SMAD (بروتين)

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

تُشكل بروتينات SMAD عائلة من البروتينات المتشابهة بنيويًا ، وهي ناقلات الإشارة الرئيسية لمستقبلات عائلة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، والتي تُعد بالغة الأهمية لتنظيم نمو الخلايا وتطورها. ويشير هذا الاختصار إلى أوجه التشابه مع جينات SMA (النمط الظاهري للديدان الصغيرة) في دودة Caenorhabditis elegans ، وجينات عائلة MAD (الأمهات ضد الشلل الرباعي) في ذبابة الفاكهة (Drosophila ) .

توجد ثلاثة أنواع فرعية متميزة من بروتينات Smad: بروتينات Smad المنظمة بالمستقبلات ( R-Smads )، وبروتينات Smad الشريكة المشتركة (Co-Smads)، وبروتينات Smad المثبطة ( I-Smads ). وتنقسم عائلة Smad المكونة من ثمانية أعضاء إلى هذه المجموعات الثلاث. وتعمل ثلاثيات بروتينين من بروتينات Smad المنظمة بالمستقبلات وبروتين Smad شريك مشترك واحد كعوامل نسخ تنظم التعبير عن جينات معينة. [ 1 ] [ 2 ]

الأنواع الفرعية

تتكون R-Smads من Smad1 و Smad2 و Smad3 و Smad5 و Smad8/9 ، [ 3 ] وتشارك في الإشارات المباشرة من مستقبل TGF-B . [ 4 ]

Smad4 هو بروتين Co-Smad البشري الوحيد المعروف، ويتمثل دوره في الشراكة مع R-Smads لتجنيد منظمات مشتركة إلى المركب. [ 5 ]

أخيرًا، يُعدّ كلٌّ من Smad6 و Smad7 من مثبطات Smad (I-Smads) التي تعمل على كبح نشاط مثبطات Smad (R-Smads). [ 6 ] [ 7 ] في حين أن Smad7 مثبط عام لإشارات TGF-β، يرتبط Smad6 بشكلٍ أكثر تحديدًا بإشارات BMP. تتواجد مثبطات R/Co-Smads بشكلٍ أساسي في السيتوبلازم، ولكنها تتراكم في النواة بعد إشارات TGF-β، حيث يمكنها الارتباط بالحمض النووي وتنظيم النسخ. مع ذلك، توجد مثبطات Smad (I-Smads) بشكلٍ رئيسي في النواة، حيث يمكنها العمل كمنظمات نسخ مباشرة. [ 8 ]

الاكتشاف والتسمية

قبل اكتشاف بروتينات Smad، لم يكن واضحًا ما هي المؤثرات النهائية المسؤولة عن نقل إشارات TGF-β. اكتُشفت بروتينات Smad لأول مرة في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا )، حيث تُعرف باسم "الأمهات ضد dpp" (Mad)، [ ملاحظة 1 ] من خلال فحص جيني للمُحسِّنات السائدة لجين decapentaplegic (dpp)، وهو النسخة الخاصة بذبابة الفاكهة من TGF-β. [ 10 ] وجدت الدراسات أن الطفرات الصفرية لجين Mad أظهرت أنماطًا ظاهرية مشابهة لطفرات dpp، مما يشير إلى أن Mad يلعب دورًا مهمًا في جانب ما من مسار إشارات dpp. [ 10 ]

كشفت دراسة مماثلة أُجريت على بروتين SMA في دودة Caenorhabditis elegans (المشتق من جين sma الذي يشير إلى صغر حجم الجسم) عن ثلاثة جينات، Sma-2 وSma-3 وSma-4، ذات أنماط ظاهرية طافرة مشابهة لتلك الخاصة بمستقبل TGF-β الشبيه Daf-4 . [ 11 ] سُمّي النظير البشري لجيني Mad وSma باسم Smad1، وهو اسم مُركّب من الجينات المكتشفة سابقًا. عند حقن Smad1 في غطاءات الحيوانات لأجنة Xenopus ، وُجد أنه قادر على محاكاة تأثيرات BMP4 ، وهو أحد أفراد عائلة TGF-β، في تحفيز تكوين الأديم المتوسط ​​البطني على الأجنة. علاوة على ذلك، تبيّن أن Smad1 يمتلك قدرة تنشيطية مُتمركزة في الطرف الكربوكسيلي، والتي يُمكن تعزيزها بإضافة BMP4. تشير هذه الأدلة إلى أن Smad1 مسؤول جزئيًا عن نقل إشارات TGF-β. [ 12 ]

بروتين

يتراوح طول بروتينات Smad تقريبًا بين 400 و500 حمض أميني، وتتكون من منطقتين كرويتين عند الطرفين الأميني والكربوكسيلي، متصلتين بمنطقة رابطة. تُحفظ هاتان المنطقتان الكرويتان بدرجة عالية في بروتينات R-Smad وCo-Smad، وتُسمى منطقة التماثل Mad 1 (MH1) عند الطرف الأميني، وMH2 عند الطرف الكربوكسيلي. كما تُحفظ منطقة MH2 في بروتينات I-Smad. تُشارك منطقة MH1 بشكل أساسي في الارتباط بالحمض النووي، بينما تُعنى منطقة MH2 بالتفاعل مع بروتينات Smad الأخرى، وكذلك بالتعرف على المنشطات والمثبطات المساعدة للنسخ. [ 13 ] تتفاعل بروتينات R-Smad وSmad4 مع العديد من أنماط الحمض النووي عبر منطقة MH1. تشمل هذه الأنماط CAGAC ومتغيرها CAGCC، بالإضافة إلى التسلسل التوافقي المكون من 5 أزواج قاعدية GGC(GC)|(CG). [ 14 ] [ 15 ] يمكن لبروتينات R-Smad المُفسفرة بواسطة المستقبلات أن تُشكّل ثلاثيات متجانسة، بالإضافة إلى ثلاثيات غير متجانسة مع Smad4 في المختبر، عبر التفاعلات بين نطاقات MH2. يُعتقد أن ثلاثيات جزيء Smad4 واحد وجزيئين من R-Smad المُفسفرة بواسطة المستقبلات هي المؤثرات الرئيسية لتنظيم النسخ بواسطة TGF-β. [ 13 ] لا تقتصر وظيفة المنطقة الرابطة بين MH1 وMH2 على الربط فحسب، بل تلعب أيضًا دورًا في وظيفة البروتين وتنظيمه. على وجه التحديد، تُفسفر بروتينات R-Smad في النواة عند نطاق الربط بواسطة CDK8 و9، وتُعدّل هذه الفسفرات تفاعل بروتينات Smad مع مُنشطات ومثبطات النسخ. علاوة على ذلك، بعد خطوة الفسفرة هذه، يخضع الرابط لجولة ثانية من الفسفرة بواسطة GSK3، مما يُوسم بروتينات Smad لكي تتعرف عليها إنزيمات يوبيكويتين ليغاز ، ويوجهها للتحلل بواسطة البروتيازوم . [ 16 ] تحتوي كل من مُنشطات النسخ وإنزيمات يوبيكويتين ليغاز على أزواج من نطاقات WW . [ 17 ] تتفاعل هذه النطاقات مع وحدة PY الموجودة في رابط R-Smad، وكذلك مع البقايا المُفسفرة الموجودة بالقرب من هذه الوحدة. في الواقع، تُحدد أنماط الفسفرة المختلفة الناتجة عن CDK8/9 وGSK3 التفاعلات النوعية إما مع مُنشطات النسخ أو مع إنزيمات يوبيكويتين ليغاز. [ 18 ] [ 19 ] والجدير بالذكر أن منطقة الرابط تحتوي على أعلى تركيز من اختلافات الأحماض الأمينية بين الكائنات متعددة الخلايا، على الرغم من أن مواقع الفسفرة ووحدة PY محفوظة بشكل كبير.

حفظ التسلسل

تتواجد مكونات مسار TGF-beta، وخاصةً بروتينات R-Smad وCo-Smad وI-Smad، في جينوم جميع الكائنات متعددة الخلايا التي تم تسلسلها حتى الآن. ويُعدّ مستوى حفظ تسلسل بروتينات Co-Smad وR-Smad عبر الأنواع مرتفعًا للغاية. ويشير هذا المستوى من حفظ المكونات - والتسلسلات - إلى أن الوظائف العامة لمسار TGF-beta ظلت سليمة بشكل عام منذ ذلك الحين. [ 20 ] [ 21 ] تحتوي بروتينات I-Smad على نطاقات MH2 محفوظة، ولكن نطاقات MH1 متباينة مقارنةً ببروتينات R-Smad وCo-Smad. [ 22 ]

دور في مسار إشارات TGF-β

R/Co-Smads

ترتبط روابط TGF-β بمستقبلات تتكون من كينازات سيرين/ثريونين من النوع الأول والنوع الثاني ، والتي تعمل على نقل الإشارة داخل الخلية. يؤدي ارتباط الرابط إلى استقرار مُركّب مستقبل يتكون من مستقبلين من النوع الأول ومستقبلين من النوع الثاني. [ 23 ] بعد ذلك، تستطيع مستقبلات النوع الثاني فسفرة مستقبلات النوع الأول في مواقع على نطاق GS، الموجود في الطرف الأميني لنطاق كيناز النوع الأول. [ 23 ] يُنشّط هذا الفسفرة مستقبلات النوع الأول، مما يجعلها قادرة على مواصلة نقل إشارة TGF-β عبر بروتينات Smad. تقوم مستقبلات النوع الأول بفسفرة بروتينات R-Smad عند اثنين من السيرين في الطرف الكربوكسيلي، والمرتبة في نمط SSXS. تتمركز بروتينات Smad على سطح الخلية بواسطة بروتينات SARA (بروتينات تثبيت مستقبلات Smad)، مما يضعها بالقرب من كينازات مستقبلات النوع الأول لتسهيل عملية الفسفرة. [ 24 ] تؤدي فسفرة R-Smad إلى انفصاله عن SARA، كاشفًا بذلك تسلسل الاستيراد النووي، بالإضافة إلى تعزيز ارتباطه بـ Co-Smad. ثم يتمركز هذا المركب من Smad في النواة، حيث يصبح قادرًا على الارتباط بجيناته المستهدفة، بمساعدة بروتينات أخرى مرتبطة به. [ 25 ]

آي-سمادز

تُعطّل بروتينات I-Smad إشارات TGF-β عبر آلياتٍ مُتعددة، تشمل منع ارتباط بروتينات R-Smad بمستقبلات النوع 1 وبروتينات Co-Smad، وخفض مستوى مستقبلات النوع 1، وإحداث تغييراتٍ في النسخ الجيني داخل النواة. يتميز نطاق MH2 المحفوظ في بروتينات I-Smad بقدرته على الارتباط بمستقبلات النوع 1، مما يجعله مُثبِّطًا تنافسيًا لارتباط بروتينات R-Smad. بعد تنشيط بروتين R-Smad، يُشكِّل مُركَّبًا غير مُتجانس مع بروتين I-Smad، مما يمنع ارتباطه ببروتين Co-Smad. إضافةً إلى ذلك، يستقطب بروتين I-Smad إنزيم يوبيكويتين ليغاز لاستهداف بروتين R-Smad المُنشَّط لتفكيكه، مما يُؤدي إلى إسكات إشارة TGF-β بشكلٍ فعّال. [ 8 ] كما تُنافس بروتينات I-Smad الموجودة في النواة مُركَّبات R/Co-Smad على الارتباط بعناصر ربط الحمض النووي. [ 26 ] تُظهر فحوصات الجينات المُبلِّغة أن دمج بروتينات I-Smads مع منطقة ارتباط الحمض النووي للجينات المُبلِّغة يُقلل من تعبيرها، مما يُشير إلى أن بروتينات I-Smads تعمل كمثبطات نسخ. [ 27 ]

دورها في تنظيم دورة الخلية

في الخلايا البالغة، يثبط عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) تقدم دورة الخلية، مانعًا الخلايا من الانتقال إلى طور G1/S. [ 28 ] وتُلاحظ هذه الظاهرة في الخلايا الظهارية للعديد من الأعضاء، ويتم تنظيمها جزئيًا بواسطة مسار إشارات Smad. وتختلف آلية التحكم الدقيقة اختلافًا طفيفًا بين أنواع الخلايا.

إحدى الآليات التي تُسهّل بها بروتينات Smad عملية تثبيط نمو الخلايا المُحفّزة بواسطة TGF-β هي تثبيط Myc ، وهو عامل نسخ يُعزز نمو الخلايا. كما يُثبّط Myc أيضًا p15(Ink4b) وp21(Cip1)، وهما مُثبّطان لـ Cdk4 وCdk2 على التوالي. [ 29 ] في غياب TGF-β، يوجد مُركّب مُثبّط مُكوّن من Smad3 وعوامل النسخ E2F4 وp107 في السيتوبلازم. أما عند وجود إشارة TGF-β، فينتقل هذا المُركّب إلى النواة، حيث يرتبط بـ Smad4 ويرتبط بعنصر تثبيط TGF-β (TIE) في مُحفّز Myc لتثبيط نسخه. [ 30 ]

بالإضافة إلى بروتين Myc، تُشارك بروتينات Smad أيضًا في تثبيط بروتينات مثبط ارتباط الحمض النووي (ID). تُعدّ بروتينات ID عوامل نسخ تُنظّم الجينات المُشاركة في تمايز الخلايا، والحفاظ على قدرة الخلايا الجذعية على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا، وتعزيز دورة الخلية المستمرة. [ 31 ] لذلك، يُعدّ تثبيط بروتينات ID مسارًا يُمكن من خلاله أن تُوقف إشارات TGF-β دورة الخلية. في فحص مصفوفة الحمض النووي، وُجد أن بروتيني Id2 وId3 مُثبّطان بواسطة TGF-β، ولكنهما مُحفّزان بواسطة إشارات BMP. يُؤدي تعطيل جيني Id2 وId3 في الخلايا الظهارية إلى تعزيز تثبيط دورة الخلية بواسطة TGF-β، مما يُشير إلى أهميتهما في التوسط في هذا التأثير المُثبّط للخلايا. [ 32 ] تُعدّ بروتينات Smad مُثبّطًا مباشرًا وغير مباشر لتعبير بروتينات Id. تُحفّز إشارات TGF-β فسفرة Smad3، والتي بدورها تُنشّط ATF3، وهو عامل نسخ يتم تحفيزه أثناء الإجهاد الخلوي. ثم ينسق كل من Smad3 وATF3 لكبح نسخ Id1، مما يؤدي إلى انخفاض مستواه. [ 33 ] وبشكل غير مباشر، يُعد انخفاض مستوى Id تأثيرًا ثانويًا لكبح Myc بواسطة Smad3. وبما أن Myc محفز لـ Id2، فإن انخفاض مستوى Myc سيؤدي أيضًا إلى تقليل إشارات Id2، مما يساهم في توقف دورة الخلية. [ 31 ]

تشير الدراسات إلى أن Smad3، وليس Smad2، هو عامل أساسي في التأثيرات المثبطة لنمو الخلايا التي يُحدثها TGF-B. وقد كان استنزاف Smad3 الداخلي عبر تقنية تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) كافيًا للتأثير على تثبيط نمو الخلايا بواسطة TGF-B. مع ذلك، فإن استنزاف Smad2 بنفس الطريقة عزز، بدلًا من أن يوقف، توقف دورة الخلية الناتج عن TGF-B. يشير هذا إلى أنه بينما يُعد Smad3 ضروريًا لتأثير TGF-B المثبط لنمو الخلايا، فإن نسبة Smad3 إلى Smad2 هي التي تُنظم شدة الاستجابة. ومع ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن Smad2 لتغيير هذه النسبة لم يكن له أي تأثير على الاستجابة المثبطة لنمو الخلايا. لذلك، يلزم إجراء المزيد من التجارب لإثبات أن نسبة Smad3 إلى Smad2 تُنظم شدة التأثير المثبط لنمو الخلايا استجابةً لـ TGF-B بشكل قاطع. [ 34 ]

وُجد أن بروتينات Smad تُعدّ منظمات نسخ مباشرة لـ Cdk4. أظهرت فحوصات التعبير الجيني، التي وُضع فيها إنزيم لوسيفيراز تحت مُحفِّز Cdk4، زيادة في تعبير لوسيفيراز عند استهداف Smad4 باستخدام siRNAs . لم يكن لتثبيط Smad2 وSmad3 أي تأثير يُذكر، مما يُشير إلى أن Smad4 يُنظِّم Cdk4 بشكل مباشر. [ 35 ]

الأهمية السريرية

دور بروتين SMAD في السرطان

قد تؤدي عيوب إشارات Smad إلى مقاومة TGF-β، مما يُسبب خللاً في تنظيم نمو الخلايا. وقد رُبط خلل تنظيم إشارات TGF-β بالعديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان البنكرياس والقولون والثدي والرئة والبروستاتا. [ 36 ] يُعد Smad4 الأكثر شيوعًا في الطفرات السرطانية البشرية، وخاصة سرطان البنكرياس والقولون. ويتعطل Smad4 في ما يقرب من نصف حالات سرطان البنكرياس. ونتيجة لذلك، أُطلق على Smad4 اسم "المحذوف في الموضع 4 لسرطان البنكرياس" (DPC4) عند اكتشافه. [ 37 ] تُعد طفرات Smad4 الجرثومية مسؤولة جزئيًا عن الاستعداد الوراثي لداء السلائل الشبابي العائلي البشري ، مما يُعرّض الشخص لخطر كبير للإصابة بسلائل الجهاز الهضمي التي قد تتحول إلى سرطانية . وتأتي الأدلة التجريبية الداعمة لهذه الملاحظة من دراسة أظهرت أن الفئران غير المتجانسة المُفتقرة لـ Smad4 (±) أصيبت بشكل موحد بسلائل الجهاز الهضمي بحلول الأسبوع 100. [ 38 ] تحدث العديد من الطفرات العائلية في بروتين Smad4 في نطاق MH2، مما يعطل قدرة البروتين على تكوين متجانسات أو متغايرات قليلة الوحدات ، وبالتالي يعيق نقل إشارة TGF-β. [ 39 ]

على الرغم من وجود أدلة تُشير إلى أن Smad3 أكثر أهمية من Smad2 في إشارات TGF-β، إلا أن معدل طفرات Smad3 في السرطان أقل من معدل طفرات Smad2. [ 40 ] [ 41 ] تُقاوم خلايا ورم المشيمة إشارات TGF-β، كما أنها تفتقر إلى التعبير عن Smad3. تُشير الدراسات إلى أن إعادة إدخال Smad3 إلى خلايا ورم المشيمة كافٍ لزيادة مستويات TIMP-1 (مثبط الأنسجة للميتالوبروتياز-1)، وهو وسيط لتأثير TGF-β المضاد للغزو، وبالتالي استعادة إشارات TGF-β. مع ذلك، لم تكن إعادة إدخال Smad3 كافية لاستعادة التأثير المضاد للغزو لـ TGF-β. يُشير هذا إلى أن آليات إشارات أخرى، بالإضافة إلى Smad3، معيبة في ورم المشيمة المقاوم لـ TGF-β. [ 37 ]

دور بروتين سماد في مرض الزهايمر

يُظهر مرضى الزهايمر مستويات مرتفعة من TGF-β وSmad2 المُفسفر في خلايا عصبية الحصين لديهم . [ 42 ] تبدو هذه النتيجة متناقضة ظاهريًا، إذ سبق أن ثبت أن لـ TGF-β تأثيرات وقائية عصبية على مرضى الزهايمر. يشير هذا إلى وجود خلل ما في إشارات TGF-β، مما يؤدي إلى فقدانه لتأثيراته الوقائية العصبية. وقد أظهرت الأبحاث أن Smad2 المُفسفر يتمركز بشكل غير طبيعي في الحبيبات السيتوبلازمية بدلًا من النواة، في خلايا عصبية الحصين لدى مرضى الزهايمر. وعلى وجه التحديد، وُجدت جزيئات Smad2 المُفسفرة المتمركزة بشكل غير طبيعي داخل لويحات الأميلويد ، ومرتبطة بالتشابكات الليفية العصبية . تشير هذه البيانات إلى أن Smad2 يشارك في تطور مرض الزهايمر. [ 43 ] تُشير الدراسات الحديثة إلى أن إنزيم ببتيديل-بروليل سيس-ترانس إيزوميراز NIMA-interacting 1 (PIN1) يُساهم في تعزيز التموضع غير الطبيعي لبروتين Smad2. وقد وُجد أن Pin1 يتشارك في التموضع مع بروتينات Smad2/3 وبروتينات تاو المُفسفرة داخل الحبيبات السيتوبلازمية، مما يُشير إلى تفاعل مُحتمل. ويؤدي نقل جين Pin1 إلى الخلايا المُعبرة عن Smad2 إلى تحلل Smad2 بواسطة البروتيازوم، بالإضافة إلى زيادة ارتباط Smad2 ببروتين تاو المُفسفرة. وتُعد حلقة التغذية الراجعة هذه ثنائية الاتجاه؛ إذ يُمكن لـ Smad2 أيضًا زيادة تخليق mRNA الخاص بـ Pin1. وبالتالي، قد يقع البروتينان في "حلقة مفرغة" من التنظيم. ويتسبب Pin1 في ارتباطه هو وSmad2 في تشابكات ليفية عصبية غير قابلة للذوبان، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات كلا البروتينين القابلين للذوبان. ثم يحفز Smad2 تخليق الحمض النووي الريبي Pin1 في محاولة للتعويض، مما يؤدي فقط إلى زيادة تحلل Smad2 وارتباطه بالتشابكات الليفية العصبية. [ 44 ]

إشارات TGF-β/Smad في أمراض الكلى

يُعدّ اضطراب إشارات TGF-β/Smad آلية مرضية محتملة لأمراض الكلى المزمنة . في الكلى، يُعزز TGF-β1 تراكم المادة الخلوية خارج الخلية (ECM) عن طريق زيادة إنتاجها وتثبيط تحللها، وهو ما يُميز التليف الكلوي . [ 45 ] تُنقل إشارة TGF-β1 بواسطة بروتينات R-Smad، وهما Smad2 وSmad3، واللذان وُجد أنهما يُفرطان في التعبير في الكلى المصابة. [ 46 ] تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى Smad3 انخفاضًا في تطور التليف الكلوي، مما يُشير إلى أهميته في تنظيم المرض. [ 47 ] في المقابل، يؤدي تثبيط Smad2 في خلايا الكلى ( حيث أن حذف Smad2 بالكامل يؤدي إلى موت الجنين) إلى تليف أكثر حدة، مما يُشير إلى أن Smad2 يعمل بشكل مُضاد لـ Smad3 في تطور التليف الكلوي. [ 48 ] ​​على عكس بروتينات R-Smad، عادةً ما يكون بروتين Smad7 منخفض التعبير في خلايا الكلى المريضة. ويؤدي فقدان تثبيط TGF-β هذا إلى زيادة كميات Smad2/3 النشط، مما يساهم في تطور التليف الكلوي كما هو موضح أعلاه. [ 49 ]

ملحوظات

  1. ↑ يمكن وضع طفرات Mad في سلسلة أليلية بناءً على شدة تعزيز التأثير الأمومي لأليلات dpp الضعيفة، مما يفسر اسم "الأمهات ضد dpp". [ 9 ]

مراجع

  1. ↑ ديرينك ر، تشانغ ي، فينغ إكس إتش (ديسمبر 1998). "سمادز: منشطات النسخ لاستجابات TGF-beta" . الخلية . 95 ( 6): 737-40 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID 9865691. S2CID 17711163 .  
  2. ^ Massagué J، Seoane J، Wotton D (ديسمبر 2005). "عوامل النسخ Smad" . الجينات والتنمية . 19 (23): 2783–810 . دوى : 10.1101/gad.1350705 . بميد 16322555 . 
  3. ^ وو جي دبليو، هو إم، تشاي جي، سيوان جي، هيوز إم، لي سي، ريجوتي دي جي، كاين إس، موير تي دبليو، فيرمان آر، ماساجو جيه، شي واي (ديسمبر 2001). "البنية البلورية لـ Smad2 المفسفرة. التعرف على الفوسفوسرين بواسطة مجال MH2 ورؤى حول وظيفة Smad في إشارات TGF-beta " . الخلية الجزيئية . 8 (6): 1277– 89. دوى : 10.1016/S1097-2765(01)00421-X . بميد 11779503 . 
  4. ↑ ماساغوي ج (أكتوبر 2012). "إشارات TGFβ في سياقها" . مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 13 (10): 616-30 . doi : 10.1038/nrm3434 . PMC 4027049. PMID 22992590 .  
  5. ↑ شي واي، هاتا إيه، لو آر إس، ماساغوي جيه، بافليتش إن بي (يوليو 1997). "أساس بنيوي لتعطيل الطفرات في مثبط الورم Smad4" . نيتشر . 388 ( 6637): 87-93 . Bibcode : 1997Natur.388R..87S . doi : 10.1038/40431 . PMID 9214508. S2CID 4424997 .  
  6. ^ ماسياس إم جي، مارتن مالبارتيدا بي، ماساجو جيه (يونيو 2015). "المحددات الهيكلية لوظيفة Smad في إشارات TGF-β" . الاتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 40 (6): 296-308 . دوى : 10.1016/j.tibs.2015.03.012 . بمك 4485443 . بميد 25935112 .  
  7. ↑ إيتوه ف، أساو هـ، سوغامورا ك، هيلدين سي إتش، تين دايك ب، إيتوه س (أغسطس 2001). "تعزيز إشارات البروتين المورفوجيني العظمي من خلال التنظيم السلبي لبروتينات Smad المثبطة" . مجلة EMBO . 20 (15): 4132-4142 . doi : 10.1093/ emboj /20.15.4132 . PMC 149146. PMID 11483516 .  
  8. يان إكس ، لياو إتش، تشنغ إم، شي إكس، لين إكس، فينغ إكس إتش، تشن واي جي (يناير 2016). "يتفاعل بروتين Smad7 مع بروتينات Smad المنظمة بالمستقبلات (R-Smads) لتثبيط إشارات عامل النمو المحول بيتا (TGF-β)/Smad" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 291 (1): 382-392 . doi : 10.1074/jbc.M115.694281 . PMC 4697173. PMID 26555259 .  
  9. ↑ "اسم الجين - أمهات ضد دي بي بي" . ذبابة تفاعلية، دروسوفيلا . جمعية علم الأحياء التنموي.
  10. 1 2 سيكلسكي جيه جيه، نيوفيلد إس جيه، رافتري إل إيه، تشارتوف إي إتش، جيلبارت دبليو إم (مارس 1995). " التوصيف الجيني واستنساخ جين mothers against dpp، وهو جين ضروري لوظيفة decapentaplegic في ذبابة الفاكهة Drosophila melanogaster" . علم الوراثة . 139 (3): 1347-58 . doi : 10.1093/genetics/139.3.1347 . PMC 1206461. PMID 7768443 .  
  11. ↑ سافاج سي، داس بي، فينيلي إيه إل، تاونسند إس آر، صن سي واي، بيرد إس إي، بادجيت آر دبليو (يناير 1996). "جينات Caenorhabditis elegans sma-2 وsma-3 وsma-4 تُعرّف عائلة محفوظة من مكونات مسار عامل النمو المحول بيتا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (2): 790-794 . Bibcode : 1996PNAS...93..790S . doi : 10.1073/pnas.93.2.790 . PMC 40134. PMID 8570636 .  
  12. ↑ ليو ف، هاتا أ، بيكر جيه سي، دودي جيه، كاركامو جيه، هارلاند آر إم، ماساغوي جيه (يونيو 1996). "بروتين ماد بشري يعمل كمنشط نسخ منظم بواسطة BMP". نيتشر . 381 ( 6583): 620-623 . Bibcode : 1996Natur.381..620L . doi : 10.1038/381620a0 . PMID 8637600. S2CID 4367462 .  
  13. 1 2 شي واي، ماساغوي جيه (يونيو 2003). "آليات إشارات TGF-β من غشاء الخلية إلى النواة" . الخلية . 113 ( 6): 685-700 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . PMID 12809600. S2CID 16860578 .  
  14. ^ ماسياس إم جي، مارتن مالبارتيدا بي، ماساجو جيه (يونيو 2015). "المحددات الهيكلية لوظيفة Smad في إشارات TGF-β" . الاتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 40 (6): 296-308 . دوى : 10.1016/j.tibs.2015.03.012 . بمك 4485443 . بميد 25935112 .  
  15. ^ مارتن مالبارتيدا بي، باتيت إم، كاكزمارسكا زد، فرير آر، جوميز تي، أراغون إي، زو واي، وانغ كيو، شي كيو، رويز إل، فيا إيه، ماركيز جا، ماساغويه جيه، ماسياس إم جي (ديسمبر 2017). "الأساس الهيكلي للتعرف على نطاق الجينوم على أشكال GC ذات 5 نقاط أساس بواسطة عوامل النسخ SMAD" . اتصالات الطبيعة . 8 (1) 2070. بيب كود : 2017NatCo...8.2070M . دوى : 10.1038/s41467-017-02054-6 . بمك 5727232 . بميد 29234012 .  
  16. ^ Alarcón C، Zaromytidou AI، Xi Q، Gao S، Yu J، Fujisawa S، Barlas A، Miller AN، Manova-Todorova K، Macias MJ، Sapkota G، Pan D، Massagué J (نوفمبر 2009). "تؤدي أقراص CDK النووية إلى تنشيط النسخ النصية Smad ودورانها في مسارات BMP و TGF-beta" . خلية . 139 (4): 757-69 . دوى : 10.1016/j.cell.2009.09.035 . بمك 2818353 . بميد 19914168 .  
  17. ↑ ماكياس إم جيه، ويزنر إس، سودول إم (فبراير 2002). "مجالات WW وSH3، هيكلان مختلفان للتعرف على الروابط الغنية بالبرولين" . رسائل FEBS . 513 (1): 30-37 . Bibcode : 2002FEBSL.513...30M . doi : 10.1016/S0014-5793(01)03290-2 . PMID 11911877. S2CID 8224830 .  
  18. ↑ أراغون إي، غورنر ن، زاروميتيدو أي، شي كيو، إسكوبيدو أ، ماساغوي جيه، ماكياس إم جيه (يونيو 2011). " مفتاح تبديل عمل بروتين Smad الذي تشغله قارئات نطاق WW لرمز الفوسفوسيرين" . الجينات والتطور . 25 (12): 1275-1288 . doi : 10.1101/gad.2060811 . PMC 3127429. PMID 21685363 .  .
  19. ↑ أراغون إي، غورنر إن، شي كيو، غوميز تي، غاو إس، ماساغوي جيه، ماكياس إم جيه (أكتوبر 2012). "الأساس البنيوي للتفاعلات المتعددة لبروتين Smad7 مع نطاقات WW التنظيمية في مسارات TGF-β" . ستراكشر . 20 ( 10): 1726-36 . doi : 10.1016/j.str.2012.07.014 . PMC 3472128. PMID 22921829 .  
  20. ↑ هومينيسكي إل، غولدوفسكي إل، فريليش إس، موستاكاس إيه، أوزونيس سي، هيلدين سي إتش (فبراير 2009). " ظهور وتطور وتنوع مسار إشارات TGF-beta في المملكة الحيوانية" . مجلة BMC لعلم الأحياء التطوري . 9 (1): 28. Bibcode : 2009BMCEE...9...28H . doi : 10.1186/1471-2148-9-28 . PMC 2657120. PMID 19192293 .  
  21. ↑ ريتشاردز جي إس، ديجنان بي إم (2009). "فجر الإشارات التطورية في الحيوانات متعددة الخلايا" . ندوات كولد سبرينغ هاربور حول البيولوجيا الكمية . 74 : 81-90 . doi : 10.1101/sqb.2009.74.028 . PMID 19903747 . 
  22. ↑ سوشيلنيتسكي إس، ناكاياما تي، ناكاو إيه، مورين إيه، هيلدين سي إتش، كريستيان جيه إل، تين دايك بي (سبتمبر 1998). "التفاعل الفيزيائي والوظيفي لبروتين Smad7 في الفئران والضفدع الأفريقي مع مستقبلات بروتين تكوين العظام ومستقبلات عامل النمو المحول بيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (39): 25364-70 . doi : 10.1074/jbc.273.39.25364 . PMID 9738003 . 
  23. 1 2 شي واي، ماساغوي جيه (يونيو 2003). "آليات إشارات TGF-beta من غشاء الخلية إلى النواة" . الخلية . 113 ( 6): 685-700 . doi : 10.1016/s0092-8674(03)00432-x . PMID 12809600. S2CID 16860578 .  
  24. ↑ تشين بي واي، تشاكو بي إم، لام إس إس، دي كاستيكر إم بي، كوريا جيه جيه، لين كيه (ديسمبر 2001). "الأساس البنيوي لتنشيط Smad1 بواسطة فسفرة كيناز المستقبل" . الخلية الجزيئية . 8 (6): 1303-1312 . doi : 10.1016/s1097-2765(01)00417-8 . PMID 11779505 . 
  25. ↑ Xu L, Kang Y, Cöl S, Massagué J (أغسطس 2002). "نقل بروتين Smad2 بين النواة والسيتوبلازم بواسطة البروتينات النووية CAN/Nup214 وNup153 يُغذي مُركبات إشارات TGFbeta في السيتوبلازم والنواة" . Molecular Cell . 10 (2): 271–82 . doi : 10.1016/s1097-2765(02)00586-5 . PMID 12191473 . 
  26. ↑ تشانغ إس، فاي تي، تشانغ إل، تشانغ آر، تشين إف، نينغ واي، هان واي، فينغ إكس إتش، مينغ إيه، تشين واي جي (يونيو 2007). "يُثبِّط Smad7 إشارات عامل النمو المحول بيتا في النواة عن طريق التدخل في تكوين مُركَّب Smad-DNA الوظيفي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 27 (12): 4488-99 . doi : 10.1128/MCB.01636-06 . PMC 1900056. PMID 17438144 .  
  27. ↑ بولاسكي إل، لاندستروم إم، هيلدين سي إتش، سوتشيلنيتسكي إس (أبريل 2001). "لا يؤثر فسفرة Smad7 عند Ser-249 على دوره المثبط في الإشارات المعتمدة على عامل النمو المحول بيتا، ولكنه يؤثر على التنشيط النسخي المعتمد على Smad7" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (17): 14344-14349 . doi : 10.1074/jbc.M011019200 . PMID 11278814 . 
  28. ↑ سيجل، بي. إم.، وماساغوي ، ج. (نوفمبر 2003). "التأثيرات المثبطة للخلايا والمحفزة للاستماتة لعامل النمو المحول بيتا في التوازن الخلوي والسرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 3 (11): 807-21 . doi : 10.1038/nrc1208 . PMID 14557817. S2CID 22700076 .  
  29. ↑ وارنر بي جيه، بلين إس دبليو، سيوان جيه، ماساغوي جيه (سبتمبر 1999). "تثبيط جين Myc بواسطة عامل النمو المحول بيتا ضروري لتفعيل مسار توقف دورة الخلية في المرحلة G1 بواسطة p15(Ink4b)" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (9): 5913-22 . doi : 10.1128/mcb.19.9.5913 . PMC 84444. PMID 10454538 .  
  30. ↑ تشين سي آر، كانغ واي، سيغل بي إم، ماساغوي جيه (يوليو 2002). "E2F4/5 وp107 كعوامل مساعدة لـ Smad تربط مستقبل TGFbeta بكبت c-myc" . مجلة Cell . 110 (1): 19-32 . doi : 10.1016/s0092-8674(02)00801-2 . PMID 12150994. S2CID 8945574 .  
  31. 1 2 لاسوريلا أ، بينيزرا ر، إيافاروني أ (فبراير 2014). "بروتينات ID: منظمات رئيسية للخلايا الجذعية السرطانية وشدة الورم". مراجعات الطبيعة. السرطان . 14 (2): 77-91 . doi : 10.1038/nrc3638 . PMID 24442143. S2CID 31055227 .  
  32. ↑ كوانيتز م، فالكورت يو، بيرجستروم ر، هيلدين سي إتش، موستاكاس أ (مايو 2004). "يحدد Id2 وId3 فعالية استجابات تكاثر الخلايا وتمايزها لعامل النمو المحول بيتا وبروتين تكوين العظام" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (10): 4241-54 . doi : 10.1128/mcb.24.10.4241-4254.2004 . PMC 400464. PMID 15121845 .  
  33. ↑ كانغ واي، تشين سي آر، ماساغوي جيه (أبريل 2003). "استجابة TGFβ ذاتية التفعيل مرتبطة بإشارات الإجهاد: ينشط Smad عامل استجابة الإجهاد ATF3 لكبح Id1 في الخلايا الظهارية" . الخلية الجزيئية . 11 (4): 915-26 . doi : 10.1016/s1097-2765(03)00109-6 . PMID 12718878 . 
  34. ↑ كيم إس جي، كيم إتش إيه، جونغ إتش إس، بارك جيه إتش، كيم إن كيه، هونغ إس إتش، كيم تي واي، بانغ واي جيه (أكتوبر 2005). " النسبة الداخلية لـ Smad2 وSmad3 تؤثر على وظيفة Smad3 المثبطة للخلايا" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 16 (10): 4672-83 . doi : 10.1091/mbc.E05-01-0054 . PMC 1237073. PMID 16093355 .  
  35. ↑ أوبيرهام يو، هيلبريش آي، أوبيرهام إي، رون إس، غلوكنر بي، ديتريش كيه، بروكينر إم كيه، أريندت تي (ديسمبر 2012). "التحكم النسخي في كيناز 4 المعتمد على دورة الخلية بواسطة بروتينات سماد - الآثار المترتبة على مرض الزهايمر". علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 33 (12): 2827-40 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2012.01.013 . PMID 22418736. S2CID 5853206 .  
  36. ↑ سامانتا د، داتا ب ك (يناير 2012). " تغيرات في مسار Smad في السرطانات البشرية" . فرونتيرز إن بيوساينس . 17 (4): 1281-93 . doi : 10.2741/3986 . PMC 4281477. PMID 22201803 .  
  37. 1 2 هان إس إيه، شوت إم، هوك إيه تي، موسكالوك سي إيه، دا كوستا إل تي، روزنبلوم إي، وينشتاين سي إل، فيشر إيه، يو سي جيه، هروبان آر إتش، كيرن إس إي (يناير 1996). "DPC4، جين مرشح لكبح الأورام على الكروموسوم البشري 18q21.1". مجلة ساينس . 271 (5247): 350-353 . Bibcode : 1996Sci...271..350H . doi : 10.1126/science.271.5247.350 . PMID 8553070. S2CID 37694954 .  
  38. ^ تاكاكو ك، ميوشي إتش، ماتسوناجا أ، أوشيما إم، ساساكي إن، تاكيتو إم إم (ديسمبر 1999). "الأورام الحميدة في المعدة والاثني عشر في الفئران بالضربة القاضية Smad4 (Dpc4)". أبحاث السرطان . 59 (24): 6113– 7. بميد 10626800 . 
  39. ↑ وودفورد-ريتشينز كيه إل، روان إيه جيه، جورمان بي، هالفورد إس، بيكنيل دي سي، واسان إتش إس، رويلانس آر آر، بودمر دبليو إف، توملينسون آي بي (أغسطس 2001). "من المحتمل أن تحدث طفرات SMAD4 في سرطان القولون والمستقيم قبل عدم استقرار الكروموسومات، ولكن بعد تباعد مسار عدم استقرار الميكروساتلايت" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (17): 9719-23 . Bibcode : 2001PNAS...98.9719W . doi : 10.1073 / pnas.171321498 . PMC 55519. PMID 11481457 .  
  40. ↑ ليفي إل، هيل سي إس (فبراير 2006). "تغيرات في مكونات مسارات إشارات عائلة TGF-beta الفائقة في السرطان البشري". مراجعات السيتوكين وعوامل النمو . 17 ( 1-2 ): 41-58 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.09.009 . PMID 16310402 . 
  41. ↑ سيوبلوم تي، جونز إس، وود إل دي، بارسونز دي دبليو، لين جيه، باربر تي دي، ماندلكر دي، ليري آر جيه، بتاك جيه، سيليمان إن، سزابو إس، بوكهولتس بي، فاريل سي، ميه بي، ماركويتز إس دي، ويليس جيه، داوسون دي، ويلسون جيه كيه، غازدار إيه إف، هارتيغان جيه، وو إل، ليو سي، بارميجياني جي، بارك بي إتش، باخمان كيه إي، بابادوبولوس إن، فوغلشتاين بي، كينزلر كيه دبليو، فيلكوليسكو في إي (أكتوبر 2006). "تسلسلات الترميز المتفق عليها لسرطانات الثدي والقولون والمستقيم لدى الإنسان". مجلة ساينس . 314 (5797): 268-274 . Bibcode : 2006Sci...314..268S . doi : 10.1126/science.1133427 . PMID 16959974 . S2CID 10805017 .  
  42. ↑ لي إتش جي، أويدا إم، تشو إكس، بيري جي، سميث إم إيه (ديسمبر 2006). "التعبير غير الطبيعي عن بروتين Smad2 المفسفر في مرض الزهايمر: فصل مسار عامل النمو المحول بيتا؟". مجلة أبحاث علم الأعصاب . 84 (8): 1856-1861 . doi : 10.1002/jnr.21072 . PMID 16998902. S2CID 19941825 .  
  43. ↑ أوبيرهام يو، أوبيرهام إي، غروشيكا إتش، أريندت تي (أكتوبر 2006). "تغير الموقع الخلوي الفرعي لبروتينات Smad المفسفرة في مرض الزهايمر" . المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 24 (8): 2327-34 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.05109.x . PMID 17074053. S2CID 21442932 .  
  44. ↑ لي ي، لي زد إكس، جين تي، وانغ زد واي، تشاو بي (2017). "يعزز اعتلال تاو إعادة تنظيم المصفوفة خارج الخلوية ويمنع تكوين الشبكات المحيطة بالخلايا العصبية من خلال تنظيم التعبير عن إنزيمات حمض الهيالورونيك وتوزيعها" . مجلة مرض الزهايمر . 57 (2): 395-409 . doi : 10.3233 / JAD-160804 . PMC 5366250. PMID 28234253 .  
  45. ↑ إيدي إيه إيه، نيلسون إي جي (نوفمبر 2006). "تطور مرض الكلى المزمن" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 17 (11): 2964-2966 . doi : 10.1681/ASN.2006070704 . PMID 17035605 . 
  46. ↑ هوانغ إكس آر، تشونغ إيه سي، وانغ إكس جيه، لاي كيه إن، لان إتش واي (يوليو 2008). " الفئران التي تُفرط في التعبير عن TGF-beta1 الكامن محمية من التليف الكلوي في مرض الكلى الانسدادي" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الكلى . 295 (1): F118–27. doi : 10.1152/ajprenal.00021.2008 . PMC 2494503. PMID 18448597 .  
  47. ↑ نيليسيتي إس، ألفورد سي، رينولدز كيه، وودبري إل، نلاندو-خودو إس، يانغ إتش، فوغو إيه بي، هاو سي إم، هاريس آر سي، زينت آر، جيوين إل (سبتمبر 2015). "لا يقلل تثبيط إشارات عامل النمو المحول بيتا في الخلايا الخلالية المنتجة للمادة الخلوية من التليف الكلوي" . مجلة الكلى الدولية . 88 (3): 503-14 . doi : 10.1038/ki.2015.51 . PMC 4556568. PMID 25760325 .  
  48. ↑ يوان و، فارغا ج (أكتوبر 2001). "تثبيط عامل النمو المحول بيتا لبروتين ميتالوبروتينيز المصفوفة-1 في الخلايا الليفية الجلدية يتضمن Smad3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (42): 38502-10 . doi : 10.1074/jbc.M107081200 . PMID 11502752 . 
  49. ↑ بوتينجر إي بي، بيتزر إم (أكتوبر 2002). "إشارات TGF-beta في أمراض الكلى" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 13 (10): 2600-2610 . doi : 10.1097/01.asn.0000033611.79556.ae . PMID 12239251 .