المنشط المساعد (علم الوراثة)

عادةً ما يلتف الحمض النووي النووي بإحكام حول الهستونات، مما يجعل من الصعب أو المستحيل على آلية النسخ الوصول إليه. ويعود هذا الارتباط أساسًا إلى التجاذب الكهروستاتيكي بين الحمض النووي والهستونات، حيث أن العمود الفقري الفوسفاتي للحمض النووي سالب الشحنة، بينما الهستونات غنية ببقايا الليسين الموجبة الشحنة. ^{[ 10 ]} ويمنع هذا الارتباط الوثيق بين الحمض النووي والهستونات نسخ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبوزي (RNA).

تتمتع العديد من المنشطات المساعدة بنشاط أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HAT)، مما يعني قدرتها على أسيتلة بقايا الليسين المحددة في النهايات الأمينية للهيستونات. ^{[ 4 ] [ 7 ] [ 11 ]} في هذه الطريقة، يرتبط المنشط بموقع مُحسِّن ويستقطب مُركب HAT الذي يقوم بدوره بأسيتلة الهيستونات المرتبطة بمُحفِّز النيوكليوزوم عن طريق معادلة شحنة بقايا الليسين الموجبة. ^{[ 7 ] [ 11 ]} تؤدي معادلة الشحنة هذه إلى إضعاف ارتباط الهيستونات بالحمض النووي ذي الشحنة السالبة، مما يُرخي بنية الكروماتين، ويسمح لعوامل النسخ الأخرى أو آليات النسخ بالارتباط بالمُحفِّز (بدء النسخ). ^{[ 4 ] [ 11 ]} قد تُساعد الأسيتلة بواسطة مُركبات HAT أيضًا في الحفاظ على الكروماتين مفتوحًا طوال عملية الاستطالة، مما يزيد من سرعة النسخ. ^{[ 4 ]}

يُعدّ أستلة الطرف الأميني للهيستون أحد أكثر تعديلات البروتينات شيوعًا في حقيقيات النوى، حيث يخضع حوالي 85% من جميع البروتينات البشرية للأستلة. ^{[ 12 ]} وتُعدّ الأستلة ضرورية لتخليق البروتينات ونسخ الحمض النووي الريبوزي (RNA) واستقرارها ووظيفتها وتنظيمها وتحديد موقعها. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

HATs function similarly to N-terminal acetyltransferases (NATs) but their acetylation is reversible unlike in NATs.^[13] HAT mediated histone acetylation is reversed using histone deacetylase (HDAC), which catalyzes the hydrolysis of lysine residues, removing the acetyl group from the histones.^[4][7][11] This causes the chromatin to close back up from their relaxed state, making it difficult for the transcription machinery to bind to the promoter, thus repressing gene expression.^[4][7]

Examples of coactivators that display HAT activity include CARM1, CBP and EP300.^[14][15]

Many coactivators also function as corepressors under certain circumstances.^[5][9] Cofactors such as TAF1 and BTAF1 can initiate transcription in the presence of an activator (act as a coactivator) and repress basal transcription in the absence of an activator (act as a corepressor).^[9]

Transcriptional regulation is one of the most common ways for an organism to alter gene expression.^[16] The use of activation and coactivation allows for greater control over when, where and how much of a protein is produced.^[1][7][16] This enables each cell to be able to quickly respond to environmental or physiological changes and helps to mitigate any damage that may occur if it were otherwise unregulated.^[1][7]

ارتبطت الطفرات في جينات المنشطات المساعدة، التي تؤدي إلى فقدان أو اكتساب وظيفة البروتين، بأمراض واضطرابات عديدة ، منها العيوب الخلقية ، والسرطان (وخاصة السرطانات المعتمدة على الهرمونات)، واضطرابات النمو العصبي، والإعاقة الذهنية . ^{[ 17 ] [ 5 ]} ويمكن أن يؤدي خلل التنظيم، الذي ينتج عنه فرط أو نقص في التعبير عن المنشطات المساعدة، إلى تفاعلات ضارة مع العديد من الأدوية (وخاصة الأدوية المضادة للهرمونات )، وقد ثبت تورطه في السرطان، ومشاكل الخصوبة ، واضطرابات النمو العصبي والنفسية . ^{[ 5 ]} فعلى سبيل المثال، ارتبط خلل تنظيم بروتين ربط CREB (CBP)، الذي يعمل كمنشط مساعد للعديد من عوامل النسخ في الجهاز العصبي المركزي، والجهاز التناسلي، والغدة الزعترية، والكليتين، بمرض هنتنغتون ، وسرطان الدم ، ومتلازمة روبنشتاين-تايبي ، واضطرابات النمو العصبي، ونقص في الجهاز المناعي ، وتكوين الدم، ووظيفة العضلات الهيكلية . ^{[ 14 ] [ 18 ]}

تُعدّ المُنشّطات المُساعدة أهدافًا واعدة للعلاجات الدوائية في علاج السرطان، واضطرابات التمثيل الغذائي ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، وداء السكري من النوع الثاني ، إلى جانب العديد من الاضطرابات الأخرى. ^{[ 5 ] [ 19 ]} على سبيل المثال، غالبًا ما يُفرط في التعبير عن المُنشّط المُساعد لمستقبلات الستيرويد (SCR) NCOA3 في سرطان الثدي ، لذا فإن تطوير جزيء مُثبّط يستهدف هذا المُنشّط ويُقلّل من تعبيره قد يُستخدم كعلاج مُحتمل لسرطان الثدي. ^{[ 15 ] [ 20 ]}

نظراً لأن عوامل النسخ تتحكم في العديد من العمليات البيولوجية المختلفة، فإنها تُعد أهدافاً مثالية للعلاج الدوائي. ^{[ 14 ] [ 21 ]} ويمكن استبدال المنشطات المساعدة التي تنظمها بسهولة برابط اصطناعي يسمح بالتحكم في زيادة أو نقصان التعبير الجيني. ^{[ 14 ]}

ستوفر التطورات التكنولوجية المستقبلية رؤى جديدة حول وظيفة وتنظيم المنشطات المساعدة على مستوى الكائن الحي بأكمله، وستوضح دورها في الأمراض البشرية، مما سيؤدي، بإذن الله، إلى توفير أهداف أفضل للعلاجات الدوائية المستقبلية. ^{[ 14 ] [ 15 ]}