NF-κB

الموسوعة الحرة

آلية عمل NF-κB . يتكون مُركّب NF-κB الكلاسيكي من مُتغاير ثنائي من p50 وRelA، [ 1 ] كما هو موضح. ينتظر NF-κB التنشيط في السيتوبلازم، مُرتبطًا بالبروتين المُثبِّط IκBα . يُمكن لإشارات خارجية مُختلفة أن تدخل الخلية عبر مُستقبلات غشائية وتُنشِّط إنزيم كيناز IκB (IKK). بدوره، يُفسفر IKK بروتين IκBα، مما يُؤدي إلى إضافة اليوبيكويتين إليه ، وانفصال IκBα عن NF-κB، ثم تحلُّله في النهاية بواسطة البروتيازوم . بعد ذلك، ينتقل NF-κB المُنشَّط إلى النواة حيث يرتبط بتسلسلات مُحدَّدة من الحمض النووي تُسمى عناصر الاستجابة (RE). يقوم مُركّب DNA/NF-κB بعد ذلك بتجنيد بروتينات أخرى مثل المُنشّطات المُساعدة وبوليميراز الحمض النووي الريبي ، والتي تقوم بنسخ الحمض النووي (DNA) إلى الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA). بدوره، يُترجم الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA) إلى بروتين، مما يؤدي إلى تغيير في وظيفة الخلية. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

يُعد عامل النسخ النووي كابا-بي ( NF-κB ) عائلة من معقدات بروتينية لعوامل النسخ ، تتحكم في نسخ الحمض النووي ، وإنتاج السيتوكينات ، وبقاء الخلية. يوجد NF-κB في جميع أنواع الخلايا الحيوانية تقريبًا، ويشارك في الاستجابات الخلوية للمؤثرات الضاغطة مثل السيتوكينات ، والجذور الحرة ، والمعادن الثقيلة ، والأشعة فوق البنفسجية ، والبروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد، والمستضدات البكتيرية أو الفيروسية . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] يلعب NF-κB دورًا رئيسيًا في تنظيم الاستجابة المناعية للعدوى. وقد رُبط خلل تنظيم NF-κB بالسرطان، والأمراض الالتهابية والمناعية الذاتية ، والصدمة الإنتانية ، والعدوى الفيروسية ، واضطرابات نمو الجهاز المناعي. كما ثبت تورط NF-κB في عمليات اللدونة المشبكية والذاكرة. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

اكتشاف

اكتُشف عامل النسخ NF-κB على يد رانجان سين في مختبر الحائز على جائزة نوبل ديفيد بالتيمور، وذلك من خلال تفاعله مع تسلسل مكون من 11 زوجًا قاعديًا في مُحسِّن السلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي في الخلايا البائية . [ 14 ] وفي وقت لاحق، أثبتت دراسات أجراها ألكسندر بولتوراك وبرونو لومتر على الفئران وذباب الفاكهة (دروسوفيلا) أن مستقبلات تول-لايك هي مُنشِّطات محفوظة عالميًا لإشارات NF-κB. وقد ساهمت هذه الدراسات في نهاية المطاف في منح جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2011 إلى بروس بيوتلر وجولز أ. هوفمان ، اللذين كانا الباحثين الرئيسيين في تلك الدراسات. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

بناء

تشترك جميع بروتينات عائلة NF-κB في نطاق تماثل Rel في طرفها الأميني . تحتوي مجموعة فرعية من بروتينات NF-κB، بما في ذلك RelA وRelB وc-Rel، على نطاق تنشيط النسخ في طرفها الكربوكسيلي . في المقابل، يتم تصنيع بروتيني NF-κB1 وNF-κB2 كسلائف كبيرة، p105 وp100، تخضع لمعالجة لتكوين الوحدتين الفرعيتين الناضجتين p50 وp52، على التوالي. تتم معالجة p105 وp100 عبر مسار اليوبيكويتين / البروتيازوم ، وتتضمن تحللًا انتقائيًا لمنطقتهما الكربوكسيلية الطرفية التي تحتوي على تكرارات أنكيرين . بينما تُعد عملية تكوين p52 من p100 عملية مُنظمة بدقة، يتم إنتاج p50 من خلال المعالجة المستمرة لـ p105. [ 18 ] [ 19 ] لا يمتلك بروتينا p50 وp52 قدرة ذاتية على تنشيط النسخ، ولذلك اقتُرح أنهما يعملان كمثبطات نسخ عند ارتباطهما بعناصر κB على شكل ثنائيات متجانسة. [ 20 ] [ 21 ] في الواقع، يُعقّد هذا تفسير دراسات حذف جين p105، حيث يتمثل التلاعب الجيني في إزالة IκB (بروتين p105 كامل الطول) ومثبط محتمل (ثنائيات p50 المتجانسة) بالإضافة إلى منشط نسخ (ثنائي RelA-p50 غير المتجانس).

أعضاء

تتشابه أفراد عائلة NF-κB في بنيتها مع البروتين الورمي الفيروسي القهقري v-Rel، مما أدى إلى تصنيفها كبروتينات NF-κB/Rel. [ 2 ]

يوجد خمسة بروتينات في عائلة NF-κB لدى الثدييات: [ 22 ]

فصلبروتينالأسماء المستعارةجين
أناNF-κB1ص105 → ص50NFKB1
NF-κB2ص100 → ص52NFKB2
٢RelAص65ريلا
RelBRELB
سي-ريلالعلاقات

يمكن تقسيم بروتينات NF-κB/Rel إلى فئتين، تشتركان في سمات هيكلية عامة: [ 1 ]

مخطط توضيحي لبنية بروتين NF-κB . [ 1 ] يوجد نوعان بنيويان من بروتينات NF-κB: النوع الأول (أعلى) والنوع الثاني (أسفل). يحتوي كلا النوعين على نطاق ارتباط بالحمض النووي ( DBD) في الطرف الأميني، والذي يعمل أيضًا كسطح ازدواج لعوامل النسخ NF-κB الأخرى، بالإضافة إلى ارتباطه ببروتين IκBα المثبط . يحتوي الطرف الكربوكسيلي لبروتينات النوع الأول على عدد من تكرارات الأنكرين وله نشاط تثبيط النسخ . في المقابل، يمتلك الطرف الكربوكسيلي لبروتينات النوع الثاني وظيفة تنشيط النسخ . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

فيما يلي أعضاء عائلة NF-κB الخمسة البشرية:

توزيع الأنواع وتطورها

بالإضافة إلى الثدييات، يوجد عامل النسخ NF-κB في عدد من الحيوانات البسيطة أيضًا. [23] تشمل هذه الحيوانات اللاسعات (مثل شقائق النعمان البحرية والمرجان والهيدرا ) ، والإسفنجيات ، وحقيقيات النوى وحيدة الخلية بما في ذلك كابساسبورا أوزارزاكي والسوطيات الطوقية، والحشرات ( مثل العث والبعوض وذباب الفاكهة ). ​​وقد أتاح تسلسل جينومات البعوض من نوعي الزاعجة المصرية والزاعجة الغامبية ، وذبابة الفاكهة ذبابة الفاكهة ، إجراء دراسات جينية وتطورية مقارنة على عامل النسخ NF-κB. في هذه الأنواع من الحشرات، يتم تنشيط عامل النسخ NF-κB عن طريق مسار تول (الذي تطور بشكل مستقل في الحشرات والثدييات) وعن طريق مسار نقص المناعة (Imd). [ 24 ]

الإشارات

تأثير التنشيط

يتحد NF-κB (الأخضر) مع RelB (السماوي) لتكوين مركب ثلاثي مع الحمض النووي (البرتقالي) الذي يعزز نسخ الجينات. [ 25 ]

يُعدّ عامل النسخ NF-κB بالغ الأهمية في تنظيم الاستجابات الخلوية، إذ ينتمي إلى فئة عوامل النسخ الأولية "سريعة المفعول"، أي عوامل النسخ الموجودة في الخلايا في حالة غير نشطة ولا تتطلب تخليق بروتينات جديدة لتنشيطها (تشمل هذه العائلة عوامل نسخ أخرى مثل c-Jun و STATs ومستقبلات الهرمونات النووية ). وهذا ما يُمكّن NF-κB من أن يكون أول من يستجيب للمؤثرات الخلوية الضارة. وتتنوع المحفزات المعروفة لنشاط NF-κB تنوعًا كبيرًا، وتشمل أنواع الأكسجين التفاعلية ( ROS )، وعامل نخر الورم ألفا ( TNFα )، والإنترلوكين 1 بيتا ( IL-1β )، والليبوساكاريد البكتيري ( LPS )، والإيزوبروتيرينول ، والكوكايين ، والإندوثيلين-1، والإشعاع المؤين . [ 26 ]

يعود تثبيط عامل نخر الورم (الاستماتة) بواسطة NF-κB إلى تحفيز إنزيمات مضادات الأكسدة والتثبيط المستمر لكينازات c-Jun الطرفية N (JNKs). [ 27 ]

يُعد مُنشِّط مستقبلات NF-κB ( RANK )، وهو نوع من مستقبلات عامل نخر الورم (TNFR )، مُنشِّطًا مركزيًا لـ NF-κB. ويُثبِّط بروتين أوستيوبروتيجيرين (OPG)، وهو مُستقبل مُثبِّط مُماثل لربيطة RANK ( RANKL )، مُنشِّط RANK عن طريق الارتباط بـ RANKL، وبالتالي، يُشارك بروتين أوستيوبروتيجيرين بشكلٍ وثيق في تنظيم تنشيط NF-κB. [ 28 ]

تؤدي العديد من المنتجات البكتيرية وتحفيز مجموعة واسعة من مستقبلات سطح الخلية إلى تنشيط عامل النسخ NF-κB وتغيرات سريعة نسبيًا في التعبير الجيني. [ 2 ] وقد ساهم تحديد مستقبلات تول (TLRs) كجزيئات محددة للتعرف على الأنماط، واكتشاف أن تحفيزها يؤدي إلى تنشيط NF-κB، في تحسين فهمنا لكيفية تنشيط مسببات الأمراض المختلفة لـ NF-κB. على سبيل المثال، حددت الدراسات TLR4 كمستقبل لمكون LPS في البكتيريا سالبة الغرام . [ 29 ] وتُعد مستقبلات تول منظمات رئيسية لكل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. [ 30 ]

على عكس RelA وRelB وc-Rel، لا تحتوي الوحدتان الفرعيتان p50 وp52 من NF-κB على نطاقات تنشيط النسخ في نصفيهما الطرفي الكربوكسيلي. ومع ذلك، تلعب الوحدتان p50 وp52 من NF-κB أدوارًا حاسمة في تعديل خصوصية وظيفة NF-κB. على الرغم من أن المتجانسات الثنائية من p50 وp52 تُعد، بشكل عام، مثبطات لنسخ موقع κB، إلا أن كلاً من p50 وp52 تشاركان في تنشيط نسخ الجينات المستهدفة من خلال تكوين متغايرات ثنائية مع RelA أو RelB أو c-Rel. [ 31 ] بالإضافة إلى ذلك، ترتبط المتجانسات الثنائية من p50 وp52 أيضًا بالبروتين النووي Bcl-3 ، ويمكن لهذه المركبات أن تعمل كمنشطات نسخ. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

التثبيط

في الخلايا غير المحفزة، تُعزل ثنائيات NF-κB في السيتوبلازم بواسطة عائلة من المثبطات تُسمى IκBs (مثبط κB)، وهي بروتينات تحتوي على نسخ متعددة من تسلسل يُسمى تكرارات أنكيرين . وبفضل نطاقات تكرارات أنكيرين الخاصة بها، تُخفي بروتينات IκB إشارات التوطين النووي (NLS) لبروتينات NF-κB، مما يُبقيها معزولة في حالة غير نشطة في السيتوبلازم. [ 35 ]

تُعدّ IκBs عائلة من البروتينات المتشابهة التي تحتوي على نطاق تنظيمي في الطرف الأميني، يليه ستة تكرارات أنكيرين أو أكثر، ونطاق PEST بالقرب من طرفها الكربوكسيلي. على الرغم من أن عائلة IκB تتكون من IκBα و IκBβ و IκBε و Bcl-3 ، فإن بروتين IκB الأكثر دراسةً والأهم هو IκBα. نظرًا لوجود تكرارات أنكيرين في نصفها الكربوكسيلي، فإن p105 وp100 يعملان أيضًا كبروتينات IκB. يعمل النصف الكربوكسيلي من p100، والذي يُشار إليه غالبًا باسم IκBδ، كمثبط أيضًا. [ 36 ] [ 37 ] يؤدي تحلل IκBδ استجابةً للمحفزات التطورية، مثل تلك المنقولة عبر LTβR ، إلى تعزيز تنشيط ثنائي NF-κB في مسار غير تقليدي يعتمد على NIK. [ 36 ] [ 38 ]

عملية التنشيط (الأساسية/الكلاسيكية)

يبدأ تنشيط عامل النسخ NF-κB بتحلل بروتينات IκB استجابةً للإشارات. ويحدث هذا بشكل أساسي عبر تنشيط كيناز يُسمى كيناز IκB (IKK). يتكون IKK من ثنائي غير متجانس من الوحدتين الفرعيتين المحفزتين IKKα و IKKβ، وبروتين تنظيمي رئيسي يُسمى NEMO (المعدل الأساسي لـ NF-κB) أو IKKγ. عند تنشيطه بواسطة إشارات، عادةً ما تأتي من خارج الخلية، يقوم كيناز IκB بفسفرة اثنين من بقايا السيرين الموجودة في نطاق تنظيمي لـ IκB. عند فسفرة هذه السيرينات (مثل السيرين 32 و36 في IκBα البشري)، تُعدّل بروتينات IκB بعملية تُسمى اليوبيكويتين ، مما يؤدي إلى تحللها بواسطة بنية خلوية تُسمى البروتيازوم .

مع تحلل IκB، يتحرر مركب NF-κB ليدخل النواة حيث يُفعّل التعبير عن جينات محددة تحتوي على مواقع ارتباط الحمض النووي لـ NF-κB بالقرب منها. يؤدي تنشيط هذه الجينات بواسطة NF-κB إلى الاستجابة الفيزيولوجية المطلوبة، مثل الاستجابة الالتهابية أو المناعية، أو استجابة بقاء الخلية، أو تكاثرها. يمكن الكشف عن انتقال NF-κB إلى النواة باستخدام الكيمياء المناعية الخلوية وقياسه بواسطة قياس التدفق الخلوي بالمسح الليزري. [ 39 ] يُفعّل NF-κB التعبير عن مثبطه الخاص، IκBα. ثم يُعيد IκBα المُصنّع حديثًا تثبيط NF-κB، مُشكلاً بذلك حلقة تغذية راجعة ذاتية، مما ينتج عنه مستويات متذبذبة من نشاط NF-κB. [ 40 ] بالإضافة إلى ذلك، تحتوي العديد من الفيروسات، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، على مواقع ارتباط لعامل النسخ NF-κB الذي يتحكم في التعبير عن الجينات الفيروسية، مما يساهم بدوره في تكاثر الفيروس أو إمراضيته. في حالة فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1)، قد يكون تنشيط NF-κB، جزئيًا على الأقل، متورطًا في تنشيط الفيروس من حالة كامنة غير نشطة. [ 41 ] يُعد YopP عاملًا تفرزه بكتيريا يرسينيا الطاعونية (Yersinia pestis) ، المسببة للطاعون، ويمنع إضافة اليوبيكويتين إلى IκB. وهذا ما يجعل هذا العامل الممرض يثبط مسار NF-κB بفعالية، وبالتالي يمنع الاستجابة المناعية لدى الإنسان المصاب باليرسينيا. [ 42 ]

مثبطات نشاط NF-κB

فيما يتعلق بمثبطات البروتين المعروفة لنشاط NF-κB، يُعدّ IFRD1 أحدها ، حيث يثبط نشاط NF-κB p65 عن طريق تعزيز إزالة الأسيتيل من الوحدة الفرعية p65 عند الليسين 310 بواسطة HDAC ، وذلك بتفضيل استقطاب HDAC3 إلى p65. في الواقع، يُشكّل IFRD1 معقدات ثلاثية الجزيئات مع p65 وHDAC3. [ 43 ] [ 44 ]

إن إنزيم نازع الأسيتيل البروتيني المعتمد على NAD + وعامل طول العمر SIRT1 يثبط التعبير الجيني لـ NF-κB عن طريق إزالة الأسيتيل من الوحدة الفرعية RelA/p65 لـ NF-κB عند الليسين 310. [ 45 ]

مسار غير تقليدي/بديل

تعمل مجموعة مختارة من المحفزات الخلوية المحفزة للتمايز أو النمو، مثل مستقبل الليمفوكسين بيتا (LTβR) و BAFF و RANKL ، على تنشيط مسار NF-κB غير التقليدي لتحفيز تكوين ثنائي NF-κB/RelB:p52 في النواة. في هذا المسار، يؤدي تنشيط كيناز NF-κB المحفز (NIK) عند ارتباط المستقبل إلى فسفرة البروتين الطليعي NF-κB2، p100، ومعالجته لاحقًا بواسطة البروتيازوم إلى الوحدة الفرعية الناضجة p52 بطريقة تعتمد على IKK1/IKKa. بعد ذلك، يتحد p52 مع RelB ليظهر كنشاط ارتباط نووي لـ RelB:p52 بالحمض النووي. ينظم RelB:p52 التعبير عن الليمفوكينات المتوازنة، والتي توجه تكوين الأعضاء اللمفاوية وحركة الخلايا اللمفاوية في الأعضاء اللمفاوية الثانوية. [ 46 ] على عكس الإشارات الكلاسيكية التي تعتمد على تحلل IκBα و-β و-ε بواسطة NEMO-IKK2، تعتمد الإشارات غير الكلاسيكية على معالجة p100 إلى p52 بواسطة NIK. ونظرًا لاختلاف آليات تنظيمهما، كان يُعتقد أن هذين المسارين مستقلان عن بعضهما. إلا أنه وُجد أن تخليق مكونات المسار غير الكلاسيكي، أي RelB وp52، يخضع لسيطرة إشارات IKK2-IκB-RelA:p50 الكلاسيكية. [ 47 ] علاوة على ذلك، فإن تكوين ثنائيات RelA:p50 وRelB:p52 الكلاسيكية وغير الكلاسيكية، داخل البيئة الخلوية، مترابط آليًا. [ 47 ] تشير هذه التحليلات إلى أن شبكة نظام NF-κB المتكاملة تكمن وراء تنشيط كل من RelA وRelB اللذين يحتويان على ثنائي، وأن خلل المسار الكلاسيكي سيؤدي إلى استجابة خلوية شاذة حتى عبر المسار غير الكلاسيكي. والأكثر إثارة للاهتمام، أن دراسة حديثة حددت أن الإشارات الكلاسيكية المحفزة بواسطة TNF تُعطّل نشاط RelB:p52 غير الكلاسيكي في الأنسجة اللمفاوية الملتهبة، مما يحد من دخول الخلايا اللمفاوية. [ 48 ] من الناحية الآلية، يُعطّل TNF إنزيم NIK في الخلايا المحفزة بواسطة LTβR، ويحفز تخليق mRNA الخاص بـ Nfkb2 الذي يُشفّر p100؛ ويؤدي هذان العاملان معًا إلى تراكم p100 غير المعالج بشكل كبير، مما يُضعف نشاط RelB. قد يكون لدور p100/ Nfkb2 في تحديد دخول الخلايا اللمفاوية في الأنسجة اللمفاوية الملتهبة آثار فسيولوجية واسعة النطاق.

إضافةً إلى دورها التقليدي في تكوين الأعضاء اللمفاوية، يُعزز مسار NF-κB غير التقليدي الاستجابات المناعية الالتهابية لمسببات الأمراض الميكروبية بشكل مباشر عن طريق تعديل إشارات NF-κB التقليدية. وقد ثبت أن p100/ Nfkb2 يتوسط التفاعل المتبادل الانتقائي للمحفزات والخاص بنوع الخلية بين مساري NF-κB، وأن التفاعل المتبادل الذي يتوسطه Nfkb2 يحمي الفئران من مسببات الأمراض المعوية. [ 49 ] [ 50 ] من ناحية أخرى، يؤدي غياب التنظيمات التي يتوسطها p100 إلى إعادة RelB إلى سيطرة الإشارات التقليدية المحفزة بواسطة TNF. في الواقع، مكّن تعطيل p100/ Nfkb2 طفريًا في الورم النخاعي المتعدد TNF من تحفيز نشاط RelB طويل الأمد، مما أكسب خلايا الورم النخاعي مقاومة للأدوية الكيميائية. [ 51 ]

في المناعة

يُعدّ NF-κB عامل نسخ رئيسي يُنظّم الجينات المسؤولة عن الاستجابة المناعية الفطرية والتكيفية . [ 52 ] عند تنشيط مستقبلات الخلايا التائية أو البائية ، يتم تنشيط NF-κB عبر مكونات إشارات متميزة. عند ارتباط مستقبلات الخلايا التائية، يتم استقطاب بروتين كيناز Lck الذي يُفسفر وحدات ITAM في الذيل السيتوبلازمي لـ CD3 . ثم يتم استقطاب ZAP70 إلى وحدات ITAM المُفسفرة، ويساعد في استقطاب LAT و PLC-γ ، مما يؤدي إلى تنشيط PKC . من خلال سلسلة من أحداث الفسفرة، يتم تنشيط مُركّب الكيناز، ويستطيع NF-κB دخول النواة لزيادة تنظيم الجينات المُشاركة في نمو الخلايا التائية ونضجها وتكاثرها. [ 53 ]

في الجهاز العصبي

إضافةً إلى دورها في الحفاظ على بقاء الخلايا، أظهرت دراسات مارك ماتسون وآخرين أن لـ NF-κB وظائف متنوعة في الجهاز العصبي ، بما في ذلك دوره في اللدونة العصبية والتعلم والذاكرة. [ 54 ] وبالإضافة إلى المحفزات التي تُنشّط NF-κB في الأنسجة الأخرى، يمكن تنشيطه في الجهاز العصبي بواسطة عوامل النمو ( BDNF ، NGF ) والنقل المشبكي مثل الغلوتامات . [ 9 ] وتلتقي جميع هذه المنشطات لـ NF-κB في الجهاز العصبي عند مُركّب IKK والمسار الكلاسيكي.

ازداد الاهتمام مؤخرًا بدور عامل النسخ NF-κB في الجهاز العصبي. تشير الدراسات الحالية إلى أهمية NF-κB في التعلم والذاكرة لدى العديد من الكائنات الحية، بما في ذلك السرطانات [ 11 ] [ 12 ] ، وذباب الفاكهة [55]، والفئران [ 9 ] [10]. قد ينظم NF - κB التعلم والذاكرة جزئيًا من خلال تعديل اللدونة المشبكية [ 8 ] [ 56 ] ، ووظيفة المشابك العصبية [ 55 ] [ 57 ] [ 58 ] ، بالإضافة إلى تنظيم نمو التغصنات [ 59 ] والزوائد الشجرية [ 58 ] .

أظهرت الدراسات أن الجينات التي تحتوي على مواقع ارتباط NF-κB تزداد تعبيرها بعد التعلم، [ 10 ] مما يشير إلى أن الجينات المستهدفة لـ NF-κB في الجهاز العصبي مهمة للمرونة العصبية. وتشمل العديد من الجينات المستهدفة لـ NF-κB، والتي قد تكون مهمة للمرونة العصبية والتعلم، عوامل النمو (BDNF، NGF) [ 60 ]، والسيتوكينات ( TNF-alpha ، TNFR ) [ 61 ] ، والكينيزات ( PKAc ) [ 56 ] .

على الرغم من الأدلة الوظيفية التي تشير إلى دور عوامل النسخ من عائلة Rel في الجهاز العصبي، فإنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت التأثيرات العصبية لـ NF-κB تعكس تنشيط النسخ في الخلايا العصبية. تُجرى معظم التجارب والتحليلات في بيئات الخلايا المختلطة الموجودة في الجسم الحي، أو في مزارع الخلايا "العصبية" التي تحتوي على أعداد كبيرة من الخلايا الدبقية، أو في خطوط الخلايا "العصبية" المشتقة من الأورام. عندما تستهدف عمليات النقل الجيني أو غيرها من التجارب الخلايا العصبية تحديدًا، فإن النتائج النهائية المقاسة عادةً ما تكون فيزيولوجية كهربائية أو معايير أخرى بعيدة كل البعد عن نسخ الجينات. تُظهر الاختبارات الدقيقة للنسخ المعتمد على NF-κB في مزارع الخلايا العصبية عالية النقاء عمومًا نشاطًا ضئيلًا أو معدومًا لـ NF-κB. [ 62 ] [ 63 ]

يبدو أن بعض التقارير التي أشارت إلى وجود NF-κB في الخلايا العصبية كانت نتيجةً لعدم تخصص الأجسام المضادة. [ 64 ] بالطبع، قد تؤدي عوامل أخرى في زراعة الخلايا - مثل عزل الخلايا العصبية عن تأثير الخلايا الدبقية - إلى نتائج خاطئة أيضًا. ولكن تمت معالجة هذه المشكلة في نهجين على الأقل للزراعة المشتركة. استخدم مويرمان وآخرون [ 65 ] نموذجًا للزراعة المشتركة يسمح بفصل الخلايا العصبية عن الخلايا الدبقية بعد المعالجة لتحليل EMSA ، ووجدوا أن NF-κB المُحفز بواسطة المحفزات الغلوتاماتية يقتصر على الخلايا الدبقية (ومن المثير للاهتمام، أنه يقتصر على الخلايا الدبقية التي كانت في وجود الخلايا العصبية لمدة 48  ساعة). استكشف الباحثون أنفسهم هذه المسألة في نهج آخر، باستخدام خلايا عصبية من فأر معدل وراثيًا يحمل جينًا مُبلغًا عن NF-κB، تمت زراعتها مع خلايا دبقية من النوع البري؛ ومرة ​​أخرى، فشلت المحفزات الغلوتاماتية في تنشيط الخلايا العصبية. [ 66 ] يبدو أن بعض نشاط ارتباط الحمض النووي الملحوظ في ظروف معينة (وخاصةً ما يُوصف بأنه نشاط دائم) ينتج عن ارتباط Sp3 وSp4 بمجموعة فرعية من تسلسلات مُحسِّن κB في الخلايا العصبية. [ 67 ] في الواقع، يُثبَّط هذا النشاط بواسطة الغلوتامات وظروف أخرى ترفع مستوى الكالسيوم داخل الخلايا العصبية. في التحليل النهائي، يبقى دور NF-κB في الخلايا العصبية غير واضح بسبب صعوبة قياس النسخ في الخلايا التي تُحدَّد أنواعها في الوقت نفسه. من المؤكد أن التعلم والذاكرة قد يتأثران بالتغيرات النسخية في الخلايا النجمية والعناصر الدبقية الأخرى. ويجب الأخذ في الاعتبار أنه قد تكون هناك تأثيرات آلية لـ NF-κB إلى جانب التنشيط المباشر للجينات.

الأهمية السريرية

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج .

السرطانات

يستخدم عامل النسخ NF-κB على نطاق واسع في الخلايا حقيقية النواة كمنظم للجينات التي تتحكم في تكاثر الخلايا وبقائها. ولذلك، تعاني أنواع عديدة من الأورام البشرية من خلل في تنظيم NF-κB، أي أن NF-κB يكون نشطًا بشكل دائم. يُفعّل NF-κB النشط التعبير عن الجينات التي تحافظ على تكاثر الخلية وتحميها من الظروف التي قد تؤدي إلى موتها عن طريق الاستماتة الخلوية . في السرطان، تتعرض البروتينات التي تتحكم في إشارات NF-κB للطفرات أو التعبير غير الطبيعي، مما يؤدي إلى خلل في التنسيق بين الخلية الخبيثة وبقية الجسم. ويتضح هذا في كل من النقائل السرطانية، وكذلك في عدم كفاءة الجهاز المناعي في القضاء على الورم. [ 68 ]

يمكن أن تموت الخلايا الطبيعية عند إزالتها من النسيج الذي تنتمي إليه، أو عندما لا يستطيع جينومها العمل بتناغم مع وظيفة النسيج: تعتمد هذه الأحداث على تنظيم التغذية الراجعة لـ NF-κB، وتفشل في السرطان. [ 69 ]

تؤدي العيوب في عامل النسخ NF-κB إلى زيادة قابلية الخلايا للموت المبرمج، مما يزيد من موت الخلايا. ويعود ذلك إلى أن NF-κB ينظم الجينات المضادة للموت المبرمج، وخاصة TRAF1 و TRAF2 ، وبالتالي يُعطّل نشاط عائلة إنزيمات الكاسبيز ، التي تُعدّ أساسية في معظم عمليات الموت المبرمج. [ 70 ]

في الخلايا السرطانية، يزداد نشاط عامل النسخ NF-κB، كما هو الحال في 41% من حالات سرطان البلعوم الأنفي ، [ 71 ] وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان البروستاتا ، وأورام البنكرياس . ويعود ذلك إما إلى طفرات في الجينات التي تشفر عوامل النسخ NF-κB نفسها، أو في الجينات التي تتحكم في نشاط NF-κB (مثل جينات IκB). إضافةً إلى ذلك، تفرز بعض الخلايا السرطانية عوامل تحفز نشاط NF-κB. [ 72 ] [ 73 ] ويمكن أن يؤدي تثبيط NF-κB إلى توقف الخلايا السرطانية عن التكاثر، أو موتها، أو زيادة حساسيتها لتأثير الأدوية المضادة للأورام. [ 74 ] [ 75 ] ولذلك، يُعد NF-κB موضوعًا للعديد من الأبحاث النشطة بين شركات الأدوية كهدف للعلاج المضاد للسرطان. [ 76 ]

مع ذلك، ورغم أن البيانات التجريبية المقنعة قد حددت NF-κB كمحفز رئيسي لتكوّن الأورام، مما يوفر أساسًا منطقيًا قويًا لتطوير علاج مضاد للأورام يعتمد على تثبيط نشاط NF-κB، إلا أنه ينبغي توخي الحذر عند اعتبار تثبيط نشاط NF-κB استراتيجية علاجية شاملة في علاج السرطان، إذ أظهرت البيانات أيضًا أن نشاط NF-κB يعزز حساسية الخلايا السرطانية للاستماتة والشيخوخة الخلوية. إضافةً إلى ذلك، فقد ثبت أن NF-κB الكلاسيكي هو منشط نسخ Fas، بينما NF-κB البديل هو مثبط نسخ Fas. [ 77 ] لذا، يعزز NF-κB الاستماتة الخلوية بوساطة Fas في الخلايا السرطانية، وبالتالي فإن تثبيط NF-κB قد يثبط الاستماتة الخلوية بوساطة Fas، مما يضعف كبح الورم بواسطة الخلايا المناعية المضيفة.

اشتعال

نظرًا لأن عامل النسخ NF-κB يتحكم في العديد من الجينات المشاركة في الالتهاب، فليس من المستغرب أن يكون نشطًا بشكل مزمن في العديد من الأمراض الالتهابية، مثل داء الأمعاء الالتهابي، والتهاب المفاصل، والإنتان، والتهاب المعدة، والربو، وتصلب الشرايين [ 78 ] ، وغيرها. يرتبط ارتفاع مستوى بعض مثبطات NF-κB، مثل أوستيوبروتيجيرين (OPG)، بزيادة معدل الوفيات، وخاصةً بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية [ 79 ] [ 80 ] . كما ارتبط ارتفاع مستوى NF-κB بالفصام [ 81 ] . وقد أشارت دراسات حديثة إلى أن تنشيط NF-κB قد يكون آلية جزيئية محتملة للتأثيرات الهدمية لدخان السجائر على العضلات الهيكلية وفقدان الكتلة العضلية [ 82 ] . وقد أظهرت الأبحاث أن وظيفة الخلية أثناء الالتهاب تعتمد على الإشارات التي تنشطها استجابةً للتلامس مع الخلايا المجاورة، وعلى مجموعات من الهرمونات، وخاصةً السيتوكينات التي تؤثر عليها من خلال مستقبلات محددة. [ 83 ] يتطور النمط الظاهري للخلية داخل النسيج من خلال التحفيز المتبادل لإشارات التغذية الراجعة التي تنسق وظيفتها مع الخلايا الأخرى؛ ويتضح هذا جليًا أثناء إعادة برمجة وظيفة الخلية عند تعرض النسيج للالتهاب، لأن الخلايا تُغير نمطها الظاهري، وتُعبر تدريجيًا عن مجموعات من الجينات التي تُهيئ النسيج للتجدد بعد إزالة سبب الالتهاب. [ 83 ] [ 84 ] وتُعد استجابات التغذية الراجعة التي تتطور بين الخلايا المقيمة في النسيج والخلايا الدورية للجهاز المناعي ذات أهمية خاصة. [ 84 ]

تعتمد دقة استجابات التغذية الراجعة بين أنواع الخلايا المختلفة والجهاز المناعي على سلامة الآليات التي تحد من نطاق الجينات التي ينشطها عامل النسخ NF-κB، مما يسمح فقط بالتعبير عن الجينات التي تساهم في استجابة مناعية فعالة، وبالتالي استعادة وظيفة الأنسجة بشكل كامل بعد زوال الالتهاب. [ 84 ] في السرطان، تتغير الآليات التي تنظم التعبير الجيني استجابةً للمحفزات الالتهابية إلى درجة أن الخلية تتوقف عن ربط بقائها بالآليات التي تنسق نمطها الظاهري ووظيفتها مع بقية الأنسجة. [ 69 ] غالبًا ما يتضح هذا في ضعف تنظيم نشاط NF-κB بشكل كبير، مما يسمح للخلايا السرطانية بالتعبير عن مجموعات غير طبيعية من الجينات المستهدفة لـ NF-κB. [ 85 ] لا ينتج عن هذا فقط خلل في وظائف الخلايا السرطانية، بل إن خلايا الأنسجة المحيطة تغير وظائفها وتتوقف عن دعم الكائن الحي بشكل حصري. بالإضافة إلى ذلك، قد تغير أنواع عديدة من الخلايا في البيئة الدقيقة للسرطان أنماطها الظاهرية لدعم نمو السرطان. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] لذلك، يُعد الالتهاب عملية تختبر سلامة مكونات الأنسجة، لأن العملية التي تؤدي إلى تجديد الأنسجة تتطلب تنسيق التعبير الجيني بين أنواع الخلايا المختلفة. [ 83 ] [ 89 ]

نيمو

متلازمة نقص NEMO هي حالة وراثية نادرة مرتبطة بخلل في جين IKBKG ، بحيث لا يستطيع بروتين NEMO الهيكلي المشاركة في تنشيط NF-κB. يصيب هذا المرض الذكور في الغالب (لأن جين IKBKG موجود على الكروموسوم X)، ويتميز بمجموعة أعراض وتوقعات متباينة للغاية. [ 90 ]

الشيخوخة والسمنة

يزداد التعبير عن NF-κB مع السمنة والشيخوخة، [ 91 ] مما يؤدي إلى انخفاض مستويات بروتين سيرتوين 1 المضاد للالتهابات، والمحفز للالتهام الذاتي ، والمضاد لمقاومة الأنسولين . يزيد NF-κB من مستويات microRNA miR -34a ، الذي يثبط تخليق نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD) عن طريق الارتباط بمنطقة المحفز الخاصة به ، [ 92 ] مما يؤدي إلى انخفاض مستويات سيرتوين 1.

يحفز كل من عامل النسخ NF-κB والإنترلوكين 1 ألفا بعضهما البعض في الخلايا الهرمة ضمن حلقة تغذية راجعة إيجابية ، مما يؤدي إلى إنتاج عوامل النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). [ 93 ] كما يحفز كل من عامل النسخ NF-κB وإنزيم CD38 المُحلل لـ NAD بعضهما البعض. [ 94 ]

يُعدّ NF-κB عنصرًا أساسيًا في استجابة الخلية للتلف. [ 95 ] يُفعّل NF-κB في أنواع مختلفة من الخلايا التي تخضع للشيخوخة الطبيعية أو المتسارعة . [ 95 ] يمكن أن يؤدي التثبيط الجيني أو الدوائي لتفعيل NF-κB إلى تأخير ظهور العديد من الأعراض والأمراض المرتبطة بالشيخوخة. [ 95 ] قد يُفسّر هذا التأثير، جزئيًا، باكتشاف أن تقليل NF-κB يُقلّل من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية المشتقة من الميتوكوندريا والتي يُمكن أن تُتلف الحمض النووي . [ 95 ]

مدمن

يُعدّ NF-κB أحد الأهداف النسخية المُستحثة بواسطة ΔFosB، والذي يُسهّل تطور الإدمان على مُحفّز ما واستمراره. [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] في النواة الذنبية ، يرتبط تحفيز NF-κB بزيادة الحركة، بينما في النواة المتكئة ، يُعزّز تحفيز NF-κB التأثير المُعزّز الإيجابي للدواء من خلال تحسيس المكافأة . [ 97 ]

التأثيرات العصبية والسلوكية للأهداف النسخية ΔFosB التي تم التحقق منها [ 97 ] [ 99 ]
الجين المستهدفالتعبير المستهدفالتأثيرات العصبيةالتأثيرات السلوكية
سي-فوس↓مفتاح جزيئي يُمكّن من الحث المزمن لـ ΔFosB [ ملاحظة 1 ]–
دينورفين↓ [ ملاحظة 2 ] • تثبيط حلقة التغذية الراجعة لمستقبلات الأفيون كابا • انخفاض النفور من المخدرات
NF-κB↑ • توسع التفرعات الشجرية في النواة المتكئة • استجابة التهابية لعامل النسخ NF-κB في النواة المتكئة • استجابة التهابية لعامل النسخ NF-κB في القشرة المخية   • زيادة الشعور بالمتعة عند تعاطي المخدرات • زيادة الشعور بالمتعة عند تعاطي المخدرات • تحسس الحركة  
GluR2↑ • انخفاض الحساسية للجلوتامات​ • زيادة الشعور بالنشوة عند تعاطي المخدرات
CDK5↑ • فسفرة بروتين GluR1 المشبكي • توسع التفرعات الشجرية للنواة المتكئة انخفاض تأثير المكافأة الناتجة عن تعاطي المخدرات (التأثير الصافي)

مثبطات غير دوائية

أظهرت العديد من المنتجات الطبيعية (بما في ذلك مضادات الأكسدة) التي رُوِّج لها لامتلاكها خصائص مضادة للسرطان ومضادة للالتهابات، قدرتها على تثبيط عامل النسخ NF-κB. وهناك براءة اختراع أمريكية مثيرة للجدل (براءة الاختراع الأمريكية رقم 6,410,516) [ 100 ] تتعلق باكتشاف واستخدام عوامل قادرة على تثبيط NF-κB لأغراض علاجية. وتُعد هذه البراءة محل نزاع في العديد من الدعاوى القضائية، بما في ذلك قضية أرياد ضد ليلي . وقد سلطت دراسات حديثة أجراها كل من كارين [ 101 ] وبن نيريا [ 102 ] وآخرون الضوء على أهمية العلاقة بين NF-κB والالتهاب والسرطان، وأكدت على قيمة العلاجات التي تنظم نشاط NF-κB. [ 103 ]

تُعدّ مستخلصات عدد من الأعشاب والنباتات الغذائية مثبطات فعّالة لتنشيط عامل النسخ النووي NF-κB في المختبر. [ 104 ] وقد ثبت أن النوبيليتين ، وهو فلافونويد معزول من قشور الحمضيات، يُثبّط مسار إشارات NF-κB في الفئران. [ 105 ] وبالمثل، وُجد أن العديد من مركبات الوذانوليد المستخلصة من نبات الأشواغاندا ( Withania somnifera ) لها تأثيرات مثبطة على NF-κB من خلال تثبيط تحلل IκBα بواسطة اليوبيكويتين بوساطة البروتيازوم . [ 106 ] [ 107 ]

كهدف دوائي

يُلاحظ تنشيط غير طبيعي لعامل النسخ NF-κB بشكل متكرر في العديد من أنواع السرطان. علاوة على ذلك، فإن تثبيط NF-κB يحد من تكاثر الخلايا السرطانية. بالإضافة إلى ذلك، يُعد NF-κB عنصرًا أساسيًا في الاستجابة الالتهابية. لذا، فإن طرق تثبيط إشارات NF-κB لها تطبيقات علاجية محتملة في السرطان والأمراض الالتهابية. [ 108 ] [ 109 ]

يتطلب كل من مساري NF-κB الكلاسيكي وغير الكلاسيكي تحلل مكونات المسار التنظيمي بواسطة البروتيازوم لحدوث إشارات NF-κB. يعمل مثبط البروتيازوم بورتيزوميب على تثبيط هذا النشاط بشكل عام، وهو معتمد لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية والورم النخاعي المتعدد الناتجين عن NF-κB . [ 110 ] [ 111 ]

إن اكتشاف أن تنشيط انتقال NF-κB النووي يمكن فصله عن ارتفاع الإجهاد التأكسدي [ 112 ] يوفر مسارًا واعدًا لتطوير استراتيجيات تستهدف تثبيط NF-κB.

يعمل دواء دينوسوماب على زيادة كثافة المعادن في العظام وتقليل معدلات الكسور لدى العديد من فئات المرضى الفرعية عن طريق تثبيط RANKL . يعمل RANKL من خلال مستقبلاته RANK ، الذي بدوره يحفز NF-κB. [ 113 ] يعمل RANKL عادةً عن طريق تمكين تمايز الخلايا العظمية من الخلايا الوحيدة. [ 114 ]

يمكن أن تثبط مركبات الديسلفيرام والأولميسارتان وثنائي ثيوكاربامات مسار إشارات NF-κB. [ 115 ] وقد ظهرت جهود لتطوير مثبطات مباشرة لـ NF-κB، مثل (-)-DHMEQ وPBS-1086 وIT-603 وIT-901. [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] يرتبط كل من (-)-DHMEQ وPBS-1086 بـ NF-κB بشكل غير قابل للانعكاس، بينما يرتبط كل من IT-603 وIT-901 بشكل قابل للانعكاس. يرتبط DHMEQ تساهميًا بالسيستين 38 من البروتين p65. [ 119 ]

يُزعم أن التأثيرات المضادة للالتهاب للأناتابين ناتجة عن تعديل نشاط عامل النسخ النووي كابا بي (NF-κB). [ 120 ] ومع ذلك، فإن الدراسات التي تدعي فائدته تستخدم جرعات عالية بشكل غير طبيعي في نطاق المليمولار (مماثل لتركيز البوتاسيوم خارج الخلية)، وهو ما يصعب تحقيقه لدى البشر.

تم تحديد المركب BAY 11-7082 أيضاً كدواء قادر على تثبيط مسار إشارات NF-κB. وهو قادر على منع فسفرة IKK-α بطريقة لا رجعة فيها، مما يؤدي إلى تثبيط تنشيط NF-κB. [ 121 ]

لقد ثبت أن إعطاء BAY 11-7082 أنقذ وظائف الكلى في فئران سبريج داولي المصابة بداء السكري عن طريق تثبيط الإجهاد التأكسدي المنظم بواسطة NF-κB . [ 122 ]

أظهرت الأبحاث أن N-أسيل إيثانولامين، بالميتويل إيثانولاميد قادر على تثبيط NF-κB بوساطة PPAR. [ 123 ]

لم يكن الهدف البيولوجي لدواء إيغوراتيمود ، وهو دواء يُسوّق لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي في اليابان والصين، معروفًا حتى عام 2015، ولكن يبدو أن آلية العمل الأساسية تتمثل في منع تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB. [ 124 ]

انظر أيضاً

ملحوظات

  1. ↑ بعبارة أخرى، يسمح تثبيط c-Fos بتراكم ΔFosB داخل الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة في النواة المتكئة بسرعة أكبر لأنه يتم تحفيزه بشكل انتقائي في هذه الحالة. [ 98 ]
  2. ↑ تم ربط ΔFosB بالتسبب في كل من الزيادات والنقصان في التعبير عن الدينورفين في دراسات مختلفة؛ [ 97 ] [ 99 ] هذا الإدخال في الجدول يعكس انخفاضًا فقط.

مراجع

  1. 1 2 3 بيانكالانا م، ناتان إي، ليناردو إم جيه، فيرشت إيه آر (سبتمبر 2021). "تبادل الوحدة الفرعية NF-κB Rel على نطاق زمني فسيولوجي" . علم البروتين . 30 (9): 1818-1832 . doi : 10.1002/pro.4134 . PMC 8376415. PMID 34089216 .  
  2. 1 2 3 4 5 جيلمور، تي دي (أكتوبر 2006). "مقدمة إلى NF-kappaB: العناصر، المسارات، وجهات النظر" . أونكوجين . 25 (51): 6680-6684 . doi : 10.1038/sj.onc.1209954 . PMID 17072321 . 
  3. 1 2 3 برازيير، أ. ر. (2006). "شبكة تنظيم NF-kappaB". علم السموم القلبية الوعائية . 6 (2): 111-130 . doi : 10.1385/CT:6:2: 111 . PMID 17303919. S2CID 19755135 .  
  4. 1 2 3 بيركنز، ن. د. (يناير 2007). "دمج مسارات إشارات الخلية مع وظيفة NF-kappaB وIKK". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (1): 49-62 . doi : 10.1038/nrm2083 . PMID 17183360. S2CID 24589510 .  
  5. 1 2 كونشيتي جيه، ويلسون سي إل (سبتمبر 2018). "NFKB1 والسرطان: صديق أم عدو؟" . الخلايا . 7 ( 9): 133. doi : 10.3390/cells7090133 . PMC 6162711. PMID 30205516 .  
  6. ↑ جيلمور، تي دي (نوفمبر 1999). "مسار نقل الإشارة Rel/NF-kappaB: مقدمة" . أونكوجين . 18 (49): 6842-6844 . doi : 10.1038/sj.onc.1203237 . PMID 10602459 . 
  7. ↑ تيان ب، برازيير أ.ر. (2003). "تحديد شبكة جينية تعتمد على العامل النووي كابا ب" . التقدم الحديث في أبحاث الهرمونات . 58 : 95-130 . doi : 10.1210/rp.58.1.95 . PMID 12795416 . 
  8. 1 2 ألبينسي، بي سي، وماتسون، إم بي (فبراير 2000). "دليل على تورط عامل نخر الورم ألفا (TNF) وعامل النسخ النووي كابا بي (NF-kappaB) في اللدونة المشبكية في الحصين". سينابس . 35 ( 2): 151-159 . doi : 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2 < 151::AID-SYN8 > 3.0.CO ; 2-P . PMID 10611641. S2CID 24215807 .  
  9. 1 2 3 Meffert MK، Chang JM، Wiltgen BJ، Fanselow MS، Baltimore D (أكتوبر 2003). "وظائف NF-kappa B في الإشارات والسلوك التشابكي" . علم الأعصاب الطبيعي . 6 (10): 1072-1078 . دوى : 10.1038 / nn1110 . بميد 12947408 . S2CID 43284934 .  
  10. ليفنسون وآخرون ( أبريل 2004). "تحليل معلوماتي حيوي لتوطيد الذاكرة يكشف عن دور عامل النسخ c-rel" . مجلة علم الأعصاب . 24 ( 16 ): 3933-3943 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004 . PMC 6729420. PMID 15102909 .   
  11. 1 2 فرويدنثال ر، لوكاتيللي ف، هيرميت ج، مالدونادو هـ، لافوركاد س، ديلورينزي أ، وآخرون . (فبراير 1998). "يزداد نشاط ارتباط الحمض النووي الشبيه بـ Kappa-B بعد التدريب المتباعد الذي يحفز الذاكرة طويلة الأمد في سرطان البحر Chasmagnathus". رسائل علم الأعصاب . 242 (3): 143-146 . doi : 10.1016/S0304-3940(98)00059-7 . PMID 9530926. S2CID 24577481 .   
  12. 1 2 ميرلو إي، فرويدنثال ر، رومانو أ (2002). "مثبط كيناز IκB سلفاسالازين يُضعف الذاكرة طويلة الأمد في سرطان البحر تشاسماغناثوس". علم الأعصاب . 112 (1): 161-172 . doi : 10.1016/S0306-4522(02)00049-0 . PMID 12044481. S2CID 1403544 .  
  13. ↑ بارك إتش جيه، يون إتش إس (مارس 2013). "يحفز الزئبق التعبير عن إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 وإنزيم أكسيد النيتريك القابل للتحفيز". علم السموم والصحة الصناعية . 29 (2): 169-174 . Bibcode : 2013ToxIH..29..169P . doi : 10.1177/0748233711427048 . PMID 22080037. S2CID 25343140 .  
  14. ↑ سين ر، بالتيمور د (أغسطس 1986). "تتفاعل عوامل نووية متعددة مع تسلسلات مُحسِّن الغلوبولين المناعي". الخلية . 46 (5): 705-716 . doi : 10.1016/0092-8674(86)90346-6 . PMID 3091258. S2CID 37832531 .  
  15. ↑ بولتوراك أ، هي إكس، سميرنوفا آي، ليو إم واي، فان هوفيل سي، دو إكس، وآخرون . (ديسمبر 1998). "خلل في إشارات LPS في فئران C3H/HeJ وC57BL/10ScCr: طفرات في جين Tlr4". مجلة ساينس . 282 (5396): 2085-2088 . doi : 10.1126/science.282.5396.2085 . PMID 9851930 .  
  16. ↑ لومتر ب، نيكولاس إي، ميشو ل، رايشارت جيه إم، هوفمان جيه إيه (سبتمبر 1996). "يتحكم الجين التنظيمي الظهري البطني spätzle/Toll/cactus في الاستجابة القوية المضادة للفطريات في ذباب الفاكهة البالغ" . الخلية . 86 ( 6): 973-983 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)80172-5 . PMID 8808632. S2CID 10736743 .  
  17. ↑ "جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2011" . NobelPrize.org . تاريخ الاسترجاع: 14 يوليو 2022 .
  18. ↑ كارين م، بن نيريا ي (2000). "الفسفرة تلتقي باليوبيكويتين: التحكم في نشاط NF-κB". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 18 : 621-663 . doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.621 . PMID 10837071 . 
  19. ↑ سينفتلبن يو، كاو واي، شياو جي، جريتن إف آر، كراهن جي، بونيزي جي، وآخرون . (أغسطس 2001). " تنشيط مسار إشارات NF-kappa B الثاني المحفوظ تطوريًا بواسطة IKKalpha". مجلة ساينس . 293 (5534): 1495-1499 . Bibcode : 2001Sci...293.1495S . doi : 10.1126/science.1062677 . PMID 11520989. S2CID 83308790 .   
  20. ↑ بلاكسين د، باويرل ب أ، آيزنباخ ل (يونيو 1993). "يعمل KBF1 (متجانس ثنائي p50 NF-kappa B) كمثبط لتعبير جين H-2Kb في خلايا الورم النقيلية" . مجلة الطب التجريبي . 177 (6): 1651-1662 . doi : 10.1084/jem.177.6.1651 . PMC 2191052. PMID 8496683 .  
  21. ↑ غوان هـ، هو س، ريتشارد ر.ب. (مارس 2005). "ارتباط عامل النسخ النووي كابا بي p50/p50 بالحمض النووي يعتمد على فسفرة سيرين 337 بواسطة الوحدة التحفيزية لبروتين كيناز A" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (11): 9957-9962 . doi : 10.1074/jbc.m412180200 . PMID 15642694 . 
  22. ↑ نابل جي جي، فيرما آي إم (نوفمبر 1993). "تسمية مقترحة لعائلة NF-kappa B/I kappa B" . الجينات والتطور . 7 (11): 2063. doi : 10.1101/gad.7.11.2063 . PMID 8224837 . 
  23. ↑ غوش إس، ماي إم جيه، كوب إي بي (1998). "بروتينات NF-kappa B وRel: وسائط محفوظة تطوريًا للاستجابات المناعية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 16 : 225-260 . doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.225 . PMID 9597130 . 
  24. ↑ ووترهاوس، آر إم، وكريفنتسيفا، إي في، ومايستر، إس، وشي، زد، وألفاريز، كيه إس، وبارثولومي، إل سي، وآخرون . (يونيو 2007). " الديناميكيات التطورية للجينات والمسارات المتعلقة بالمناعة في البعوض الناقل للأمراض" . مجلة ساينس . 316 (5832): 1738-1743 . Bibcode : 2007Sci...316.1738W . doi : 10.1126/science.1139862 . PMC 2042107. PMID 17588928 .   
  25. ↑ PDB : 3do7 ؛فوسكو إيه جيه، هوانغ دي بي، ميلر دي، وانغ في واي، فو دي، غوش جي (فبراير 2009). " يتعرف ثنائي NF-kappaB p52:RelB غير المتجانس على فئتين من مواقع kappaB بنمطين متميزين" . تقارير EMBO . 10 (2): 152-159 . doi : 10.1038/embor.2008.227 . PMC 2637311. PMID 19098713 .  
  26. ↑ (أ) شاندل، ن. س.، ترزينا، و. س.، ماكلينتوك، د. س.، شوماكر، ب. ت. (يوليو 2000). "دور المؤكسدات في تنشيط عامل النسخ النووي كابا بي ونسخ جين عامل نخر الورم ألفا الناتج عن نقص الأكسجين والذيفان الداخلي" . مجلة علم المناعة . 165 (2): 1013-1021 . doi : 10.4049/jimmunol.165.2.1013 . PMID 10878378 . (ب) فيتزجيرالد دي سي، وميد كي جي، وماك إيفوي إيه إن، وليليس إل، ومورفي إي بي، وماك هيو دي إي، وآخرون (مارس 2007). "يزيد عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) من نشاط العامل النووي كابا بي (NF-κB) وإطلاق الإنترلوكين-8 (IL-8) من الخلايا الظهارية للغدة الثديية البقرية". علم المناعة البيطرية وعلم الأمراض المناعية . 116 ( 1-2 ): 59-68 . doi : 10.1016/j.vetimm.2006.12.008 . PMID 17276517 .  (ج) رينارد ب، زاكاري م د، بوجليه س، ميراولت م إ، هيغمان ج، ريماكل ج، وآخرون . (يناير 1997). "تأثيرات تعديلات إنزيمات مضادات الأكسدة على تنشيط العامل النووي كابا ب المحفز بواسطة إنترلوكين-1". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 53 (2): 149-160 . doi : 10.1016/S0006-2952(96)00645-4 . PMID 9037247 .  (د) تشين هـ، ويلسون سي إيه، لي إس جيه، تشاو إكس، بنفنيست إي إن (نوفمبر 2005). "يحفز الليبوبوليسكاريد ( LPS) التعبير الجيني لـ CD40 من خلال تنشيط NF-kappaB وSTAT-1alpha في البلاعم والخلايا الدبقية الصغيرة" . مجلة الدم . 106 (9): 3114-3122 . doi : 10.1182/blood-2005-02-0759 . PMC 1895321. PMID 16020513 .  (هـ) تاكيموتو واي، يوشياما إم، تاكيوتشي كيه، أومورا تي، كوماتسو آر، إيزومي واي، وآخرون . (نوفمبر 1999). "زيادة نشاط ارتباط JNK وAP-1 وNF-kappa B بالحمض النووي في إعادة تشكيل القلب الناجم عن الإيزوبروتيرينول". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 31 (11): 2017-2030 . doi : 10.1006/jmcc.1999.1033 . PMID 10591028 .  (و) هارجريف بي واي، تيانغكو دي إيه، لاتانزيو إف إيه، بيبي إس جيه (2003). "الكوكايين، وليس المورفين، هو الذي يُسبب توليد أنواع الأكسجين التفاعلية وتفعيل عامل النسخ النووي كابا بي في خلايا القلب المُعدلة وراثيًا بشكل مؤقت". علم السموم القلبية الوعائية . 3 (2): 141-151 . doi : 10.1385/CT:3:2:141 . PMID 14501032. S2CID 35240781 .  (ز) نويوفر دبليو، بيترو دي (سبتمبر 2006). "دور الإندوثيلين ومضادات مستقبلات الإندوثيلين في أمراض الكلى". المجلة الأوروبية للبحوث السريرية . 36 (ملحق 3): 78-88 . doi : 10.1111/j.1365-2362.2006.01689.x . PMID 16919017. S2CID 30687039 .  (ح) باسو إس، روزنزويغ كيه آر، يوميل إم، برايس بي دي (يونيو 1998). "يشارك بروتين كيناز المعتمد على الحمض النووي في تنشيط عامل النسخ النووي كابا بي بعد تلف الحمض النووي". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 247 (1): 79-83 . رمز Bibcode : 1998BBRC..247...79B . doi : 10.1006/bbrc.1998.8741 . PMID 9636658 . 
  27. ↑ بابا إس، بوبيتشي سي، زازيروني إف، فام سي جي، كونتزن سي، كناب جيه آر، وآخرون . (مايو 2006). "التحكم بوساطة NF-kappaB في سلسلة JNK في تثبيط موت الخلايا المبرمج في الصحة والمرض" . موت الخلايا والتمايز . 13 (5): 712-729 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401865 . PMID 16456579 .  
  28. ↑ بودوين م، لامورو ف، دوبلومب ل، ريديني ف، هيمان د (سبتمبر 2007). "RANKL، RANK، أوستيوبروتيجيرين: شركاء أساسيون في علم المناعة العظمية وأمراض الأوعية الدموية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 64 (18): 2334-2350 . doi : 10.1007/s00018-007-7104-0 . PMC 11149428. PMID 17530461. S2CID 32179220 .   
  29. ↑ دويل إس إل، أونيل إل إيه (أكتوبر 2006). "مستقبلات تول: من اكتشاف NF-κB إلى رؤى جديدة حول التنظيمات النسخية في المناعة الفطرية". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 72 (9): 1102-1113 . doi : 10.1016/j.bcp.2006.07.010 . PMID 16930560 . 
  30. ↑ هايدن إم إس، ويست إيه بي، غوش إس (أكتوبر 2006). "عامل النسخ NF-kappaB والاستجابة المناعية" . مجلة الأورام . 25 (51): 6758-6780 . doi : 10.1038/sj.onc.1209943 . PMID 17072327 . 
  31. ↑ لي كيو، فيرما آي إم (أكتوبر 2002). "تنظيم NF-kappaB في الجهاز المناعي". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 2 (10): 725-734 . doi : 10.1038/nri910 . PMID 12360211. S2CID 6962119 .  
  32. ↑ فوجيتا تي، نولان جي بي، ليو إتش سي، سكوت إم إل، بالتيمور دي (يوليو 1993). "يشفر الجين الأولي المسرطن المرشح bcl-3 منشطًا مساعدًا للنسخ ينشط من خلال متجانسات NF-kappa B p50" . الجينات والتطور . 7 (7ب): 1354-1363 . doi : 10.1101/gad.7.7b.1354 . PMID 8330739 . 
  33. ↑ فرانزوسو جي، بورز في، بارك إس، توميتا-ياماغوتشي إم، كيلي كيه، سيبنليست يو (سبتمبر 1992). " البروتين الورمي المرشح Bcl-3 هو مضاد للتثبيط بوساطة p50/NF-kappa B" . نيتشر . 359 (6393): 339-342 . Bibcode : 1992Natur.359..339F . doi : 10.1038/359339a0 . PMID 1406939. S2CID 4322739 .  
  34. ↑ بورز ف، فرانزوسو ج، أزارينكو ف، بارك س، كانو ت، براون ك، وآخرون (مارس 1993). "ينشط البروتين الورمي Bcl-3 مباشرةً عبر وحدات كابا ب عن طريق الارتباط بمتجانسات p50B المرتبطة بالحمض النووي" . مجلة الخلية . 72 (5): 729-739 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90401-B . PMID 8453667 .  
  35. ↑ جاكوبس، دكتور في الطب، وهاريسون ، إس سي (ديسمبر 1998). "بنية معقد IκBα/NF-κB" . الخلية . 95 (6): 749-758 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81698-0 . PMID 9865693. S2CID 7003353 .  
  36. 1 2 باساك إس، كيم إتش، كيرنز جيه دي، تيرغاونكار في، أوديا إي، فيرنر إس إل، وآخرون . (يناير 2007). " بروتين IkappaB رابع ضمن وحدة إشارات NF-kappaB" . مجلة Cell . 128 (2): 369-381 . doi : 10.1016/j.cell.2006.12.033 . PMC 1831796. PMID 17254973 .   .
  37. ↑ دوبرزانسكي ب، ريسيك ر.ب، برافو ر (مارس 1995). "التثبيط النوعي للنشاط النسخي لـ RelB/p52 بواسطة النطاق الطرفي الكربوكسيلي لـ p100". أونكوجين . 10 (5): 1003-1007 . PMID 7898917 . 
  38. ↑ لو جيه سي، باساك إس، جيمس إي إس، كيامبو آر إس، كينسيلا إم سي، أليغري إم إل، وآخرون . (فبراير 2006). "يُعدّ التنسيق بين عضوي عائلة NF-kappaB، وهما p50 وp52، ضروريًا لنقل إشارات LTbetaR في نمو وتنظيم الأنسجة اللمفاوية الثانوية" . مجلة الدم . 107 (3): 1048-1055 . doi : 10.1182/blood-2005-06-2452 . PMC 1895903. PMID 16195333 .   
  39. ↑ ديبتالا أ، بيدنر إي، غورزيكا دبليو، دارزينكيويتش زد (نوفمبر 1998). "تنشيط العامل النووي كابا بي (NF-kappaB) المُقاس بواسطة قياس التدفق الخلوي بالمسح الليزري (LSC)" . قياس التدفق الخلوي . 33 (3): 376-382 . doi : 10.1002/(SICI)1097-0320(19981101)33:3 < 376::AID - CYTO13 > 3.0.CO ; 2-Q . PMC 3874872. PMID 9822350 .  
  40. ↑ نيلسون دي إي، إيهيكوابا إيه إي، إليوت إم، جونسون جيه آر، جيبني سي إيه، فورمان بي إي، وآخرون . (أكتوبر 2004). " تتحكم التذبذبات في إشارات NF-kappaB في ديناميكيات التعبير الجيني" . مجلة ساينس . 306 (5696): 704-708 . Bibcode : 2004Sci...306..704N . doi : 10.1126/science.1099962 . PMID 15499023. S2CID 86055964 .   
  41. ↑ هيسكوت ج، كوون هـ، جينين ب (يناير 2001). "الاستحواذ العدائي: الاستيلاء الفيروسي على مسار NF-kappaB" . مجلة التحقيقات السريرية . 107 (2): 143-151 . doi : 10.1172/JCI11918 . PMC 199181. PMID 11160127 .  
  42. ↑ أدكينز، آي.، شولز، إس.، بورغمان، إس.، أوتينريث، آي. بي.، غروبنر، إس. (فبراير 2008). "أدوار متباينة لتثبيط العامل النووي كابا بي بواسطة البروتين الخارجي P في يرسينيا في تحفيز موت الخلايا في الخلايا المتغصنة والبلعمية" . مجلة علم الأحياء الدقيقة الطبية . 57 (الجزء 2): 139-144 . doi : 10.1099/jmm.0.47437-0 . PMID 18201977 . 
  43. ↑ ميشيلي إل، ليوناردي إل، كونتي إف، بوان بي، كانو إن، كاروسو إم، وآخرون (مارس 2005). "يُفعّل PC4 بروتين MyoD عن طريق تخفيف تثبيط عامل تعزيز الخلايا العضلية 2C بواسطة إنزيم هيستون دي أسيتيلاز 4" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (6): 2242-2259 . doi : 10.1128/MCB.25.6.2242-2259.2005 . PMC 1061592. PMID 15743821 .   
  44. ↑ ميشيلي إل، ليوناردي إل، كونتي إف، ماريسكا جي، كولازينغاري إس، ماتي إي، وآخرون . (فبراير 2011). "يحفز PC4/Tis7/IFRD1 تجديد العضلات الهيكلية ويشارك في تمايز الخلايا العضلية الأولية كمنظم لـ MyoD وNF-kappaB" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (7): 5691-5707 . doi : 10.1074/jbc.M110.162842 . PMC 3037682. PMID 21127072 .   
  45. ↑ يونغ ف، هوبرغ جيه إي، رامزي سي إس، كيلر إم دي، جونز دي آر، فراي آر إيه، وآخرون . (يونيو 2004). "تعديل النسخ المعتمد على NF-kappaB وبقاء الخلية بواسطة إنزيم SIRT1 دي أسيتيلاز" . مجلة EMBO . 23 (12): 2369-2380 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600244 . PMC 423286. PMID 15152190 .   
  46. ^ Bonizzi G، Bebien M، Otero DC، Johnson-Vroom KE، Cao Y، Vu D، et al. (أكتوبر 2004). "يعتمد تنشيط جينات IKKalpha المستهدفة على التعرف على مواقع ربط kappaB المحددة بواسطة RelB:p52 dimers" . مجلة إمبو . 23 (21): 4202-4210 . دوى : 10.1038/sj.emboj.7600391 . بمك 524385 . بميد 15470505 .   
  47. 1 2 باساك إس، شيه في إف، هوفمان إيه (مايو 2008). "توليد وتفعيل عوامل النسخ الثنائية المتعددة ضمن نظام إشارات NF-kappaB" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 28 (10): 3139-3150 . doi : 10.1128/MCB.01469-07 . PMC 2423155. PMID 18299388 .  
  48. ↑ موخيرجي تي، تشاتيرجي بي، دار إيه، بايس إس إس، تشاولا إم، روي بي، وآخرون . (ديسمبر 2017). " مسار TNF-p100 يُعطّل إشارات NF-κB غير التقليدية في الأعضاء اللمفاوية الثانوية الملتهبة" . مجلة EMBO . 36 (23): 3501-3516 . doi : 10.15252/embj.201796919 . PMC 5709727. PMID 29061763 .   
  49. ↑ بانوت ب، تشاتيرجي ب، فيجاياراغافان ب، براساد إم في، روي ب، باساك س (أبريل 2015). تشاكرابورتي إيه كيه (محرر). "التفاعل المتبادل الانتقائي للمحفزات عبر نظام إشارات NF-κB يعزز الاستجابة المناعية الفطرية للتخفيف من عدوى الأمعاء" . eLife . 4 e05648. doi : 10.7554/eLife.05648 . PMC 4432492. PMID 25905673 .  
  50. ↑ تشاتيرجي ب، بانوث ب، موخيرجي ت، تاي ن، فيجاياراغافان ب، تشاتوبادياي س، وآخرون . (ديسمبر 2016). "يعزل التخليق المتأخر لـ IκBα مسار NF-κB الكلاسيكي المنشط بواسطة TLR4 عن إشارات NF-κB غير الكلاسيكية في البلاعم" . ساينس سيغنالينغ . 9 (457): ra120. doi : 10.1126/scisignal.aaf1129 . PMC 5260935. PMID 27923915 .   
  51. ↑ روي ب، موخرجي ت، تشاتيرجي ب، فيجاياراغافان ب، بانوث ب، باساك س (مارس 2017). "تعزز طفرات NFκB غير التقليدية استجابة TNF المحفزة للبقاء في الورم النخاعي المتعدد من خلال مسار RelB:p50 NFκB ذاتي التنظيم" . Oncogene . 36 ( 10): 1417–1429 . doi : 10.1038/onc.2016.309 . PMC 5346295. PMID 27641334 .  
  52. ↑ سميث إي إم، جريج إم، هاشمي إف، شوت إل، هيوز تي كيه (2006-07-01). "تنشيط عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) لعملية النسخ الموجهة بواسطة NF-kappaB في الكريات البيضاء" . علم الأحياء العصبي الخلوي والجزيئي . 26 ( 4-6 ): 1021-1036 . doi : 10.1007/s10571-006-9040-1 . PMC 11520635. PMID 16633893. S2CID 22544468 .   
  53. ↑ ليفولسي أ، بوسوتيل ف، إمبرت ف، أبراهام ر ت، بيرون ج ف (مارس 2001). "تنشيط عامل النسخ NF-kappa B المعتمد على فسفرة التيروزين. ضرورة وجود بروتينات كيناز التيروزين p56 LCK وZAP-70". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 268 (5): 1508-1515 . doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02028.x . PMID 11231305 . 
  54. ↑ ماتسون إم بي، ميفيرت إم كيه (مايو 2006). "أدوار NF-kappaB في بقاء الخلايا العصبية، ومرونتها، وأمراضها" . موت الخلايا والتمايز . 13 (5): 852-860 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401837 . PMID 16397579 . 
  55. 1 2 هيكشر إي إس، فيتر آر دي، ماريك كيه دبليو، ألبين إس دي، ديفيس جي دبليو (سبتمبر 2007). " يتحكم كل من NF-kappaB وIkappaB وIRAK في كثافة مستقبلات الغلوتامات في الوصلة العصبية العضلية لذباب الفاكهة" . نيرون . 55 (6): 859-873 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.08.005 . PMC 2701504. PMID 17880891 .  
  56. 1 2 كالتشميدت ب، ندياي د، كورت م، بوثيون س، أربيب ل، برولاج م، وآخرون . (أبريل 2006). "ينظم NF-kappaB تكوين الذاكرة المكانية واللدونة المشبكية من خلال إشارات بروتين كيناز A/CREB" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 26 (8): 2936-2946 . doi : 10.1128/MCB.26.8.2936-2946.2006 . PMC 1446931. PMID 16581769 .   
  57. ↑ وانغ جيه، فو إكس كيو، لي دبليو إل، وانغ تي، شينغ إيه إل، لوه زد جي (أغسطس 2010). " يتحكم العامل النووي كابا بي في تجميع مستقبلات الأستيل كولين عند الوصلة العصبية العضلية" . مجلة علم الأعصاب . 30 (33): 11104-11113 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2118-10.2010 . PMC 6633475. PMID 20720118 .  
  58. 1 2 بويرسما إم سي، دريسلهاوس إي سي، دي بياسي إل إم، ميهالاس إيه بي، بيرغليس دي إي، ميفيرت إم كيه (أبريل 2011). " ضرورة وجود العامل النووي كابا بي في تكوين المشابك العصبية المرتبط بالتطور واللدونة العصبية" . مجلة علم الأعصاب . 31 (14): 5414-5425 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2456-10.2011 . PMC 3113725. PMID 21471377 .  
  59. ↑ غوتيريز هـ، هيل ف.أ، دولسيت إكس، ديفيز أ (أبريل 2005). "إشارات NF-kappaB تنظم نمو العمليات العصبية في الجهاز العصبي المحيطي والجهاز العصبي المركزي النامي" . التطور . 132 (7): 1713-1726 . doi : 10.1242/dev.01702 . PMID 15743881 . 
  60. ↑ زهير أ، يوريك م أ، ليم ر (ديسمبر 2001). "تأثيرات الإفراط في التعبير عن عامل نضج الخلايا الدبقية في الخلايا النجمية الأولية على تنشيط كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين، وتنشيط عامل النسخ، وإفراز عامل التغذية العصبية". أبحاث الكيمياء العصبية . 26 (12): 1293-1299 . doi : 10.1023/A:1014241300179 . PMID 11885780. S2CID 26418384 .  
  61. ↑ كيو جيه، هو إكس، نيسيك أو، غراف إم آر، راسين دي كيه، وود تي جي، وآخرون . (يوليو 2004). "تأثيرات "الطُعم" من قليل النوكليوتيدات NF-kappaB على التعبير الجيني في قرن آمون الفئران في اليوم السابع بعد الولادة بعد نقص الأكسجة/نقص التروية". مجلة أبحاث علم الأعصاب . 77 (1): 108-118 . doi : 10.1002/jnr.20156 . PMID 15197744. S2CID 25522763 .   
  62. ↑ ليستواك إس جيه، راثور بي، هيركنهام إم (أكتوبر 2013). "نشاط NF-κB ضئيل في الخلايا العصبية" . علم الأعصاب . 250 : 282-299 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.07.013 . PMC 3785079. PMID 23872390 .  
  63. ↑ جاروسينسكي، ك. و.، ويتني، ل. و.، ماسا، ب. ت. (سبتمبر 2001). "نقص محدد في تنشيط العامل النووي كابا بي في خلايا الجهاز العصبي المركزي" . مجلة التحقيقات المختبرية؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 81 (9): 1275-1288 . doi : 10.1038/labinvest.3780341 . PMID 11555675 . 
  64. ↑ هيركنهام م، راثور ب، براون ب، ليستواك س ج (أكتوبر 2011). "ملاحظات تحذيرية حول استخدام الأجسام المضادة لـ NF-κB p65 وp50 في دراسات الجهاز العصبي المركزي" . مجلة التهاب الأعصاب . 8 : 141. doi : 10.1186/1742-2094-8-141 . PMC 3210105. PMID 21999414 .  
  65. ↑ مويرمان إيه إم، ماو إكس، لوكاس إم إم، بارجر إس دبليو (أبريل 1999). "توصيف عامل ربط كابا بي العصبي المتميز عن عامل النسخ النووي كابا بي". أبحاث الدماغ. أبحاث الدماغ الجزيئية . 67 (2): 303-315 . doi : 10.1016/s0169-328x(99)00091-1 . PMID 10216229 . 
  66. ↑ ماو إكس آر، مويرمان-هرتسوغ إيه إم، تشين واي، بارغر إس دبليو (مايو 2009). "جوانب فريدة من تنظيم النسخ في الخلايا العصبية - الفروق الدقيقة في عوامل NFkappaB وSp1 المرتبطة" . مجلة التهاب الأعصاب . 6 : 16. doi : 10.1186/1742-2094-6-16 . PMC 2693111. PMID 19450264 .  
  67. ↑ ماو إكس، يانغ إس إتش، سيمبكينز جيه دبليو، بارجر إس دبليو (مارس 2007). "تنشيط مستقبلات الغلوتامات يحفز تحلل Sp3 وSp4، وهما عاملان نسخ بارزان من عائلة Sp في الخلايا العصبية، بوساطة الكالبين" . مجلة الكيمياء العصبية . 100 (5): 1300-1314 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.04297.x . PMC 1949346. PMID 17316402 .  
  68. ↑ فلاهوبولوس، س. أ. (أغسطس 2017). "التحكم الشاذ في عامل النسخ NF-κB في السرطان يسمح بالمرونة النسخية والظاهرية، للحد من الاعتماد على أنسجة المضيف: النمط الجزيئي" . بيولوجيا السرطان والطب . 14 (3): 254-270 . doi : 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029 . PMC 5570602. PMID 28884042 .  
  69. 1 2 فلاهوبولوس إس إيه، سين أو، هينجن إن، أجان جيه، موشوفي إم، كريتسليس إي، وآخرون . (أغسطس 2015). " يحفز NF-κB الشاذ الديناميكي تكوين الأورام: نموذج جديد يشمل البيئة الدقيقة" . مراجعات السيتوكين وعوامل النمو . 26 (4): 389-403 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2015.06.001 . PMC 4526340. PMID 26119834 .   
  70. ↑ الشيخ، م. س.، وهوانغ، ي. (2003). "مركبات تنشيط مستقبلات الموت: يتطلب تنشيط مستقبل عامل نخر الورم 1 وجود اثنين" . دورة الخلية . 2 (6): 550-552 . doi : 10.4161/cc.2.6.566 . PMID 14504472 . 
  71. ↑ لي واي واي، تشونغ جي تي، لوي في دبليو، تو كي إف، ما بي بي، تشاو سي، وآخرون (يناير 2017). "تحديد طفرات تنشيط مسار NF-κB من خلال تسلسل الإكسوم والجينوم لسرطان البلعوم الأنفي" . نيتشر كوميونيكيشنز . 8 14121. Bibcode : 2017NatCo...814121L . doi : 10.1038/ncomms14121 . PMC 5253631. PMID 28098136 .   
  72. ↑ صن إس سي (يناير 2011). " مسار إشارات NF-κB غير التقليدي" . أبحاث الخلية . 21 (1): 71-85 . doi : 10.1038/cr.2010.177 . PMC 3193406. PMID 21173796 .  
  73. ↑ نوري م، ماساه س، كاراديك ج، لوبيك أ.أ، لي ن، ترونغ س، وآخرون . (أبريل 2020). "التعبير المؤقت عن Sox9 يُسهّل مقاومة العلاج الموجّه للأندروجين في سرطان البروستاتا" . أبحاث السرطان السريرية . 26 (7): 1678-1689 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-19-0098 . PMID 31919137 .  
  74. ↑ تانيغوتشي ك، كارين م (مايو 2018). "NF-κB، الالتهاب، المناعة والسرطان: مرحلة النضج". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 18 (5): 309-324 . doi : 10.1038/nri.2017.142 . PMID 29379212. S2CID 3701398 .  
  75. ↑ صن إل، ماثيوز إل إيه، كاباركاس إس إم، تشانغ إكس، يانغ إيه، تشانغ واي، وآخرون . (أغسطس 2013). " التنظيم اللاجيني لـ SOX9 بواسطة مسار إشارات NF-κB في الخلايا الجذعية لسرطان البنكرياس" . الخلايا الجذعية . 31 (8): 1454-1466 . doi : 10.1002/stem.1394 . PMC 3775871. PMID 23592398 .   
  76. ^ Escárcega RO، Fuentes-Alexandro S، García-Carrasco M، Gatica A، Zamora A (مارس 2007). “عامل النسخ العامل النووي كابا ب والسرطان”. علم الأورام السريري . 19 (2): 154-161 . دوى : 10.1016/j.clon.2006.11.013 . بميد 17355113 . 
  77. ↑ ليو ف، باردهان ك، يانغ د، ثانغاراجو م، غاناباثي ف، والر جيه إل، وآخرون . (يوليو 2012). "ينظم NF-κB نسخ Fas مباشرةً لتعديل موت الخلايا المبرمج وكبح الورم بوساطة Fas" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (30): 25530-25540 . doi : 10.1074/jbc.M112.356279 . PMC 3408167. PMID 22669972 .   
  78. ↑ موناكو سي، أندرياكوس إي، كيرياكيديس إس، ماوري سي، بيكنيل سي، فوكسويل بي، وآخرون . (أبريل 2004). "المسار الكلاسيكي لتفعيل العامل النووي كابا بي ينظم بشكل انتقائي الاستجابات الالتهابية والتخثرية في تصلب الشرايين البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (15): 5634-5639 . Bibcode : 2004PNAS..101.5634M . doi : 10.1073/pnas.0401060101 . PMC 397455. PMID 15064395 .   
  79. ↑ فينوراجو إس إم، ييراماسو إيه، كوردر آر، لاهيري إيه (مايو 2010). "الأوستيوبروتيجيرين كمؤشر للتنبؤ بأمراض الشريان التاجي والوفيات والأمراض القلبية الوعائية" . مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب . 55 (19): 2049-2061 . doi : 10.1016/j.jacc.2010.03.013 . PMID 20447527 . 
  80. ↑ ليب وآخرون (سبتمبر 2010). "المؤشرات الحيوية لمسار أوستيوبروتيجيرين: الارتباطات السريرية، والأمراض دون السريرية، وأمراض القلب والأوعية الدموية المستجدة، والوفيات" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 30 (9): 1849-1854 . doi : 10.1161/ATVBAHA.109.199661 . PMC 3039214. PMID 20448212 .   
  81. ↑ سونغ إكس كيو، ليف إل إكس، لي دبليو كيو، هاو واي إتش، تشاو جيه بي (مارس 2009) . "يرتبط تفاعل العامل النووي كابا بي والسيتوكينات بالفصام". الطب النفسي البيولوجي . 65 (6): 481-488 . doi : 10.1016/j.biopsych.2008.10.018 . PMID 19058794. S2CID 10836374 .  
  82. ↑ كايساري س، روم أ، أيزنبد د، ريزنيك أ.ز (2013). "دور عامل النسخ NF-κB وإنزيم يوبيكويتين ليغاز E3 العضلي MuRF1 في الهدم الناجم عن دخان السجائر في خلايا C2 العضلية". علم الأحياء العصبي للتنفس . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 788. الصفحات 7-17 . doi : 10.1007/978-94-007-6627-3_2 . ISBN   978-94-007-6626-6PMID 23835952​​ 
  83. 1 2 3 هاجيسينغاليس جي، تشافاكيس تي (يناير 2013). " المعدلات الداخلية لتجنيد الخلايا الالتهابية" . اتجاهات في علم المناعة . 34 (1): 1-6 . doi : 10.1016/j.it.2012.08.003 . PMC 3703146. PMID 22951309 .  
  84. 1 2 3 فيدال، بي إم، ليمينز، إي، دولي، دي، هندريكس، إس (فبراير 2013). "دور السيتوكينات "المضادة للالتهاب" في تجديد المحاور العصبية". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 24 (1): 1-12 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2012.08.008 . PMID 22985997 . 
  85. ↑ غريفينيكوف إس آي، كارين إم (فبراير 2010). "علاقات خطيرة: تعاون وتفاعل STAT3 وNF-kappaB في السرطان" . مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 21 (1): 11-19 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2009.11.005 . PMC 2834864. PMID 20018552 .  
  86. ↑ بونافيتا إي، غالديرو إم آر، جايلون إس، مانتوفاني إيه (2015). "الخلايا البلعمية كشرطي فاسد في الالتهاب المرتبط بالسرطان". التقدم في أبحاث السرطان . 128 : 141-171 . doi : 10.1016/bs.acr.2015.04.013 . ISBN 978-0-12-802316-7PMID 26216632​​ 
  87. ↑ سيونوف آر في، فريدليندر زد جي، غرانوت زد (ديسمبر 2015). " الأدوار المتعددة التي تؤديها العدلات في البيئة الدقيقة للورم" . بيئة السرطان الدقيقة . 8 (3): 125-158 . doi : 10.1007/s12307-014-0147-5 . PMC 4714999. PMID 24895166 .  
  88. ↑ كونغ إكس، لي إل، لي زد، شي كيه (ديسمبر 2012). "التدمير الموجه لتنظيم خلايا الورم ونسيج البنكرياس في حالات سرطان البنكرياس: الأساس الجزيئي للتطبيقات العلاجية" . مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 23 (6): 343-356 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2012.06.006 . PMC 3505269. PMID 22749856 .  
  89. ↑ ميكولاري، ف.، نيوفنهاوس، ب.، فيرهاجن، ج. (2014). "منظور حول دور إشارات السيموفورين من الفئة الثالثة في إصابات الجهاز العصبي المركزي" . فرونتيرز إن سيلولار نيوروساينس . 8 : 328. doi : 10.3389/fncel.2014.00328 . PMC 4209881. PMID 25386118 .  
  90. ↑ معلومات عن متلازمة نقص بروتين نيمو، مستشفى جريت أورموند ستريت للأطفال
  91. ^ كوبينين أ، سورونين تي، أوجالا جي، كارنيرانتا ك، سالمينين أ (أكتوبر 2013). "الحديث المتبادل العدائي بين NF-andB وSIRT1 في تنظيم الالتهابات والاضطرابات الأيضية". الإشارات الخلوية . 25 (10): 1939-1948 . دوى : 10.1016/j.cellsig.2013.06.007 . بميد 23770291 . 
  92. ↑ دي غريغوريو إي، كوليل أ، موراليس أ، ماري م (مايو 2020). "أهمية محور SIRT1-NF-κB كهدف علاجي لتخفيف الالتهاب في أمراض الكبد" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (11): 3858. doi : 10.3390/ijms21113858 . PMC 7312021. PMID 32485811 .  
  93. ↑ وانغ ر، يو ز، سونشو ب، شواف ج، دانغ إ، تشاو س، وآخرون (يونيو 2017). "يُثبِّط الراباميسين النمط الإفرازي للخلايا الهرمة بآلية مستقلة عن Nrf2" . خلية الشيخوخة . 16 (3): 564-574 . doi : 10.1111/acel.12587 . PMC 5418203. PMID 28371119 .   
  94. ↑ ياربرو جيه آر، إيمونز آر إس، بنس بي دي (يونيو 2020). "استقلاب المناعة في البلاعم والالتهاب المرتبط بالشيخوخة: أدوار خلل الميتوكوندريا، والشيخوخة الخلوية، وCD38، وNAD" . استقلاب المناعة . 2 (3) e200026. doi : 10.20900/immunometab20200026 . PMC 7409778. PMID 32774895 .  
  95. 1 2 3 4 تيلسترا جيه إس، روبنسون إيه آر، وانغ جيه، غريغ إس كيو، كلاوسون سي إل، ري دي بي، وآخرون . (يوليو 2012). "تثبيط NF-κB يؤخر الشيخوخة والتقدم في السن الناجم عن تلف الحمض النووي في الفئران" . مجلة التحقيقات السريرية . 122 (7): 2601-12 . doi : 10.1172/JCI45785 . PMC 3386805. PMID 22706308 .   
  96. ↑ روبيسون إيه جيه، نيستلر إي جيه (أكتوبر 2011). " الآليات النسخية والوراثية اللاجينية للإدمان" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأعصاب . 12 (11): 623-637 . doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194 .  
  97. 1 2 3 4 رافل، جيه كيه (نوفمبر 2014). "علم الأحياء العصبي الجزيئي للإدمان: ما هو كل هذا (Δ)FosB؟". المجلة الأمريكية لتعاطي المخدرات والكحول . 40 (6): 428-437 . doi : 10.3109/00952990.2014.933840 . PMID 25083822. S2CID 19157711 .  
  98. ١ ٢ نيستلر إي جيه ( ديسمبر ٢٠١٣). "الأساس الخلوي للذاكرة في الإدمان" . حوارات في علم الأعصاب السريري . ١٥ (٤): ٤٣١-٤٤٣ . doi : 10.31887/DCNS.2013.15.4/enestler . PMC 3898681. PMID 24459410 .  
  99. ١ ٢ نيستلر إي جيه (أكتوبر ٢٠٠٨). "مراجعة. الآليات النسخية للإدمان: دور دلتا فوس بي" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . ٣٦٣ ( ١٥٠٧): ٣٢٤٥-٣٢٥٥ . doi : 10.1098/rstb.2008.0067 . PMC 2607320. PMID 18640924 .  الجدول 3
  100. ↑ براءة اختراع أمريكية رقم 6410516 ، بالتيمور د، سين ر، شارب ب أ، سينغ هـ، ستودت ل، ليبويتز ج هـ، بالدوين الابن أ س، كليرك ر ج، كوركوران ل م، باورل ب أ، ليناردو م ج، فان س م، مانياتيس ت ب، "العوامل النووية المرتبطة بتنظيم النسخ"، صدرت في 25 يونيو 2002، مُخصصة لكلية هارفارد، ومعهد وايتهيد للأبحاث الطبية الحيوية، ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا 
  101. ↑ كارين م (مارس 2008). "كيناز IκB - جسر بين الالتهاب والسرطان" . أبحاث الخلية . 18 (3): 334-342 . doi : 10.1038/cr.2008.30 . PMID 18301380 . 
  102. ↑ بيكارسكي إي، بن نيريا واي (أبريل 2006). "تثبيط NF-kappaB: سلاح ذو حدين في السرطان؟". المجلة الأوروبية للسرطان . 42 (6): 779-784 . doi : 10.1016/j.ejca.2006.01.011 . PMID 16530406 . 
  103. ↑ مانتوفاني أ، ماركيزي ف، بورتال س، ألافينيا ب، سيكا أ (2008). "ربط تفاعلات الالتهاب بالسرطان: أهداف جديدة للاستراتيجيات العلاجية". العلاجات الموجهة في السرطان . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 610. الصفحات 112-127 . doi : 10.1007/978-0-387-73898-7_9 . ISBN   978-0-387-73897-0PMID 18593019​​ 
  104. ↑ باور آي، بالستاد تي آر، كولبيرغ إم، بيدرسن إم كيه، أوستينا إل إم، جاكوبس دي آر، وآخرون . (مايو 2010). "مستخلص الأوريجانو والقهوة والزعتر والقرنفل والجوز يثبط عامل النسخ NF-kappaB في الخلايا الوحيدة وفي الفئران المعدلة وراثيًا الحاملة لجين مراسل" . مجلة أبحاث الوقاية من السرطان . 3 (5): 653-663 . doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0089 . PMID 20424131 .  
  105. ↑ لين ز، وو د، هوانغ ل، جيانغ س، بان ت، كانغ إكس، وآخرون (2019). "يُثبّط النوبيليتين الالتهاب الناجم عن إنترلوكين-1 بيتا في الخلايا الغضروفية عبر كبح إشارات NF-κB ويُخفف من التهاب المفاصل في الفئران" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 10 570. doi : 10.3389/fphar.2019.00570 . PMC 6554687. PMID 31214026 .   
  106. ↑ وايت، بي تي، وسوبرامانيان، سي، وموتيوالا، إتش إف، وكوهين، إم إس (2016). "الويثانوليدات الطبيعية في علاج الأمراض المزمنة". في: غوبتا، إس سي، وبرساد، إس، وأغاروال، بي بي (محررون). المغذيات المضادة للالتهابات والأمراض المزمنة . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 928. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 329-373 . doi : 10.1007/978-3-319-41334-1_14 . ISBN   978-3-319-41332-7. PMC 7121644 . PMID 27671823 .  
  107. ↑ وي ز، لي ت، كوانغ هـ، سو هـ، وانغ كيو (11 فبراير 2020). "التأثيرات الدوائية للويثانوليدات" . المجلة الطبية الحيوية للبحوث العلمية والتقنية . 25 (3): 19243-19248 . doi : 10.26717/BJSTR.2020.25.004218 . ISSN 2574-1241 . 
  108. ↑ غارغ أ، أغاروال ب ب (يونيو 2002). "عامل النسخ النووي كابا ب كهدف لتطوير أدوية السرطان" . مجلة اللوكيميا . 16 (6): 1053-1068 . doi : 10.1038/sj.leu.2402482 . PMID 12040437 . 
  109. ↑ سيثي جي، سونغ بي، أغاروال بي بي (يناير 2008). "تنشيط العامل النووي كابا بي: من المختبر إلى سرير المريض". علم الأحياء التجريبي والطب . 233 (1): 21-31 . doi : 10.3181/0707-MR-196 . PMID 18156302. S2CID 86359181 .  
  110. ↑ كوران إم بي، ماكيج كيه (2009). "بورتيزوميب: مراجعة لاستخدامه في المرضى المصابين بالورم النخاعي المتعدد". الأدوية . 69 (7): 859-888 . doi : 10.2165/00003495-200969070-00006 . PMID 19441872 . 
  111. ↑ ريدلر ل (مارس 2015). "فيلكاد (بورتيزوميب) يحصل على مؤشرين جديدين من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: لإعادة علاج مرضى الورم النخاعي المتعدد، وكعلاج أولي لمرضى سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية" . فوائد الصحة والأدوية الأمريكية . 8 (مقال خاص): 135-140 . PMC 4665054. PMID 26629279 .  
  112. ↑ فلاهوبولوس إس، بولدوغ آي، كاسولا إيه، برازيير إيه آر (سبتمبر 1999). "تحفيز التعبير الجيني للإنترلوكين-8 بواسطة عامل نخر الورم ألفا، والذي يعتمد على العامل النووي كابا بي: دليل على وجود مسار تنشيط حساس لمضادات الأكسدة يختلف عن الانتقال النووي". مجلة الدم . 94 (6): 1878-1889 . doi : 10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889 . PMID 10477716. S2CID 25974629 .  
  113. ^ حمدي ن.ع (يناير 2008). "دينوسوماب: تثبيط RANKL في إدارة فقدان العظام". مخدرات اليوم . 44 (1): 7– 21. دوى : 10.1358/dot.2008.44.1.1178467 . بميد 18301800 . 
  114. ↑ تشاندربالان إس، دانغ إل، هانسن يو، وآخرون (2024). "طريقة جديدة للتمييز بكفاءة بين الخلايا العظمية البشرية والخلايا الوحيدة المشتقة من الدم" . الإجراءات البيولوجية على الإنترنت . 19 (26) 7. doi : 10.1186/s12575-024-00233-6 . PMC 10949786. PMID 38504200 .   
  115. ↑ Cvek B, Dvorak Z (2007). "استهداف العامل النووي كابا بي والبروتيازوم بواسطة مركبات ثنائي ثيوكاربامات مع المعادن". التصميم الصيدلاني الحالي . 13 (30): 3155-3167 . doi : 10.2174/138161207782110390 . PMID 17979756 . 
  116. ↑ بلاكلي سي إم، بازارينتزوس إي، أوليفاس في، أستانا إس، يان جيه جيه، تان آي، وآخرون (أبريل 2015). "يُحفز مُركب تنشيط NF-κB، المُشارك استجابةً لتثبيط جين EGFR الورمي، بقاء الخلايا السرطانية واستمرار المرض في سرطان الرئة" . تقارير الخلية . 11 (1): 98-110 . doi : 10.1016/j.celrep.2015.03.012 . PMC 4394036. PMID 25843712 .   
  117. ↑ فابري سي، ميمورا إن، بوب كيه، كونغ إس واي، جورجون جي، سيرستيا دي، وآخرون . (سبتمبر 2012). "يُظهر التثبيط المزدوج لمسارات NF-κB الكلاسيكية وغير الكلاسيكية نشاطًا مضادًا للأورام كبيرًا في الورم النخاعي المتعدد" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 18 (17): 4669-4681 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0779 . PMC 4456190. PMID 22806876 .   
  118. ↑ شونو واي، تاكيت إيه زد، ليو إتش سي، دوبروفينا إي، ديرينزيني إي، أوك إس، وآخرون . (يناير 2016). "توصيف مثبط c-Rel الذي يُساهم في الخصائص المضادة للسرطان في الأورام الدموية الخبيثة عن طريق تثبيط استجابات الإجهاد التأكسدي التي يتحكم بها NF-κB" . أبحاث السرطان . 76 (2): 377-389 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-14-2814 . PMC 4715937. PMID 26744524 .   
  119. ↑ ياماموتو م، هوري ر، تاكيري م، كوزاوا إ، أوميزاوا ك (سبتمبر 2008). "تعطيل مكونات NF-kappaB عن طريق الارتباط التساهمي لـ (-)-ديهيدروكسي ميثيل إيبوكسي كينوميسين ببقايا سيستين محددة". مجلة الكيمياء الطبية . 51 (18): 5780-5788 . doi : 10.1021/jm8006245 . PMID 18729348 . 
  120. ↑ "دور RCP006 كعامل مضاد للالتهابات" . معهد روسكامب. مؤرشف من الأصل بتاريخ 23-10-2011 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 06-09-2011 .
  121. ↑ كولاتي إس آر، كاسالا إي آر، بودولورو إل إن، ماهاريدي جيه آر، أوبولابو إس كيه، جوجوي آر، وآخرون (مارس 2015). "يُحسّن المركب BAY 11-7082 اعتلال الكلى السكري عن طريق تخفيف الإجهاد التأكسدي والتهاب الكلى الناتجين عن ارتفاع نسبة السكر في الدم عبر مسار NF-κB". علم السموم البيئية وعلم الأدوية . 39 (2): 690-699 . Bibcode : 2015EnvTP..39..690K . doi : 10.1016/j.etap.2015.01.019 . PMID 25704036 .  
  122. ↑ كومار أ، نيجي ج، شارما س س (مايو 2012). "تثبيط NF-κB والإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي المنظم بواسطة NF-κB بواسطة BAY 11-7082 (مثبط فسفرة IκB) في اعتلال الأعصاب السكري التجريبي". بيوشيمي . 94 (5): 1158-1165 . doi : 10.1016/j.biochi.2012.01.023 . PMID 22342224 . 
  123. ↑ دانا ن، فاسيغي ج، حقجوي جوانمارد س (فبراير 2019). "التفاعل بين مستقبلات منشطات تكاثر البيروكسيسوم ومستقبلات تول-لايك: مراجعة منهجية" . النشرة الصيدلانية المتقدمة . 9 (1): 12-21 . doi : 10.15171/apb.2019.003 . PMC 6468223. PMID 31011554 .  
  124. ↑ تاناكا ك، ياماغوتشي ت، هارا م (مايو 2015). "إيغوراتيمود لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي في اليابان". مراجعة الخبراء لعلم المناعة السريرية . 11 (5): 565-573 . doi : 10.1586/1744666X.2015.1027151 . PMID 25797025. S2CID 25134255 .