايا الظهارة في عضو كورتي عن طريق إعادة تدوير أيونات البوتاسيوم (K ⁺ ). ^{[ 10 ]} ومن الأدوار المحددة الأخرى التي يؤديها بروتين الأكوابورين 4 مساعدة جزيئات الروائح على الارتباط بالمستقبلات المستهدفة والبروتينات الرابطة داخل الظهارة الشمية. ^{[ 10 ]} أما في شبكية العين، فيتمثل دور بروتين الأكوابورين 4 في الحفاظ على التوازن الداخلي. ^{[ 10 ]} ويُعد بروتين الأكوابورين 4 ضروريًا في تكوين الذاكرة وكذلك اللدونة المشبكية . ^{[ 16 ]} ومن الوظائف الأخرى التي يشارك فيها بروتين الأكوابورين 4 اللدونة المشبكية، وهجرة الخلايا النجمية، وتنظيم حجم الفراغ خارج الخلوي، وتوازن البوتاسيوم. ^{[ 16 ]}

تم تحديد طفرات فقدان الوظيفة في بروتين أكوابورين-4 (AQP4 ) كسبب نادر جدًا لمرض ضمور المادة البيضاء الدماغي الضخم المصحوب بتكيسات تحت القشرة (MLC). ^{[ 20 ]} وقد سُجلت حالتان حتى الآن، ظهرت عليهما أعراض تضخم الرأس المبكر، وتأخر طفيف في النمو الحركي، والصرع، وترنح بطيء التطور. وأظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ وجود تشوهات منتشرة في المادة البيضاء وتكيسات تحت القشرة. تؤكد هذه النتائج الدور الحاسم لبروتين أكوابورين-4 كقناة أساسية للحفاظ على توازن الماء في الدماغ وسلامة المادة البيضاء.

يُعدّ التهاب النخاع والعصب البصري (NMO) مرضًا نادرًا يُصيب الجهاز العصبي المركزي، وهو عبارة عن اضطراب التهابي مزيل للميالين، ويؤثر بشكل أساسي على العصب البصري والحبل الشوكي. ^{[ 21 ]} يُعتبر بروتين أكوابورين-4 (AQP4) الهدف المناعي الذاتي الرئيسي في ثلثي حالات التهاب النخاع والعصب البصري، وترتبط المستويات المرتفعة من الأجسام المضادة الذاتية لـ AQP4 بحدوث التهاب العصب البصري (ON). ^{[ 22 ]} ومع ذلك، فإن مستوى الأجسام المضادة الذاتية لـ AQP4 من نوع IgG في مصل الدم لا يعكس نشاط المرض أو شدته أو التنبؤ العصبي إلا بشكل جزئي. ^{[ 23 ]} ترتبط الأجسام المضادة الذاتية النوعية لـ AQP4 من نوع IgG ، أو NMO-IgG، بالسطح الخارجي لبروتين AQP4. ^{[ 12 ]} يوفر هذا الارتباط فرصة لتطوير علاجات موجهة لمرض التهاب النخاع والعصب البصري. ^{[ 12 ]} تشمل خيارات العلاج تثبيط المناعة ، مثل الكورتيكوستيرويدات والأزاثيوبرين ، وتعديل المناعة، وتبادل البلازما. ^{[ 12 ]} تم مؤخرًا اكتشاف جسم مضاد في مصل الدم (مضاد AQP4) لدى مرضى التهاب النخاع والعصب البصري، ويُستخدم حاليًا لتشخيص هذه الحالة. ^{[ 8 ]}

من بين الآثار السريرية الهامة الأخرى لبروتين AQP4 في جسم الإنسان دوره في تنظيم السائل النخاعي الشوكي في بطينات الدماغ . ففي بطينات الدماغ، يُمكن استخدام AQP4 لإزالة السائل النخاعي الشوكي الزائد في حالات مثل استسقاء الرأس . ^{[ 19 ]} ويتمثل العلاج الأساسي للأفراد المصابين باستسقاء الرأس في زرع تحويلات ميكانيكية في بطينات الدماغ لتصريف السائل الزائد. ومع إجراء المزيد من الأبحاث حول دور AQP4، قد يصبح من الممكن تعديل نظام جسم الإنسان المسؤول عن زيادة نشاط هذه القنوات للمساعدة في إعادة امتصاص السائل النخاعي الشوكي دون الحاجة إلى استخدام علاجات جراحية. ^{[ 19 ]}

يُعتقد أن بروتين أكوابورين-4 يلعب دورًا في الوذمة الدماغية والنخاعية التي تحدث بعد السكتة الدماغية أو الإصابة الرضية ؛ إذ يُسهّل تراكم الماء في الوذمة الخلوية، وتصريف السوائل في الوذمة الوعائية؛ وفي التجارب المخبرية على الفئران، يُسهم ذلك في نتائج سريرية أسوأ أو أفضل، على التوالي. ويشير هذا الدور المزدوج إلى أن توقيت ونوع تعديل بروتين أكوابورين-4 أمران بالغا الأهمية لعلاج السكتة الدماغية الإقفارية وإصابات الدماغ الرضية. ^{[ 24 ]}

استنادًا إلى الدراسات التي أجريت على نماذج حيوانية، قد يكون للأكوابورين-4 دور في العديد من الأمراض الأخرى بما في ذلك مرض الزهايمر ، والتصلب الجانبي الضموري ، ومرض باركنسون ، والتصلب المتعدد ، والصرع ، ويبدو أن له دورًا في الاستجابة المرضية لإصابات الدماغ الرضحية والسكتة الدماغية . ^{[ 16 ]}

في نماذج القوارض، يبدو أن بروتين AQP4 يلعب دورًا في كلٍ من تطور وزوال الوذمة الدماغية التي تحدث عقب إصابات الدماغ الرضية أو السكتة الدماغية، وحول أورام الدماغ. ^{[ 8 ] [ 13 ]} بالمقارنة مع الفئران البرية، أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا (التي تم فيها تعطيل جينين) مسارًا مرضيًا مختلفًا بعد إصابة الدماغ. ^{[ 16 ]} وقد أشارت هذه النتائج إلى انخفاض ضغط الجمجمة، وموت الخلايا، وتراكم الماء، وتكاثر الخلايا النجمية، وحجم الآفة. ^{[ 16 ]} يعتمد التعبير عن بروتين أكوابورين 4 على مرحلة الإصابة الدماغية الرضية. ^{[ 16 ]} ففي المرحلة الحادة من الإصابة، يؤدي نقص بروتين أكوابورين 4 إلى انخفاض إزالة الماء الزائد، بينما في المراحل المتأخرة من الإصابة، يؤدي إلى منع حدوث تلف شديد وتورم. ^{[ 16 ]}

في الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر، قد تتشكل لويحات أميلويد في شرايين الدماغ، وهي حالة تُعرف باسم اعتلال الأوعية الدموية الدماغية الأميلويدي (CAA). وقد وجدت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أن شدة اعتلال الأوعية الدموية الدماغية الأميلويدي تزداد أو تنقص تبعًا لمستوى تعبير بروتين أكوابورين-4 (AQP4). فعند انخفاض مستوى AQP4، تزداد شدة اعتلال الأوعية الدموية الدماغية الأميلويدي، والعكس صحيح؛ ولا يُعرف سبب تغير مستويات تعبير AQP4، ولا ما إذا كان ذلك جزءًا من مسار المرض أو محاولة من الدماغ للتكيف. ^{[ 16 ]} في النماذج الحيوانية للتصلب الجانبي الضموري، يُلاحظ فرط تعبير AQP4 في جذع الدماغ والقشرة الدماغية والمادة الرمادية للنخاع الشوكي، مما يؤدي إلى تورم الخلايا النجمية؛ ولا يزال سبب ذلك غير مفهوم. ^{[ 16 ]}

تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا (التي تم تعطيل جيناتها) مشاكل إدراكية؛ إذ يحدث خلل في توطيد الذاكرة، بالإضافة إلى خلل في عملية اكتساب الذاكرة، والتعرف المكاني، وتذكر مكان وجود الشيء بعد نقله. ^{[ 16 ]}

• Aquaporin+4 في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• موقع جينوم AQP4 البشري وصفحة تفاصيل جين AQP4 في متصفح جينوم UCSC .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P55087 (Aquaporin-4) في PDBe-KB .