أفيرمكتين

الأفرمكتينات هي مجموعة من مشتقات اللاكتونات الحلقية الكبيرة ذات 16 ذرة ، تتميز بخصائص قوية مضادة للديدان والحشرات . ^{[ 2 ] [ 3 ]} تُنتج هذه المركبات الطبيعية كمنتجات تخمير بواسطة بكتيريا Streptomyces avermitilis ، وهي بكتيريا شعاوية تعيش في التربة . تم عزل ثمانية أنواع مختلفة من الأفرمكتينات في أربعة أزواج من المركبات المتجانسة (A1، A2، B1، B2)، حيث يتكون كل زوج عادةً من مكون رئيسي (المكون أ) ومكون ثانوي (المكون ب) بنسب تتراوح بين 80:20 و90:10. ^{[ 3 ]} الأفرمكتين B1، وهو مزيج من B1a وB1b، هو دواء ومبيد حشري يُعرف باسم أبامكتين . تشمل مضادات الديدان الأخرى المشتقة من الأفرمكتينات: إيفرمكتين ، سيلامكتين ، دورامكتين ، وإبرينومكتين .

تم منح نصف جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2015 إلى ويليام سي كامبل وساتوشي أومورا لاكتشافهما الأفرمكتين، ^{[ 4 ]} "التي أدت مشتقاته إلى خفض معدل الإصابة بداء العمى النهري وداء الفيلاريات اللمفاوية بشكل جذري ، فضلاً عن إظهار فعالية ضد عدد متزايد من الأمراض الطفيلية الأخرى".

في عام ١٩٧٨، تم عزل نوع من الأكتينوميسيتات في معهد كيتاساتو من عينة تربة جُمعت من كاوانا، مدينة إيتو ، محافظة شيزوكا، اليابان. وفي وقت لاحق من ذلك العام، أُرسلت الأكتينوميسيتات المعزولة إلى مختبرات ميرك شارب ودوم للأبحاث لإجراء الاختبارات. وتم تخمير أنواع مختلفة من المرق المخمر، خاضعة لرقابة دقيقة، باستخدام الأكتينوميسيتات المعزولة. أشارت الاختبارات الأولية إلى أن بعض المرق المخمر الكامل كان فعالاً ضد دودة نيماتوسبيرويدس دوبيوس في الفئران، بنطاق فعالية لا يقل عن ثمانية أضعاف، دون سمية ملحوظة. بعد ذلك، تم عزل النشاط المضاد للديدان وتحديده كعائلة من المركبات وثيقة الصلة. وتم توصيف هذه المركبات في النهاية، ووصف فريق من شركة ميرك في عام ١٩٧٨ النوع الجديد الذي ينتجها، وأطلق عليه اسم ستربتوميسيس أفيرميتيليس (مع إضافة الصفة التي ربما تعني أنه يقتل الديدان). ^{[ ٥ ]}

في عام 2002، اقترحت يوكو تاكاهاشي وآخرون في معهد كيتاساتو لعلوم الحياة، وجامعة كيتاساتو، وفي معهد كيتاساتو، إعادة تسمية Streptomyces avermitilis إلى Streptomyces avermectinius . ^{[ 6 ]}

يعتمد أحد العلاجات الشائعة الاستخدام في الآونة الأخيرة على إعطاء الأفرمكتينات عن طريق الفم، أو الحقن ، أو موضعياً، أو موضعياً موضعياً (كما في قطرات طارد البراغيث البيطرية). تُظهر هذه الأدوية فعالية ضد طيف واسع من الديدان الأسطوانية والطفيليات المفصلية التي تصيب الحيوانات الأليفة بجرعات  لا تتجاوز 300 ميكروغرام/كيلوغرام (ويبدو أن جرعة 200  ميكروغرام/كيلوغرام من الإيفرمكتين هي المعيار الشائع بين الأنواع، من البشر إلى الخيول إلى الحيوانات الأليفة المنزلية، ما لم يُذكر خلاف ذلك). وعلى عكس المضادات الحيوية من فئة الماكروليدات أو البوليينات ، تفتقر الأفرمكتينات إلى فعالية مضادة للبكتيريا أو الفطريات ذات دلالة إحصائية. ^{[ 7 ]}

تعمل الأفرمكتينات على تثبيط انتقال النشاط الكهربائي في الخلايا العصبية والعضلية لللافقاريات، وذلك بشكل رئيسي عن طريق تعزيز تأثيرات الغلوتامات على قناة الكلوريد المُفعّلة بالغلوتامات، والموجودة تحديدًا في اللافقاريات الأولية الفم ، ^{[ 8 ]} مع تأثيرات طفيفة على مستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} يؤدي هذا إلى تدفق أيونات الكلوريد إلى داخل الخلايا، مما يُسبب فرط استقطاب وشللًا لاحقًا في الجهاز العصبي العضلي لللافقاريات؛ والجرعات المماثلة غير سامة للثدييات لأنها لا تمتلك قنوات كلوريد مُفعّلة بالغلوتامات خاصة باللافقاريات الأولية الفم . ^{[ 12 ] [ 8 ]} تنتمي الأفرمكتينات، إلى جانب الميلبيميسينات ، إلى المجموعة السادسة من تصنيف IRAC. ^{[ 13 ]}

تم الإبلاغ عن مقاومة للأفيرمكتينات ، مما يستدعي توخي الحذر في استخدامها. ^{[ 14 ]} وقد لوحظت المقاومة في دودة Caenorhabditis elegans عبر المسار الأكثر وضوحًا - وهو تغير قناة الكلوريد المُفعلة بالغلوتامات . ^{[ 15 ] [ 16 ]} كما تُظهر الأبحاث التي أُجريت على الإيفرمكتين والبيبرازين والديكلورفوس مجتمعةً احتمالية حدوث سمية. ^{[ 17 ]} وقد أُفيد بأن الأفيرمكتين يمنع إفراز عامل نخر الورم وأكسيد النيتريك والبروستاجلاندين E2 المُحفز بواسطة الليبوبوليسكاريد ، ويمنع زيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلايا ^. [ ^{18 ] عادةً} ما تكون الآثار الجانبية عابرة؛ أما الآثار الشديدة فنادرة الحدوث، وربما لا تحدث إلا مع الجرعات الزائدة الكبيرة، ولكنها تشمل الغيبوبة وانخفاض ضغط الدم والفشل التنفسي ، والتي قد تؤدي إلى الوفاة. لا يوجد علاج محدد، ولكن عادةً ما تؤدي إدارة الأعراض إلى تشخيص جيد. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

تم تحديد تسلسل مجموعة الجينات المسؤولة عن التخليق الحيوي للأفيرمكتين من بكتيريا S. avermitilis . ^{[ 21 ]} تشفر هذه المجموعة الجينية إنزيمات مسؤولة عن أربع خطوات في إنتاج الأفرمكتين: 1) إنتاج الأغليكون الخاص بالأفيرمكتين بواسطة إنزيمات بولي كيتيد سينثاز ، 2) تعديل الأغليكون، 3) تخليق السكريات المعدلة، و4) إضافة السكريات إلى الأغليكون المعدل للأفيرمكتين. يمكن لهذه المجموعة الجينية إنتاج ثمانية أنواع من الأفرمكتين تختلف اختلافًا طفيفًا في بنيتها. ^{[ 1 ]}

يُصنَّع الأغليكون الأولي للأفيرمكتين بواسطة نشاط إنزيمات بولي كيتيد سينثاز لأربعة بروتينات (AVES 1، AVES 2، AVES 3، وAVES 4). يُشابه نشاط هذا المركب الإنزيمي نشاط إنزيمات بولي كيتيد سينثاز من النوع الأول. ^{[ 1 ]} يُمكن استخدام إما 2-ميثيل بيوتيريل CoA أو إيزوبيوتيريل CoA كوحدات ابتدائية، ويتم تمديدها بسبع وحدات أسيتات وخمس وحدات بروبيونات لإنتاج سلسلة أفيرمكتين "أ" أو سلسلة "ب"، على التوالي. ^{[ 1 ]} يُحرَّر الأغليكون الأولي لاحقًا من نطاق ثيوإستيراز الخاص بـ AVES 4 عن طريق تكوين إستر حلقي داخلي . ^{[ 1 ]}

يخضع الأغليكون الأولي للأفيرمكتين لتعديلات إضافية بواسطة إنزيمات أخرى ضمن مجموعة جينات التخليق الحيوي للأفيرمكتين. يمتلك الإنزيم AveE نشاط أحادي أوكسيجيناز السيتوكروم P450، ويُسهّل تكوين حلقة الفيوران بين ذرتي الكربون C6 وC8. ^{[ 1 ]} يمتلك الإنزيم AveF نشاط كيتوريدوكتاز معتمد على NAD(P)H، والذي يُختزل مجموعة الكيتو C5 إلى مجموعة هيدروكسيل. ^{[ 1 ]} يؤثر الإنزيم AveC على نشاط ديهايدراتاز في الوحدة الثانية (مؤثرًا على C22-C23)، على الرغم من أن آلية عمله غير واضحة. ^{[ 21 ] [ 1 ]} يمتلك الإنزيم AveD نشاط ميثيل ترانسفيراز C5 O معتمد على SAM. ^{[ 1 ]} يُحدد تأثير الإنزيم AveC أو AveD على الأغليكون ما إذا كان الأغليكون الناتج من الأفيرمكتين سيُنتج أفيرمكتين، أو السلسلة "أ" أو "ب"، أو السلسلة 1 أو 2 (انظر جدول مخطط التخليق)، على التوالي. ^{[ 1 ]}

تقع تسعة إطارات قراءة مفتوحة (orf1 و aveBI-BVIII) أسفل aveA4، وهي معروفة بمشاركتها في عملية الغلكزة وتخليق السكريات. ^{[ 1 ]} تُعدّ aveBII-BVIII مسؤولة عن تخليق dTDP-L- أولياندروس ، بينما يُعدّ AveBI مسؤولاً عن غلكزة أغليكون الأفرمكتين بسكر dTDP. ^{[ 1 ]} يشير تسلسل orf1 إلى أن ناتجه سيمتلك نشاطًا مختزلًا، ولكن لا يبدو أن هذه الوظيفة ضرورية لتخليق الأفرمكتين. ^{[ 1 ]}

يُعدّ الأبامكتين المكوّن الفعّال في بعض مصائد طُعم النمل التجارية. أما الإيفرمكتين، المُشتقّ من الأفرمكتين، فيُستخدم على نطاق واسع في علاج البشر. ووفقًا لدراسة (الإيفرمكتين: "دواء معجزة" من اليابان: منظور الاستخدام البشري) التي كتبها ساتوشي أومورا وآندي كرامب، أحد مُبتكري الدواء، لصالح الأكاديمية اليابانية، فقد حسّن الإيفرمكتين حياة مليارات الأشخاص حول العالم، وليس فقط لاستخدامه كمضاد للطفيليات. ^{[ 22 ]}

• الميلبيميسينات هي مجموعة من المبيدات الطفيلية ذات صلة كيميائية وثيقة.
• التوزيع العشوائي للسكريات بين أفيرمكتين/إيفرمكتين