BCL3

بروتين B-cell lymphoma 3-encoded protein هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين BCL3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعد هذا الجين مرشحًا ليكون جينًا أوليًا مُسرطنًا . ويُعرف بانتقاله إلى موضع الغلوبولين المناعي ألفا في بعض حالات ابيضاض الدم الليمفاوي للخلايا البائية . يحتوي البروتين المُشفّر بواسطة هذا الجين على سبعة تكرارات أنكيرين ، وهي الأقرب صلةً بتلك الموجودة في بروتينات IκB . يعمل هذا البروتين كمنشط مُشارك للنسخ، حيث يُفعّل نفسه من خلال ارتباطه بمتجانسات NF-κB . يمكن تحفيز التعبير عن هذا الجين بواسطة NF-κB، الذي يُشكّل جزءًا من حلقة التنظيم الذاتي التي تتحكم في بقاء p50 NF-κB في النواة. ^{[ 7 ]}

ومثل BCL2 و BCL5 و BCL6 و BCL7A و BCL9 و BCL10 ، فإن لها أهمية سريرية في سرطان الغدد الليمفاوية .

ثبت أن BCL3 يتفاعل مع:

ارتبطت الاختلافات الجينية في جين BCL3 بمرض الزهايمر المتأخر (LOAD) وسرطان الدم الليمفاوي المزمن . يؤدي تراكم بروتين بيتا-أميلويد في الخلايا العصبية لمرضى الزهايمر إلى تنشيط عامل النسخ NF-κB ، الذي يحفز بدوره التعبير عن جين BCL3 . ^{[ 16 ]} وقد لوحظ ازدياد التعبير عن جين BCL3 في أدمغة مرضى الزهايمر المتأخر. ^{[ 17 ]}

تم تحديد دور بروتين Bcl3 في الأورام الصلبة من خلال قدرته على تعزيز انتشار السرطان دون التأثير على نمو الورم الأولي أو وظيفة الثدي الطبيعية، وذلك ضمن نماذج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل ErbB2 . ^{[ 18 ]} وكشفت أبحاث لاحقة عن دور Bcl3 في تعزيز تطور أنواع أخرى من الأورام الصلبة. وقد تم توثيق دور Bcl3 في تعزيز السمات المميزة للورم على نطاق واسع في سرطان القولون والمستقيم المتقدم ؛ حيث يرتفع مستوى تعبير Bcl3 في أكثر من 30% من حالات سرطان القولون والمستقيم، ويرتبط ذلك بتشخيص سيئ. على سبيل المثال، في نماذج سرطان القولون والمستقيم، وُجد أن ارتفاع مستوى تعبير Bcl3 يُنشط مسار إشارات AKT ، ^{[ 19 ]} ويُحفز نمط الخلايا الجذعية السرطانية من خلال تعزيز مسار إشارات β-catenin ، ^{[ 20 ]} ويُحفز الاستجابة التي يتوسطها إنزيم COX-2 للسيتوكينات الالتهابية ، ^{[ 21 ]} ويحمي خلايا ورم القولون والمستقيم من تلف الحمض النووي . ^{[ 22 ]} تمت مراجعة دور Bcl3 في تمكين العديد من السمات المميزة للسرطان في التسرطن القولوني المستقيمي. ^{[ 23 ]}

في الآونة الأخيرة، تبين أن مسارات إشارات أخرى في خلايا السرطان تتأثر ببروتين Bcl3. تشمل هذه المسارات Wnt / بيتا-كاتينين من خلال التفاعل المباشر بين البروتينات؛ ^{[ 20 ]} و Smad3 ، من خلال آلية غير معروفة لتثبيت البروتين ^{[ 24 ]} والتنظيم النسخي لـ Stat3 . ^{[ 25 ] [ 26 ]}  وتشمل المسارات الأخرى المتأثرة بنشاط Bcl3 فسفرة AKT من خلال آلية غير معروفة. ^{[ 19 ]}

يؤثر بروتين Bcl3 أيضًا على استجابة الخلايا السرطانية للعلاج. فهو يعزز مقاومة العلاج الكيميائي بالألكلة في أورام الدماغ الدبقية ، ^{[ 27 ]} وعوامل تلف الحمض النووي في سرطان القولون والمستقيم، ^{[ 22 ]} وينظم جين PD-L1، وهو جين متحكم في نقطة التفتيش المناعية للسرطان، في خلايا سرطان المبيض. ^{[ 28 ]}

تم الإبلاغ عن أول اكتشاف لجزيء صغير مثبط لبروتين Bcl3 مضاد للانتشار السرطاني باستخدام منهجية تصميم وفحص الأدوية الافتراضية، والتي تستهدف التفاعل البروتيني بين Bcl3 والبروتين الشريك p50. ^{[ 29 ]} أظهر المركب الذي تم اكتشافه في الفحص الافتراضي فعالية قوية في تثبيط Bcl3 داخل الخلايا، وأدى إلى انخفاض في إشارات NF-κB ، وتكوين مستعمرات الورم، وهجرة الخلايا السرطانية في نماذج خلوية مخبرية لسرطان الثدي . ولوحظ تثبيط نمو الورم ونشاط مضاد للانتشار السرطاني في نماذج سرطان الثدي الغازي ، دون أي سمية جهازية ظاهرة .

شركة TNA Therapeutics هي الشركة الوحيدة المتخصصة في تطوير مثبط لبروتين BCL3. ويُعدّ TNAT-101 مثبطًا جزيئيًا صغيرًا يُؤخذ عن طريق الفم، ويستهدف بروتين BCL3 الجديد. ويُعتبر BCL3 منظمًا نسخياً للعديد من المسارات الحيوية لبدء السرطان واستمراره وتطوره. ويلعب دورًا هامًا في نمو الورم، وموت الخلايا، والهجرة، والانتشار، وبقاء الخلايا الجذعية السرطانية.

https://www.tnatherapeutics.com/

• فاكتور بوك BCL3
• موقع جينوم BCL3 البشري وصفحة تفاصيل جين BCL3 في متصفح جينوم UCSC .