أزاثيوبرين

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

أزاثيوبرين
البيانات السريرية
نطق/ ˌ æ ض ə ˈ θ aɪ ə ˌ p r iː n / [1]
الأسماء التجاريةأزاسان، إيموران، جايمبي، وآخرون
أسماء أخرىأزا
AHFS / Drugs.comدراسة أحادية
ميدلاين بلسأ682167
بيانات الترخيص

فئة الحمل
  • أستراليا : د
طرق
الإدارة		عن طريق الفم ، عن طريق الوريد
رمز ATC
  • L04AX01 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • AU : S4 (وصفة طبية فقط)
  • CA : ℞ فقط
  • المملكة المتحدة : POM (وصفة طبية فقط)
  • الولايات المتحدة الأمريكية : تحذير [2] للوصفة الطبية فقط
  • الاتحاد الأوروبي : وصفة طبية فقط [3] [4]
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي60±31%
ربط البروتين20-30%
الاسْتِقْلابيتم تنشيطه بطريقة غير إنزيمية، ويتم إبطال تنشيطه بشكل أساسي بواسطة أكسيداز الزانثين
نصف عمر الإزالة26-80 دقيقة (أزاثيوبرين)
3-5 ساعات (الدواء بالإضافة إلى المستقلبات)
إفرازالكلى ، 98% كمستقلبات
المعرفات
  • 6-[(1-ميثيل-4-نيترو-1 H- إيميدازول-5-يل)سلفانيل]-7 H- بورين
رقم CAS
معرف PubChem
  • 2265
بنك المخدرات
  • DB00993 يفحصي
كيم سبايدر
  • 2178 يفحصي
جامعة يوني
  • ام ار كيه 240 اي واي 2 ال
كيج
  • د00238 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:2948 يفحصي
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية 1542 يفحصي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم DTXSID4020119
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.006.525
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 9 ح 7 ن 7 أو 2 ث
الكتلة المولية277.26  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
نقطة الانصهار238 إلى 245 درجة مئوية (460 إلى 473 درجة فهرنهايت)
  • Cn1cnc(N(=O)=O)c1Sc2ncnc3nc[nH]c23
  • إنشي=1S/C9H7N7O2S/c1-15-4-14-7(16(17)18)9(15)19-8-5-6(11-2-10-5)12-3-13-8/ h2-4H،1H3،(ح،10،11،12،13) يفحصي
  • المفتاح: LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N يفحصي
  (يؤكد)

الآزاثيوبرين ، المباع تحت الاسم التجاري إيموران ، من بين أمور أخرى، هو دواء مثبط للمناعة . [5] يتم استخدامه لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، والحبيبات المصاحبة لالتهاب الأوعية الدموية ، ومرض كرون ، والتهاب القولون التقرحي ، والذئبة الحمامية الجهازية ؛ وفي عمليات زرع الكلى لمنع الرفض . وقد أدرجته الوكالة الدولية لأبحاث السرطان ضمن المواد المسرطنة البشرية من المجموعة 1. [5] [6] [7] [8] يتم تناوله عن طريق الفم أو حقنه في الوريد . [5]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تثبيط نخاع العظم والقيء . [5] تثبيط نخاع العظم شائع بشكل خاص لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص وراثي في ​​إنزيم ثيوبورين إس ميثيل ترانسفيراز . [5] تشمل عوامل الخطر الخطيرة الأخرى زيادة خطر الإصابة ببعض أنواع السرطان . [5] قد يؤدي الاستخدام أثناء الحمل إلى إلحاق الضرر بالطفل. [5] ينتمي الآزاثيوبرين إلى فئة فرعية من نظائر البيورين من عائلة الأدوية المضادة للأيض . [5] [9] يعمل عن طريق 6-ثيوجوانين لتعطيل صنع الحمض النووي الريبي والحمض النووي بواسطة الخلايا. [5] [9]

تم تصنيع الآزوثيوبرين لأول مرة في عام 1957. [9] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [10] في عام 2018، كان الدواء رقم 358 الأكثر وصفًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 800000 وصفة طبية. [11]

الاستخدامات الطبية

يستخدم الآزوثيوبرين بمفرده أو بالاشتراك مع علاجات مثبطة للمناعة أخرى لمنع الرفض بعد زراعة الأعضاء، وعلاج مجموعة من أمراض المناعة الذاتية ، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي ، الفقاع ، الذئبة الحمامية الجهازية، مرض بهجت ، وأشكال أخرى من التهاب الأوعية الدموية ، التهاب الكبد المناعي الذاتي ، التهاب الجلد التأتبي ، الوهن العضلي الشديد ، التهاب العصب البصري (مرض ديفيتش)، مرض الرئة التقييدي ، وغيرها. [12] كما أنه علاج مهم وعامل توفير للستيرويد لمرض التهاب الأمعاء (مثل مرض كرون والتهاب القولون التقرحي) والتصلب المتعدد . [13]

في الولايات المتحدة، تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء للاستخدام في زراعة الكلى من المتبرعين البشر، ولعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. [14]

زراعة الأعضاء

يستخدم الآزوثيوبرين لمنع رفض الطعوم الكلوية أو الكبدية ، وعادةً ما يتم ذلك بالاشتراك مع علاجات أخرى بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات ، ومثبطات المناعة الأخرى، والعلاج الإشعاعي الموضعي . [15] [16] يبدأ بروتوكول الإدارة إما في وقت الزرع أو خلال اليومين التاليين. [14]

التهاب المفصل الروماتويدي

باعتباره دواءً مضادًا للروماتيزم معدِّلًا للمرض (DMARD)، فقد استُخدم الآزاثيوبرين لإدارة علامات وأعراض التهاب المفاصل الروماتويدي لدى البالغين . [17] يمكن الجمع بين الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية والكورتيكوستيرويدات أو الاستمرار في تناولها (إذا كانت قيد الاستخدام بالفعل) مع الآزاثيوبرين، ولكن لا يُنصح بالجمع مع أدوية أخرى معدلة للمرض. [ 14]

مرض التهاب الأمعاء

تم استخدام الآزاثيوبرين في علاج مرض كرون النشط المزمن من المتوسط ​​إلى الشديد، [18] للحفاظ على الهدوء السريري (غياب نشاط المرض) في المرضى المعتمدين على الكورتيكوستيرويد، [19] وتوفير الفائدة للأشخاص المصابين بمرض كرون الناسوري . [20] بداية العمل بطيئة، وقد تتطلب عدة أشهر لتحقيق الاستجابة السريرية. [18]

يرتبط علاج الآزاثيوبرين بزيادة خطر الإصابة بالورم الليمفاوي ، ولكن من غير الواضح ما إذا كان هذا بسبب الدواء أو الاستعداد المرتبط بمرض كرون. [21] تُستخدم جرعات أقل من الآزاثيوبرين كعلاج للأطفال المصابين بمرض كرون المقاوم أو المعتمد على الكورتيكوستيرويد، دون التسبب في العديد من الآثار الجانبية. [22] يمكن استخدامه أيضًا لمنع التوهجات لدى المصابين بالتهاب القولون التقرحي . [23]

آحرون

يستخدم الآزوثيوبرين أحيانًا في الذئبة الحمامية الجهازية، ويتطلب جرعة صيانة تبلغ 15 مجم أو أكثر من بريدنيزون في أولئك الذين يعانون من نوبات متكررة. [24]

يتم استخدامه كعلاج إضافي عند إعطاء العلاج بالستيرويد عن طريق الفم لعلاج الفقاع والوهن العضلي الشديد، كعامل "توفير للستيرويد". [12] [25] [26] كما يستخدم الآزاثيوبرين للحفاظ على الهدوء لدى الأشخاص الذين يعانون من الحبيبات مع التهاب الأوعية الدموية. [7]

يمكن أن يكون فعالًا جدًا في علاج الإكزيما والتهاب الجلد التأتبي، على الرغم من أنه لا يُستخدم بشكل شائع. [12] تدرجه الجمعية الوطنية البريطانية للإكزيما كعلاج من الدرجة الثالثة للحالات الشديدة إلى المتوسطة من أمراض الجلد هذه. [27]

كان يستخدم على نطاق واسع لعلاج التصلب المتعدد حتى النصف الأول من تسعينيات القرن العشرين. وقد أدت المخاوف بشأن زيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة إلى انخفاض الاستخدام، ومع ذلك لا يزال يستخدم في العلاج الصيانة للأشخاص الذين يعانون من الانتكاس بشكل متكرر . [28] وجدت مراجعة كوكرين لعام 2007 أن الآزاثيوبرين قلل من عدد الانتكاسات في السنة الأولى من العلاج وتطور المرض في أول عامين إلى ثلاثة أعوام ولم يجد زيادة في السرطان، ولاحظت الحاجة إلى المقارنة المباشرة بين الآزاثيوبرين وإنترفيرون بيتا ، واستنتاجات متضاربة بشأن السرطان، وإمكانية المخاطر طويلة الأمد. [29]

كان العلاج المستخدم على نطاق واسع للتليف الرئوي مجهول السبب هو الآزاثيوبرين بالاشتراك مع بريدنيزون و N- أسيتيل سيستين . أظهرت دراسة أجريت عام 2012 أن النتائج كانت أسوأ مع هذا المزيج مقارنة بالعلاج الوهمي. [ 30]

الآثار السلبية

قرصان أزاثيوبرين عن طريق الفم، 50 ملغ لكل منهما

الغثيان والقيء من الآثار الجانبية الشائعة، وخاصة في بداية العلاج. تحدث مثل هذه الحالات عند تناول الآزاثيوبرين بعد الوجبات أو الإعطاء الوريدي المؤقت. تشمل الآثار الجانبية التي قد تكون تفاعلات فرط الحساسية الدوخة والإسهال والتعب والطفح الجلدي . غالبًا ما يُرى تساقط الشعر لدى مرضى زراعة الأعضاء الذين يتلقون الدواء، ولكن نادرًا ما يحدث تحت مؤشرات أخرى. نظرًا لأن الآزاثيوبرين يثبط نخاع العظم ، فقد يصاب المرضى بفقر الدم ويكونون أكثر عرضة للإصابة بالعدوى ؛ يوصى بمراقبة تعداد الدم بانتظام أثناء العلاج. [14] [31] يمكن أن يحدث التهاب البنكرياس الحاد أيضًا، وخاصةً عند مرضى مرض كرون. [32] يتم إيقاف العلاج في ما يصل إلى 30٪ من المرضى بسبب هذه الآثار ولكن مراقبة الأدوية العلاجية للمركبات الأيضية النشطة بيولوجيًا، أي نوكليوتيدات الثيوبورين يمكن أن تساعد في تحسين الفعالية والسلامة. سريريًا، تلجأ معظم المستشفيات إلى تقنية تبادل الأيونات LC-MS (كروماتوغرافيا السائل - مطياف الكتلة)، ولكن النهج المتطور حديثًا للكروماتوغرافيا القائمة على الكربون الجرافيتي المسامي الممزوج بمطياف الكتلة يبدو متفوقًا فيما يتعلق برعاية المرضى في هذا الصدد. [33]

تم إدراجه من قبل الوكالة الدولية لأبحاث السرطان باعتباره مادة مسرطنة من المجموعة 1 (مسببة للسرطان لدى البشر). [34]

علم الصيدلة الجينية

إن إنزيم ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز (TPMT) مسؤول عن خطوات التنشيط والتعطيل المختلفة في آلية عمل الآزاثيوبرين. [35] الخطوة الأيضية الأولى التي يمر بها الآزاثيوبرين في الجسم هي التحويل إلى 6-مركابتوبورين (6-MP؛ انظر الدوائية)، وهو في حد ذاته دواء أولي مثبط للمناعة . [36] [37] إن إنزيم TPMT مسؤول، جزئيًا، عن مثيلة 6-MP إلى المستقلب غير النشط 6-ميثيل مركابتوبورين - تمنع هذه الميثيلية 6-MP من المزيد من التحويل إلى مستقلبات نوكليوتيدات ثيوجوانين (TGN) النشطة السامة للخلايا. [36] [38] يمكن أن تؤدي بعض الاختلافات الجينية داخل جين TPMT إلى انخفاض أو غياب نشاط إنزيم TPMT، وقد يكون لدى الأفراد المتماثلين أو غير المتماثلين لهذه الأنواع من الاختلافات الجينية مستويات متزايدة من مستقلبات TGN وزيادة خطر الإصابة بقمع نخاع العظم الشديد ( قمع نخاع العظم ) عند تلقي الآزوثيوبرين. [39] في العديد من الأعراق، تحدث تعدد أشكال TPMT التي تؤدي إلى انخفاض أو غياب نشاط TPMT بتردد يبلغ حوالي 5٪، مما يعني أن حوالي 0.25٪ من المرضى متماثلون لهذه المتغيرات. [39] [40] ومع ذلك، يمكن لتحليل نشاط TPMT في خلايا الدم الحمراء أو الاختبار الجيني TPMT تحديد المرضى الذين يعانون من انخفاض نشاط TPMT، مما يسمح بتعديل جرعة الآزوثيوبرين أو تجنب الدواء تمامًا. [39] [41] توصي ملصقة الدواء المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء للأزاثيوبرين باختبار نشاط TPMT لتحديد المرضى المعرضين لخطر السمية النقوية . [42] في الواقع، يعد اختبار نشاط TPMT أحد الأمثلة القليلة على ترجمة علم الوراثة الدوائي إلى رعاية سريرية روتينية. [43] تم تحديد SNP Missense في NUDT15 (على سبيل المثال، rs116855232، الذي يحفز R139C)) ليكون عاملًا مسببًا لقلة الكريات البيض الناجمة عن AZA من خلال دراسة ارتباط واسعة النطاق للجينوم (GWAS) في شرق آسيا. [44]

السرطان

تم إدراج الآزاثيوبرين كمسبب للسرطان لدى البشر في التقرير الثاني عشر عن المواد المسرطنة الذي أعده برنامج السموم الوطني التابع لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية ، مؤكدًا أنه "من المعروف أنه مسبب للسرطان لدى البشر استنادًا إلى أدلة كافية على تسببه في السرطان من الدراسات التي أجريت على البشر". [45] منذ أغسطس 2009، طلبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وضع تحذيرات على العبوات فيما يتعلق بزيادة مخاطر الإصابة ببعض أنواع السرطان. [46]

يبدو أن المخاطر المرتبطة بهذا الأمر مرتبطة بكل من مدة العلاج والجرعة المستخدمة. فالأشخاص الذين عولجوا سابقًا بعامل ألكلة قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بالسرطان إذا عولجوا بالآزاثيوبرين. وقد قدمت الدراسات الوبائية التي أجرتها الوكالة الدولية لأبحاث السرطان أدلة "كافية" على أن الآزاثيوبرين مسبب للسرطان لدى البشر ( المجموعة 1 )، [47] على الرغم من التشكيك في منهجية الدراسات السابقة والآليات الكامنة المحتملة. [48]

قد تؤدي الأمراض المختلفة التي تتطلب عملية زرع في حد ذاتها إلى زيادة مخاطر الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين ، وسرطان الخلايا الحرشفية في الجلد، وسرطانات الكبد الصفراوية ، والأورام الميزانشيمية التي قد يضيف إليها الآزاثيوبرين مخاطر إضافية. قد يكون الأشخاص الذين يتلقون الآزاثيوبرين لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي أقل عرضة للخطر من أولئك الذين يخضعون لعملية زرع. [34]

تم الإبلاغ عن حالات من ورم الغدد الليمفاوية الخلوية التائية الكبدية الطحالية - وهو نوع نادر من الأورام الليمفاوية - لدى المرضى الذين عولجوا بالآزاثيوبرين. حدثت الأغلبية في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء . كان المراهقون والذكور الشباب هم الأغلبية من الحالات. [49] لقد ظهر لديهم مسار مرضي عدواني للغاية، وباستثناء واحد، ماتوا بسبب الورم الليمفاوي. طلبت إدارة الغذاء والدواء تغييرات على الملصق لإعلام المستخدمين والأطباء السريريين بهذه القضية. [50]

سرطانات الجلد

في مرضى زراعة الأعضاء، يكون سرطان الجلد أكثر شيوعًا بنسبة 50 إلى 250 مرة من عامة السكان، ويتأثر ما بين 60 إلى 90٪ من المرضى بعد 20 عامًا من عملية الزرع. وقد ارتبط استخدام الأدوية المثبطة للمناعة بما في ذلك الآزاثيوبرين في زراعة الأعضاء بزيادة معدلات الإصابة بسرطان الجلد. [51] يتسبب الآزاثيوبرين في تراكم 6-ثيوجوانين (6-TG) في الحمض النووي للمرضى، مما قد يؤدي إلى الإصابة بالسرطان عندما يتعرض المريض لاحقًا للأشعة فوق البنفسجية . وجد أن المرضى الذين يتناولون الآزاثيوبرين حساسون بشكل غير طبيعي لضوء الأشعة فوق البنفسجية. [52]

جرعة زائدة

إن الجرعات الكبيرة المفردة تكون جيدة التحمل بشكل عام؛ حيث لم يُظهِر المريض الذي تناول 7.5 جرام من الآزاثيوبرين (150 قرصًا) دفعة واحدة أي أعراض ذات صلة باستثناء القيء وانخفاض طفيف في عدد خلايا الدم البيضاء وتغيرات هامشية في معايير وظائف الكبد. الأعراض الرئيسية للجرعة الزائدة طويلة الأمد هي العدوى ذات المنشأ غير الواضح وقرح الفم والنزيف التلقائي، وكلها عواقب لقمع نخاع العظم. [31]

التفاعلات

إن نظائر البيورين الأخرى، مثل ألوبيورينول ، تعمل على تثبيط أكسيديز الزانثين ، وهو الإنزيم الذي يحلل الآزاثيوبرين، وبالتالي زيادة سمية الآزاثيوبرين. [53] ومع ذلك، فقد ثبت أن الجرعات المنخفضة من ألوبيورينول تعمل على تعزيز فعالية الآزاثيوبرين بأمان، وخاصة في مرضى التهاب الأمعاء غير المستجيبين. [54] [55] [56] قد يؤدي هذا إلى انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية وارتفاع معدلات الإصابة، وبالتالي فإن التركيبة تتطلب مراقبة دقيقة. [57] [58]

يقلل الآزاثيوبرين من تأثيرات مضاد التخثر الوارفارين ومرخيات العضلات غير المسببة للاستقطاب ، لكنه يزيد من تأثير مرخيات العضلات المسببة للاستقطاب . [31] يمكن أن يتداخل أيضًا مع النياسين (فيتامين ب 3 )، مما يؤدي إلى حالة واحدة على الأقل من مرض البلاجرا وخلل تنسج النخاع المميت. [59]

الحمل والرضاعة الطبيعية

يمكن أن يسبب الآزوثيوبرين عيوب خلقية. [60] [61] [62] أظهرت دراسة أجريت عام 2003 على السكان في الدنمارك أن استخدام الآزوثيوبرين والميركابتوبورين المرتبط به أدى إلى زيادة حدوث تشوهات الجنين بمقدار سبعة أضعاف، فضلاً عن زيادة في حالات الإجهاض بمقدار 20 ضعفًا . [63] كما تم الإبلاغ عن عيوب خلقية في طفل كان والده يتناول الآزوثيوبرين. [64] على الرغم من عدم إجراء دراسات كافية وخاضعة للرقابة على البشر، إلا أنه عند إعطائه للحيوانات بجرعات تعادل الجرعات البشرية، لوحظ حدوث تشوهات خلقية. [65] لا ينبغي للمرضى الذين أجروا عمليات زرع والذين يتناولون هذا الدواء بالفعل التوقف عن تناوله عند الحمل. وهذا يتناقض مع الأدوية التي تم تطويرها لاحقًا مثل التاكروليموس والميكوفينولات، والتي يُمنع استخدامها أثناء الحمل. [60]

تقليديًا، كما هو الحال بالنسبة لجميع الأدوية السامة للخلايا ، تنصح الشركة المصنعة بعدم الرضاعة الطبيعية أثناء تناول الآزاثيوبرين، ولكن "فئة خطر الرضاعة" التي ذكرها توماس هيل في كتابه الأدوية وحليب الأم تدرج الآزاثيوبرين في "L3"، وهو ما يسمى "آمن إلى حد ما". [66]

علم الأدوية

الحركية الدوائية

المسار الأيضي للأزاثيوبرين (AZA). [67] [68] يتم تسليط الضوء على المستقلبات النشطة .

يتم امتصاص الآزاثيوبرين من الأمعاء بنسبة 88% تقريبًا. ويختلف التوافر الحيوي بشكل كبير بين المرضى الأفراد، بين 30 و90%، لأن الدواء يتم إبطال نشاطه جزئيًا في الكبد. يتم الوصول إلى أعلى تركيزات بلازما الدم، والتي لا تحسب الدواء نفسه فحسب، بل وأيضًا مستقلباته، بعد 1-2 ساعة، ويبلغ متوسط ​​عمر النصف في البلازما 26 إلى 80 دقيقة للآزاثيوبرين و3-5 ساعات للدواء بالإضافة إلى المستقلبات. يرتبط 20 إلى 30% ببروتينات البلازما أثناء الدوران في مجرى الدم. [12] [31] [69] [70]

الآزاثيوبرين هو دواء أولي ، وهي مادة ليست دواءً نشطًا بحد ذاتها، ولكنها تُنشَّط في الجسم. يحدث هذا في عدة خطوات؛ في البداية، يتحول ببطء وبشكل شبه كامل إلى 6-مركابتوبورين (6-MP) عن طريق الانقسام الاختزالي للثيوإيثر (– S –). يتم ذلك بواسطة الجلوتاثيون والمركبات المماثلة في جدار الأمعاء والكبد وعلى خلايا الدم الحمراء، دون مساعدة الإنزيمات. يتم استقلاب 6-MP بشكل مشابه للبيورينات الطبيعية، مما يعطي ثلاثي فوسفات ثيوغوانوزين (TGTP) وثلاثي فوسفات ثيوديوكسيغوانوزين (TdGTP) عبر أحادي فوسفات ثيوإينوسين (TIMP) والعديد من الوسائط الأخرى. في مسار ثانٍ، يتم مثيلة ذرة الكبريت في 6-MP وTIMP . المنتجات النهائية لاستقلاب الآزاثيوبرين هي حمض الثيويوريك (38%) ومختلف البيورينات الميثيلية والهيدروكسيلية ، والتي تفرز عن طريق البول. [40] [69] [70]

آلية العمل

يعمل الآزوثيوبرين على تثبيط تخليق البيورينات . حيث أن البيورينات ضرورية لإنتاج الحمض النووي والحمض النووي الريبوزي. ومن خلال تثبيط تخليق البيورينات، يتم إنتاج كمية أقل من الحمض النووي والحمض النووي الريبوزي اللازمين لتخليق خلايا الدم البيضاء ، مما يؤدي إلى تثبيط المناعة.

يتحول الآزاثيوبرين داخل الأنسجة إلى 6-MP، وبعضه يتحول بدوره إلى 6-ثيوجوانين بإضافة مجموعة أمينية. يرتبط كل من 6-MP و6-ثيوجوانين بالريبوز ، ثم يتم فسفرتهما لتكوين نيوكليوتيدات حمض الثيوإينوزينيك وحمض الثيوجوانيل على التوالي. [13] تتنكر هذه النيوكليوتيدات على أنها حمض الإينوزينيك وحمض الغوانيليك على التوالي ؛ الأول هو نقطة البداية لتخليق نيوكليوتيدات البيورين، بينما الأخير هو أحد اللبنات الأساسية للحمض النووي والحمض النووي الريبي.

  • يتم دمج النيوكليوتيدات في الحمض النووي الذي تم تصنيعه حديثًا (ولكن غير وظيفي)، مما يوقف عملية التضاعف .
  • تعمل النوكليوتيدات على تثبيط إنزيم غلوتامين- فوسفوريبوزيل بيروفوسفات أميدوترانسفيراز (GPAT)، وهو أحد الإنزيمات المشاركة في تخليق البيورين ، وهي إحدى الخطوات الأولى في تخليق الحمض النووي والحمض النووي الريبي. ويتم تحقيق تثبيط GPAT من خلال شكل من أشكال التغذية الراجعة السلبية تسمى تثبيط المنتج . [71] ولأن الخلايا المتكاثرة بنشاط (مثل الخلايا السرطانية والخلايا التائية والخلايا البائية في الجهاز المناعي ) هي الأكثر نشاطًا في تخليق البيورين، وصنع الحمض النووي الجديد، فإن هذه الخلايا تتأثر بشدة. [72] [12]
  • يتم أيضًا فسفرة جزء من النوكليوتيدات إلى أشكال ثلاثية الفوسفات. ترتبط هذه الأشكال ببروتين GTP الرابط Rac1 ، مما يمنع تخليق بروتين Bcl-xL ، وبالتالي إرسال الخلايا التائية النشطة والخلايا أحادية النواة إلى موت الخلايا المبرمج. يُرى زيادة موت الخلايا أحادية النواة في مرضى التهاب الأمعاء الذين عولجوا بالآزاثيوبرين. [72]

كيمياء

الآزاثيوبرين هو ثيوبورين مرتبط بحلقة غير متجانسة ثانية ( مشتق إيميدازول ) عبر ثيوإيثر . وهو عبارة عن مادة صلبة صفراء باهتة ذات طعم مرير قليلاً ونقطة انصهار تتراوح بين 238-245 درجة مئوية. وهو غير قابل للذوبان عمليًا في الماء ولا يذوب إلا قليلاً في المذيبات المحبة للدهون مثل الكلوروفورم والإيثانول وثنائي إيثيل الإيثر. وهو يذوب في المحاليل المائية القلوية، حيث يتحلل مائيًا إلى 6-مركابتوبورين. [69]

يتم تصنيع الآزاثيوبرين من 5-كلورو-1-ميثيل-4-نيترو-1 H- إيميدازول و6-مركابتوبورين في ثنائي ميثيل سلفوكسيد . [73] يبدأ تصنيع الآزاثيوبرين بأميد من ميثيل أمين وأكسالات ثنائي إيثيل ، والذي يتم بعد ذلك حلقيته وكلورته باستخدام خماسي كلوريد الفوسفور ؛ [74] يتم إدخال مجموعة النيترو مع حمض النيتريك وحمض الكبريتيك .

العملية الكاملة لتخليق الآزاثيوبرين

تاريخ

تم تصنيع الآزوثيوبرين بواسطة جورج هربرت هيتشينجز وجيرترود إليون في عام 1957 (المسمى BW 57-322) لإنتاج 6-MP في شكل نشط أيضيًا، ولكن مقنع، واستخدم في البداية كدواء للعلاج الكيميائي . [75] [76] [77]

قام روبرت شوارتز بالتحقيق في تأثير 6-MP على الاستجابة المناعية في عام 1958 واكتشف أنه يثبط بشكل عميق تكوين الأجسام المضادة عند إعطائه للأرانب مع المستضدات . [78] بعد العمل الذي قام به السير بيتر ميداوور وجيرترود إليون في اكتشاف الأساس المناعي لرفض الأنسجة والأعضاء المزروعة، وأبحاث شوارتز على 6-MP، قدم السير روي كالن ، الرائد البريطاني في زراعة الأعضاء، 6-MP كمثبط مناعي تجريبي لزراعة الكلى والقلب . [ 79] عندما طلبت كالن من إليون مركبات ذات صلة للتحقيق فيها، اقترحت الآزاثيوبرين، والذي وجد لاحقًا أنه متفوق (فعال وأقل سمية لنخاع العظام) من قبل كالن. [75] [12]

في أبريل 1962، باستخدام أنظمة علاجية تتكون من الآزوثيوبرين والبريدنيزون، نجحت عملية زرع الكلى لمتلقيين غير مرتبطين (زرع الأعضاء) لأول مرة. [12] [80] لسنوات عديدة، كان هذا النوع من العلاج المزدوج باستخدام الآزوثيوبرين والجلوكوكورتيكويدات هو نظام العلاج القياسي المضاد للرفض، حتى تم تقديم السيكلوسبورين إلى الممارسة السريرية (من قبل كالن أيضًا) في عام 1978.

لقد حل السيكلوسبورين الآن محل بعض استخدامات الآزاثيوبرين بسبب فترة البقاء الأطول، وخاصة في عمليات زرع القلب. [81] [82] [83] وعلاوة على ذلك، وعلى الرغم من كونه أكثر تكلفة إلى حد كبير، فإن ميكوفينولات موفيتيل يستخدم بشكل متزايد بدلاً من الآزاثيوبرين في زراعة الأعضاء، لأنه يرتبط بقمع نخاع العظم بشكل أقل، وعدد أقل من الالتهابات الانتهازية ، وانخفاض معدل الرفض الحاد. [16] [84]

مراجع

  1. ^ "آزاثيوبرين". قاموس ميريام وبستر.كوم . ميريام وبستر.
  2. ^ "قائمة من إدارة الغذاء والدواء لجميع الأدوية التي تحتوي على تحذيرات الصندوق الأسود (استخدم روابط تنزيل النتائج الكاملة وعرض الاستعلام.)". nctr-crs.fda.gov . FDA . تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2023 .
  3. ^ "Jayempi EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية . 20 أبريل 2021. تم الاسترجاع في 4 مارس 2023 .
  4. ^ "معلومات عن منتج Jayempi". السجل الاتحادي للمنتجات الطبية . تم الاسترجاع في 3 مارس 2023 .
  5. ^ abcdefghi "Azathioprine". الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي. مؤرشف من الأصل في 20 أغسطس 2016. تم الاسترجاع في 8 ديسمبر 2016 .
  6. ^ Axelrad JE, Lichtiger S, Yajnik V (مايو 2016). "مرض التهاب الأمعاء والسرطان: دور الالتهاب وقمع المناعة وعلاج السرطان". مجلة أمراض الجهاز الهضمي العالمية (مراجعة). 22 (20): 4794-4801. doi : 10.3748/wjg.v22.i20.4794 . PMC 4873872. PMID  27239106 . 
  7. ^ ab Singer O, McCune WJ (مايو 2017). "تحديث بشأن العلاج الصيانة لمرض الحبيبات المصحوب بالتهاب الأوعية الدموية والتهاب الأوعية الدموية المجهري". الرأي الحالي في طب الروماتيزم . 29 (3): 248-253. doi :10.1097/BOR.00000000000000382. PMID  28306595. S2CID  35805200.
  8. ^ Jordan N, D'Cruz D (2016). "خيارات العلاج الحالية والناشئة في إدارة الذئبة". ImmunoTargets and Therapy . 5 : 9–20. doi : 10.2147/ITT.S40675 . PMC 4970629. PMID  27529058 . 
  9. ^ abc Sami N (2016). الأمراض الفقاعية المناعية الذاتية: النهج والإدارة. Springer. ص. 83. ISBN 9783319267289. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2016-12-21.
  10. ^ منظمة الصحة العالمية (2019). قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ "أزاثيوبرين - إحصائيات استخدام الدواء". ClinCalc . تم الاسترجاع في 7 أكتوبر 2022 .
  12. ^ abcdefg Patel AA, Swerlick RA, McCall CO (سبتمبر 2006). "الآزاثيوبرين في الأمراض الجلدية: الماضي والحاضر والمستقبل". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 55 (3): 369-389. doi :10.1016/j.jaad.2005.07.059. PMID  16908341.
  13. ^ ab Evans WE (أبريل 2004). "علم الوراثة الدوائي لإنزيم ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز وعلاج الثيوبورين". مراقبة الأدوية العلاجية . 26 (2): 186–191. doi :10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  14. ^ abcd الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي (يناير 2012). "آزاثيوبرين، آزاثيوبرين الصوديوم". معلومات الأدوية AHFS 2012. الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي. ISBN 978-1-58528-267-8.
  15. ^ Nuyttens JJ, Harper J, Jenrette JM, Turrisi AT (يناير 2005). "نتائج العلاج الإشعاعي لرفض زرع الكلى المقاوم للكبت المناعي الكيميائي". Radiotherapy and Oncology . 74 (1): 17–19. doi :10.1016/j.radonc.2004.08.011. PMID  15683663.
  16. ^ ab Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, et al. (أغسطس 2004). "Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejecting in renal planting (MYSS): a randomised trial". لانسيت . 364 (9433): 503–512. doi :10.1016/S0140-6736(04)16808-6. PMID  15302193. S2CID  22033113.
  17. ^ Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E (2000). Suarez-Almazor ME (محرر). "Azathioprine لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2010 (4): CD001461. doi :10.1002/14651858.CD001461. PMC 8406472. PMID  11034720 . 
  18. ^ ab Sandborn WJ (1998). "Azathioprine: state of the art in itis intestine disease". مجلة اسكندنافية لأمراض الجهاز الهضمي. الملحق . 225 (234): 92–99. doi :10.1080/003655298750027290. PMID  9515759.
  19. ^ Biancone L, Tosti C, Fina D, Fantini M, De Nigris F, Geremia A, et al. (يونيو 2003). "مقالة مراجعة: العلاج الصيانة لمرض كرون". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 17 (الملحق 2): 31–37. doi :10.1046/j.1365-2036.17.s2.20.x. PMID  12786610. S2CID  23554085.
  20. ^ Rutgeerts P (أكتوبر 2004). "مقالة مراجعة: علاج داء كرون المسبب للناسور الشرجي". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 20 (الملحق 4): 106-110. doi : 10.1111/j.1365-2036.2004.02060.x . PMID  15352905. S2CID  71968695.
  21. ^ Kandiel A, Fraser AG, Korelitz BI, Brensinger C, Lewis JD (أغسطس 2005). "زيادة خطر الإصابة بالورم الليمفاوي بين مرضى التهاب الأمعاء الذين عولجوا بالأزاثيوبرين و6-مركابتوبورين". Gut . 54 (8): 1121–1125. doi :10.1136/gut.2004.049460. PMC 1774897. PMID  16009685 . 
  22. ^ Kirschner BS (أكتوبر 1998). "سلامة الآزاثيوبرين و6-مركابتوبورين في المرضى الأطفال المصابين بمرض التهاب الأمعاء". طب الجهاز الهضمي . 115 (4): 813-821. doi : 10.1016/S0016-5085(98)70251-3 . PMID  9753482.
  23. ^ Timmer A, Patton PH, Chande N, McDonald JW, MacDonald JK (مايو 2016). "Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintain of remission in ulcerative colitis". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2016 (5): CD000478. doi :10.1002/14651858.CD000478.pub4. PMC 7034525. PMID  27192092 . 
  24. ^ أبو شقرة م، شونفيلد ي (2001). "العلاج بالآزاثيوبرين للمرضى المصابين بالذئبة الحمامية الجهازية". الذئبة . 10 (3): 152-153. doi :10.1191/096120301676669495. PMID  11315344. S2CID  71558242.
  25. ^ Olszewska M، Kolacinska-Strasz Z، Sulej J، Labecka H، Cwikla J، Natorska U، et al. (2007). "فعالية وسلامة السيكلوفوسفاميد والآزويثوبرين والسيكلوسبورين (السيكلوسبورين) كأدوية مساعدة في الفقاع الشائع". المجلة الأمريكية للأمراض الجلدية السريرية . 8 (2): 85-92. دوى :10.2165/00128071-200708020-00004. بميد  17428113. S2CID  10699017.
  26. ^ Richman DP, Agius MA (ديسمبر 2003). "علاج الوهن العضلي الوبيل المناعي الذاتي". علم الأعصاب . 61 (12): 1652–1661. doi :10.1212/01.wnl.0000098887.24618.a0. PMID  14694025. S2CID  24755812.
  27. ^ Meggitt SJ, Gray JC, Reynolds NJ (مارس 2006). "Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate-severe atopic eczema: a double-blind, randomised controlled trial". لانسيت . 367 (9513): 839–846. doi :10.1016/S0140-6736(06)68340-2. PMID  16530578. S2CID  1616660.
  28. ^ Casetta I, Iuliano G, Filippini G (فبراير 2009). "Azathioprine for multiple sclerosis". مجلة طب الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 80 (2): 131–2، المناقشة 132. doi :10.1136/jnnp.2008.144972. PMID  19151017. S2CID  207001537.
  29. ^ Casetta I, Iuliano G, Filippini G (أكتوبر 2007). "Azathioprine for multiple sclerosis". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2007 (4): CD003982. doi :10.1002/14651858.CD003982.pub2. PMC 6823213. PMID  17943809 . 
  30. ^ Raghu G, Anstrom KJ, King TE, Lasky JA, Martinez FJ (مايو 2012). "Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine ​​for pulmonary fibrosis". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 366 (21): 1968–1977. doi :10.1056/NEJMoa1113354. PMC 3422642. PMID  22607134 . 
  31. ^ اي بي سي دي جاسيك، دبليو، أد. (2007). النمسا-الدستور الغذائي (بالألمانية) (الطبعة الثانية والستون). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. ص 4103–9. رقم ISBN 978-3-85200-181-4.
  32. ^ Weersma RK, Peters FT, Oostenbrug LE, van den Berg AP, van Haastert M, Ploeg RJ, et al. (أكتوبر 2004). "زيادة معدل الإصابة بالتهاب البنكرياس الناجم عن الآزوثيوبرين في مرض كرون مقارنة بالأمراض الأخرى". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 20 (8): 843-850. doi :10.1111/j.1365-2036.2004.02197.x. PMID  15479355. S2CID  21873238.
  33. ^ Pecher D، Zelinkova Z، Lucenicova J، Peppelenbosch M، Dokupilova S، Mikusova V، et al. (نوفمبر 2020). "الكروماتوغرافيا الكربونية المسامية الجرافيتية الموصولة بمطياف الكتلة: استراتيجية جديدة لتحديد نوكليوتيدات الثيوبورين لدى المرضى المصابين بأمراض الأمعاء الالتهابية". Analytica Chimica Acta . 1137 (1137): 64–73. Bibcode :2020AcAC.1137...64P. doi :10.1016/j.aca.2020.08.064. PMID  33153610. S2CID  225287631.
  34. ^ الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) (1987). "Azathioprine". Summaries & Evaluations (suppl. 7): 119. مؤرشف من الأصل في 2006-06-04.
  35. ^ Dean L (2012). "العلاج بالآزاثيوبرين والنمط الجيني لـ TPMT". في Pratt VM، McLeod HL، Rubinstein WS، وآخرون (المحررون). ملخصات علم الوراثة الطبية. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI). PMID  28520349. معرف رف الكتب: NBK100661.
  36. ^ ab Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM, et al. (سبتمبر 2010). "مسار الثيوبورين". علم الصيدلة الجينية وعلم الجينوم . 20 (9): 573–574. doi :10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750. PMID  19952870 . 
  37. ^ ستوكو جي، بيلين إم، فرانكا آر، دي إيوديسيبوس إس، كوزوني إي، فافريتو د، وآخرون. (أبريل 2014). "علم الوراثة الدوائي للآزويثوبرين في مرض التهاب الأمعاء: دور للجلوتاثيون-S-ترانسفيراز؟". المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 20 (13): 3534-3541. دوى : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . بمك 3974520 . بميد  24707136. 
  38. ^ فوجيتا ك، ساساكي واي (أغسطس 2007). "علم الصيدلة الجيني في إنزيمات استقلاب الأدوية التي تحفز الأدوية المضادة للسرطان لعلاج السرطان الكيميائي المخصص". استقلاب الأدوية الحالي . 8 (6): 554-562. doi :10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. مؤرشف من الأصل في 2013-01-12.{{cite journal}}: CS1 maint: unfit URL (link)
  39. ^ abc Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, et al. (مارس 2011). "إرشادات اتحاد تنفيذ علم الصيدلة الجينية السريرية لنمط جين ميثيل ترانسفيراز الثيوبورين وجرعات الثيوبورين". علم الصيدلة السريرية والعلاجات . 89 (3). اتحاد تنفيذ علم الصيدلة الجينية السريرية: 387-391. doi :10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID 21270794  . 
  40. ^ أ ب موتشلر إي، Schäfer-Korting M (2001). Arzneimittelwirkungen (في المانيا) (الطبعة الثامنة). شتوتغارت: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ص 107، 936. ردمك 978-3-8047-1763-3.
  41. ^ Payne K, Newman W, Fargher E, Tricker K, Bruce IN, Ollier WE (مايو 2007). "اختبار TPMT في أمراض الروماتيزم: هل هو أفضل من المراقبة الروتينية؟". Rheumatology . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093/rheumatology/kel427 . PMID  17255139.
  42. ^ "Label: Imuran - azathioprine tablet". مؤرشف من الأصل في 20 أكتوبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 19 أكتوبر 2014 .
  43. ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB, et al. (يونيو 2010). "Very Important pharmacogene summary: thiopurine S-methyltransferase". Pharmacogenetics and Genomics . 20 (6): 401–405. doi :10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC 3086840. PMID  20154640 . 
  44. ^ Yang SK, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W, Jung Y, et al. (سبتمبر 2014). "A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia". Nature Genetics . 46 (9): 1017–1020. doi :10.1038/ng.3060. PMC 4999337. PMID  25108385 . 
  45. ^ البرنامج الوطني لعلم السموم (10 يونيو 2011). "تقرير عن المواد المسرطنة – الطبعة الثانية عشرة – 2011". البرنامج الوطني لعلم السموم . مؤرشف من الأصل (PDF) في 16 يوليو 2012. تم الاسترجاع في 20 يونيو 2012 .
  46. ^ "FDA: Cancer Warnings Required for TNF Blockers". إدارة الغذاء والدواء. 4 أغسطس 2009. مؤرشف من الأصل في 3 يوليو 2012. تم الاسترجاع في 20 يونيو 2012 .
  47. ^ الوكالة الدولية لبحوث السرطان (IARC) (1981). "Azathioprine – 5. Summary of Data Reported and Evaluation". Summaries & Evaluations . 26 : 47. مؤرشف من الأصل في 2006-09-06.
  48. ^ Gombar VK, Enslein K, Blake BW (مايو 1993). "سرطنة الآزاثيوبرين: تحقيق S-AR". Mutation Research . 302 (1): 7–12. doi :10.1016/0165-7992(93)90083-8. PMID  7683109.
  49. ^ McGovern DP, Jewell DP (أغسطس 2005). "المخاطر والفوائد المترتبة على العلاج بالآزاثيوبرين". Gut . 54 (8): 1055–1059. doi :10.1136/gut.2004.053231. PMC 1774869. PMID  16009676 . 
  50. ^ "أقراص وحقن إيموران (آزاثيوبرين)". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مايو 2011. مؤرشف من الأصل في 2 مارس 2012. تم الاسترجاع في 20 يونيو 2012 .
  51. ^ "تحذير من سرطان الجلد بسبب عقار للأعضاء". BBC Online . BBC News . 15 سبتمبر 2005. مؤرشف من الأصل في 14 أكتوبر 2012. تم الاسترجاع في 10 يونيو 2012 .
  52. ^ O'Donovan P, Perrett CM, Zhang X, Montaner B, Xu YZ, Harwood CA, et al. (سبتمبر 2005). "الآزوثيوبرين والضوء فوق البنفسجي يسببان تلف الحمض النووي المؤكسد المسبب للطفرات". مجلة العلوم . 309 (5742): 1871–1874. رمز Bibcode :2005Sci...309.1871O. doi :10.1126/science.1114233. PMC 2426755. PMID  16166520 . 
  53. ^ Sahasranaman S, Howard D, Roy S (أغسطس 2008). "علم الأدوية السريري وعلم الأدوية الجيني للثيوبورينات". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية السريري . 64 (8): 753-767. doi :10.1007/s00228-008-0478-6. PMID  18506437. S2CID  27475772.
  54. ^ Chocair P، Duley J، Simmonds HA، Cameron JS، Ianhez L، Arap S، et al. (يوليو 1993). "جرعة منخفضة من الوبيورينول بالإضافة إلى الآزويثوبرين / السيكلوسبورين / بريدنيزولون، نظام مثبط للمناعة جديد". لانسيت . 342 (8863): 83-84. دوى :10.1016/0140-6736(93)91287-V. بميد  8100914. S2CID  13419507.
  55. ^ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Lim WC, Reddy SI, Cao D, et al. (سبتمبر 2005). "يعمل عقار ألوبيورينول بأمان وفعالية على تحسين نواتج أيض التيوجوانين لدى مرضى التهاب الأمعاء الذين لا يستجيبون للأزاثيوبرين والميركابتوبورين". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 22 (5): 441-446. doi : 10.1111/j.1365-2036.2005.02583.x . PMID  16128682. S2CID  9356163.
  56. ^ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Cao D, Hanauer SB (فبراير 2007). "تأثير الألوبيورينول على النتائج السريرية في مرضى التهاب الأمعاء غير المستجيبين للأزاثيوبرين أو 6-مركابتوبورين". طب الجهاز الهضمي والكبد السريري . 5 (2): 209-214. doi : 10.1016/j.cgh.2006.11.020 . PMID  17296529.
  57. ^ Govani SM, Higgins PD (أكتوبر 2010). "مزيج من الثيوبورينات والألوبيورينول: الأحداث الضارة والفوائد السريرية في مرض التهاب الأمعاء". مجلة كرون والتهاب القولون . 4 (4): 444-449. doi :10.1016/j.crohns.2010.02.009. PMC 3157326. PMID  21122542 . 
  58. ^ Ansari A, Patel N, Sanderson J, O'Donohue J, Duley JA, Florin TH (مارس 2010). "يمكن لجرعات منخفضة من الآزاثيوبرين أو ميركابتوبورين بالاشتراك مع ألوبيورينول تجاوز العديد من الآثار الجانبية للأدوية لدى المرضى المصابين بمرض التهاب الأمعاء". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 31 (6): 640-647. doi : 10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x . PMID  20015102. S2CID  6000856.
  59. ^ أوليفيرا أ، سانشيز م، سيلوريس م (أكتوبر 2011). "البلاجرا الناتجة عن الآزوثيوبرين". مجلة الأمراض الجلدية . 38 (10): 1035-1037. doi :10.1111/j.1346-8138.2010.01189.x. PMID  21658113. S2CID  3396280.
  60. ^ ab Mehta DK, et al. ( Pharmaceutical Society of Great Britain ) (مارس 2003). British National Formulary, Issue 45. لندن : الجمعية الطبية البريطانية . ISBN 978-0-85369-555-4.
  61. ^ Cleary BJ, Källén B (يوليو 2009). "استخدام الآزاثيوبرين في مرحلة مبكرة من الحمل ونتائج الحمل". أبحاث العيوب الخلقية. الجزء أ، التشوهات الخلقية السريرية والجزيئية . 85 (7): 647-654. doi :10.1002/bdra.20583. PMID  19343728.
  62. ^ Tagatz GE, Simmons RL (يناير 1975). "الحمل بعد زراعة الكلى". Annals of Internal Medicine . 82 (1): 113–114. doi :10.7326/0003-4819-82-1-113. PMID  799904.
  63. ^ Nørgård B, Pedersen L, Fonager K, Rasmussen SN, Sørensen HT (مارس 2003). "Azathioprine, mercaptopurine and birth result: a population-based cohort study". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 17 (6): 827–834. doi : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . PMID  12641505. S2CID  25314258.
  64. ^ Tallent MB, Simmons RL, Najarian JS (مارس 1970). "عيوب خلقية لدى طفل متلقي ذكر لعملية زرع الكلى". JAMA . 211 (11): 1854–1855. doi :10.1001/jama.211.11.1854. PMID  4905893.
  65. ^ Polifka JE, Friedman JM (مايو 2002). "تحديث حول المواد المسببة للتشوهات: الآزاثيوبرين و6-مركابتوبورين". Teratology . 65 (5): 240–261. CiteSeerX 10.1.1.566.7676 . doi :10.1002/tera.10043. PMID  11967923. 
  66. ^ Hale TW (أبريل 2010). الأدوية وحليب الأم: دليل علم الأدوية الرضاعة الطبيعية . Hale Publishing. ISBN 978-0-9823379-9-8.
  67. ^ Cronstein BN (نوفمبر 2004). "الجينات الدوائية في الأمراض الروماتيزمية". حوليات الأمراض الروماتيزمية . 63 (ملحق 2): ii25–ii27. doi :10.1136/ard.2004.028217. PMC 1766779. PMID  15479867 . 
  68. ^ Karran P, Attard N (يناير 2008). "الثيوبورينات في الممارسة الطبية الحالية: الآليات الجزيئية والمساهمات في علاج السرطان المرتبط بالعلاج". مراجعات الطبيعة. السرطان . 8 (1): 24-36. doi :10.1038/nrc2292. PMID  18097462. S2CID  23327335.
  69. ^ اي بي سي دينيندال، V، Fricke، U، eds. (2011). ملف تعريف Arzneistoff (باللغة الألمانية). المجلد. 2 (الطبعة الخامسة والعشرون). إشبورن، ألمانيا: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. رقم ISBN 978-3-7741-9846-3.
  70. ^ أ ب Steinhilber D، Schubert-Zsilavecz M، Roth HJ (2005). الكيمياء الطبية (في المانيا). شتوتغارت: دار نشر دويتشر أبوثيكر. ص. 340. ردمك 978-3-7692-3483-1.
  71. ^ "مسار الآزاثيوبرين". قاعدة بيانات مسارات الجزيئات الصغيرة. مؤرشف من الأصل في 2 يوليو 2012. تم الاسترجاع في 31 أغسطس 2012 .
  72. ^ ab Maltzman JS, Koretzky GA (أبريل 2003). "الآزاثيوبرين: دواء قديم، وتأثيرات جديدة". مجلة التحقيقات السريرية . 111 (8): 1122–1124. doi :10.1172/JCI18384. PMC 152947. PMID  12697731 . 
  73. ^ براءة اختراع الولايات المتحدة رقم 3056785، جي إتش هيتشينجز؛ يونكرز وجي بي إليون، "مشتقات البيورين"، صدرت في 1962-10-06  .
  74. ^ Blicke FF, Godt HC (1954). "مدرات البول. I. 3-Substituted Paraxanthines". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 76 (14): 3653–3655. doi :10.1021/ja01643a015.
  75. ^ ab Elion GB (أبريل 1989). "مسار البيورين للعلاج الكيميائي". Science . 244 (4900): 41–47. Bibcode :1989Sci...244...41E. doi :10.1126/science.2649979. PMID  2649979.
  76. ^ Elion GB, Callahan SW, Hitchings GH, Rundles RW (يوليو 1960). "استقلاب 2-amino-6-[(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thio]purine (BW 57-323) في الإنسان". Cancer Chemotherapy Reports . 8 : 47–52. PMID  13849699.
  77. ^ Thiersch JB (ديسمبر 1962). "تأثير 6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine و2-amino-6-(1'-methyl-4'-nitro-5'-imidazolyl)-mercaptopurine على فضلات الفئران في الرحم". مجلة التكاثر والخصوبة . 4 (3): 297-302. doi :10.1530/jrf.0.0040297. PMID  13980986.
  78. ^ Schwartz R, Stack J, Dameshek W (أكتوبر 1958). "تأثير 6-مركابتوبورين على إنتاج الأجسام المضادة". وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 99 (1): 164–167. doi :10.3181/00379727-99-24281. PMID  13601801. S2CID  8043359.
  79. ^ Calne RY (فبراير 1960). "رفض الطعوم المتجانسة الكلوية. التثبيط في الكلاب بواسطة 6-مركابتوبورين". لانسيت . 1 (7121): 417-418. doi :10.1016/S0140-6736(60)90343-3. PMID  13807024.
  80. ^ Murray JE, Merrill JP, Harrison JH, Wilson RE, Dammin GJ (يونيو 1963). "إطالة عمر الطعوم المتجانسة للكلى البشرية بواسطة العلاج بالأدوية المثبطة للمناعة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 268 (24): 1315–1323. doi :10.1056/NEJM196306132682401. PMID  13936775.
  81. ^ Bakker RC, Hollander AA, Mallat MJ, Bruijn JA, Paul LC, de Fijter JW (سبتمبر 2003). "التحويل من السيكلوسبورين إلى الآزاثيوبرين بعد ثلاثة أشهر يقلل من حدوث اعتلال الكلية المزمن الناتج عن عملية الزرع". Kidney International . 64 (3): 1027–1034. doi : 10.1046/j.1523-1755.2003.00175.x . PMID  12911553.
  82. ^ Henry ML, Sommer BG, Ferguson RM (نوفمبر 1985). "التأثيرات المفيدة للسيكلوسبورين مقارنة بالآزاثيوبرين في زراعة الكلى من الجثث". المجلة الأمريكية للجراحة . 150 (5): 533-536. doi :10.1016/0002-9610(85)90431-3. PMID  2998215.
  83. ^ Modry DL، Oyer PE، Jamieson SW، Stinson EB، Baldwin JC، Reitz BA، et al. (مايو 1985). "السيكلوسبورين في زراعة القلب والرئة". المجلة الكندية للجراحة. المجلة الكندية للجراحة . 28 (3): 274–80، 282. PMID  3922606.
  84. ^ Woodroffe R, Yao GL, Meads C, Bayliss S, Ready A, Raftery J, et al. (مايو 2005). "العلاجات المثبطة للمناعة الجديدة والفعالة من حيث التكلفة في زراعة الكلى: مراجعة منهجية ودراسة نموذجية". تقييم التكنولوجيا الصحية . 9 (21): 1-194. doi : 10.3310/hta9210 . PMID  15899149.

قراءة إضافية

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Azathioprine&oldid=1247053049"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate