بروتين كيناز ب

تحتوي بروتينات Akt على نطاق بروتيني يُعرف باسم نطاق PH، أو نطاق التماثل البليكتريني ، نسبةً إلى البليكترين ، وهو البروتين الذي اكتُشف فيه لأول مرة. يرتبط هذا النطاق بالفوسفاتيديل إينوزيتول بألفة عالية. في حالة نطاق PH لبروتينات Akt، فإنه يرتبط إما بـ PIP3 ₍ فوسفاتيديل إينوزيتول (3،4،5)-ثلاثي الفوسفات ، PtdIns(3,4,5) _P3 ) أو بـ PIP2 ₍ فوسفاتيديل إينوزيتول (3،4)-ثنائي الفوسفات ، PtdIns(3,4) P2 ₎ . ^{[ ١٢ ]} يُعدّ هذا مفيدًا للتحكم في الإشارات الخلوية، لأنّ الفوسفاتيديل إينوزيتول ثنائي الفوسفات _PIP₂ لا يُفسفر إلا بواسطة عائلة إنزيمات PI 3-kinases ( كيناز الفوسفاتيديل إينوزيتول ٣ أو PI3-K)، وذلك فقط عند استقبال إشارات كيميائية تُخبر الخلية ببدء عملية النمو. على سبيل المثال، قد يتم تنشيط PI 3-kinases بواسطة مستقبل مقترن بالبروتين G أو مستقبل كيناز التيروزين، مثل مستقبل الأنسولين . بمجرد تنشيطه، يقوم PI 3-kinase بفسفرة _PIP₂ لتكوين _PIP₃ .

بمجرد أن يتموضع Akt بشكل صحيح على الغشاء عبر ارتباطه بـ PIP3 ، يمكن فسفرته بواسطة كينازاته المنشطة، وهي كيناز-1 المعتمد على الفوسفاتيديل إينوزيتول ( PDPK1 عند الثريونين 308 في Akt1 والثريونين 309 في Akt2) ومركب mTORC2 ( عند السيرين 473 (Akt1) و474 (Akt2))، والذي يوجد بمستويات عالية في حالة التغذية، ^{[ 13 ] [ 14 ]} حيث تتم الفسفرة أولاً بواسطة mTORC2. وبالتالي، يعمل mTORC2 وظيفيًا كجزيء PDK2 الذي طال انتظاره، على الرغم من أن جزيئات أخرى، بما في ذلك كيناز مرتبط بالإنترغرين (ILK) وكيناز-2 المنشط بواسطة كيناز البروتين المنشط بالميتوجين ( MAPKAPK2 )، يمكن أن تعمل أيضًا كـ PDK2. يؤدي الفسفرة بواسطة mTORC2 إلى تحفيز الفسفرة اللاحقة لنظائر Akt بواسطة PDPK1.

يمكن بعد ذلك أن تقوم الأشكال المتغايرة المنشطة من Akt بتنشيط أو تعطيل ركائزها العديدة (مثل mTOR ) من خلال نشاط الكيناز الخاص بها.

إلى جانب كونها مُؤثِّرًا نهائيًا لكينازات PI 3، يمكن أيضًا تنشيط نظائر Akt بطريقة مستقلة عن كيناز PI 3. ^{[ 15 ]} يقوم ACK1 أو TNK2 ، وهو كيناز تيروسين غير مستقبل، بفسفرة Akt عند بقايا التيروسين 176، مما يؤدي إلى تنشيطه بطريقة مستقلة عن كيناز PI 3. ^{[ 15 ]} وقد أشارت الدراسات إلى أن العوامل التي ترفع مستوى cAMP يمكن أن تُنشِّط Akt أيضًا من خلال كيناز البروتين A (PKA) في وجود الأنسولين. ^{[ 16 ]}

يمكن أن يخضع بروتين Akt لعملية إضافة جزيء O -GlcNAcylation بواسطة إنزيم OGT . وترتبط إضافة جزيء O -GlcNAcylation إلى بروتين Akt بانخفاض في فسفرة الثريونين 308. ^{[ 17 ]}

عادةً ما يُفسفر بروتين Akt1 عند الموضع T450 في وحدة الانحناء أثناء ترجمته. إذا لم يُفسفر Akt1 عند هذا الموضع، فلن يتخذ شكله الصحيح. يُضاف اليوبيكويتين إلى Akt1 غير المُفسفر عند T450، مما يؤدي إلى تحلله بواسطة البروتيازوم . كما يُفسفر Akt1 عند الموضعين T308 وS473 أثناء استجابة IGF-1 ، ويُضاف اليوبيكويتين جزئيًا إلى Akt1 متعدد الفسفرة الناتج بواسطة إنزيم E3 ليغاز NEDD4 . يُحلل البروتيازوم معظم Akt1 المُفسفر والمُضاف إليه اليوبيكويتين، بينما تنتقل كمية صغيرة منه إلى النواة بطريقة تعتمد على إضافة اليوبيكويتين لفسفرة ركيزته. إن طفرة Akt1 المشتقة من السرطان (E17K) تخضع لعملية اليوبيكويتين والفسفرة بسهولة أكبر من النوع البري Akt1. وينتقل Akt1 المُيوبيكويتين-المفسفر (E17K) إلى النواة بكفاءة أعلى من النوع البري Akt1. قد تُساهم هذه الآلية في الإصابة بالسرطان الناجم عن E17K-Akt1 لدى البشر. ^{[ 18 ]}

يمكن تنظيم تنشيط Akt1 المعتمد على PI3K من خلال مثبط الورم PTEN ، الذي يعمل بشكل أساسي عكس PI3K المذكور أعلاه. ^{[ 19 ]} يعمل PTEN كفوسفاتاز لإزالة الفوسفات من PIP3 وتحويله إلى PIP2 . يؤدي ذلك إلى إزالة عامل التموضع الغشائي من مسار إشارات Akt . وبدون هذا التموضع، ينخفض ​​معدل تنشيط Akt1 بشكل ملحوظ، وكذلك جميع المسارات اللاحقة التي تعتمد على Akt1 للتنشيط.

يمكن أيضًا إزالة الفوسفات من PIP3 عند الموضع "5" بواسطة عائلة SHIP من فوسفاتازات الإينوزيتول، SHIP1 و SHIP2 . تقوم هذه الفوسفاتازات متعددة الفوسفات بإزالة الفوسفات من PIP3 لتكوين PIP2 .

ثبت أن الفوسفاتازات من عائلة PHLPP ، وهما PHLPP1 و PHLPP2، تعمل على إزالة الفوسفات مباشرةً، وبالتالي تعطيل نظائر Akt المختلفة. يقوم PHLPP2 بإزالة الفوسفات من Akt1 وAkt3، بينما يختص PHLPP1 بإزالة الفوسفات من Akt2 وAkt3.

تستطيع كينازات Akt تعزيز بقاء الخلايا بوساطة عوامل النمو بشكل مباشر وغير مباشر. يُعدّ BAD بروتينًا مُحفزًا للموت الخلوي المبرمج من عائلة Bcl-2 . يستطيع Akt1 فسفرة BAD على الموقع Ser136، ^{[ 21 ]} مما يؤدي إلى انفصال BAD عن مُركب Bcl-2/Bcl-X وفقدانه لوظيفته المُحفزة للموت الخلوي المبرمج. ^{[ 22 ]} كما يستطيع Akt1 تنشيط NF-κB عبر تنظيم كيناز IκB (IKK)، مما يُؤدي إلى نسخ جينات مُعززة للبقاء. ^{[ 23 ]}

من المعروف أن نظائر بروتين Akt تلعب دورًا في دورة الخلية . في ظل ظروف مختلفة، تبين أن تنشيط Akt1 يتغلب على توقف دورة الخلية في المرحلتين G1 ^{[ 24 ]} وG2 ^{[ 25 ]} . علاوة على ذلك، قد يُمكّن Akt1 المُنشط من تكاثر وبقاء الخلايا التي تعرضت لتأثير طفري محتمل، وبالتالي قد يُساهم في اكتساب طفرات في جينات أخرى.

يُعدّ Akt2 ضروريًا لانتقال ناقل الجلوكوز 4 ( GLUT4 ) إلى غشاء الخلية استجابةً للأنسولين. ويمكن تثبيط كيناز سينثاز الجليكوجين 3 ( GSK-3 ) عند فسفرته بواسطة Akt، مما يؤدي إلى زيادة تخليق الجليكوجين. كما يشارك GSK3 في سلسلة إشارات Wnt ، لذا قد يكون Akt متورطًا أيضًا في مسار Wnt. أما دوره في التدهن الكبدي الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، فلا يزال غير معروف.

ينظم Akt1 بروتين TFEB ، وهو منظم رئيسي لتكوين الليزوزومات، ^{[ 26 ]} عن طريق الفسفرة المباشرة عند السيرين 467. ^{[ 27 ]} يُستبعد TFEB المفسفر من النواة ويكون أقل نشاطًا. ^{[ 27 ]} يُعزز التثبيط الدوائي لـ Akt انتقال TFEB إلى النواة ، وتكوين الليزوزومات، والالتهام الذاتي. ^{[ 27 ]}

كما ثبت تورط بروتين Akt1 في تكوين الأوعية الدموية وتطور الأورام. فعلى الرغم من أن نقص بروتين Akt1 في الفئران يثبط تكوين الأوعية الدموية الطبيعي، إلا أنه يعزز تكوين الأوعية الدموية المرضي ونمو الأورام المرتبط بتشوهات النسيج الخلوي في الجلد والأوعية الدموية. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

قد تُستخدم مثبطات Akt في علاج أنواع من السرطان مثل الورم الأرومي العصبي . وقد خضعت بعض مثبطات Akt لتجارب سريرية. ففي عام 2007، أُجريت المرحلة الأولى من التجارب السريرية على دواء VQD-002 . ^{[ 32 ]} وفي عام 2010، وصل دواء بيريفوسين إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية. ^{[ 33 ]} ولكنه فشل في المرحلة الثالثة عام 2012.

تمت الموافقة على دواء ميلتيفوسين لعلاج داء الليشمانيات ، وهو قيد الدراسة لاستخدامه في مؤشرات أخرى بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية.

يُعتقد الآن أن Akt1 هو "المفتاح" لدخول فيروس الهربس البسيط من النوع الأول (HSV-1) والنوع الثاني (HSV-2 ) إلى الخلايا. يسمح إطلاق الكالسيوم داخل الخلايا بدخول فيروس الهربس؛ حيث يُنشّط الفيروس Akt1، مما يؤدي بدوره إلى إطلاق الكالسيوم. يؤدي معالجة الخلايا بمثبطات Akt قبل التعرض للفيروس إلى انخفاض ملحوظ في معدل الإصابة. ^{[ 34 ]}

أُبلغ عن نتائج المرحلة الأولى من التجارب السريرية لعقار MK-2206 لعلاج الأورام الصلبة المتقدمة في عام 2011، ^{[ 35 ]} وخضع لاحقاً للعديد من دراسات المرحلة الثانية لعلاج مجموعة واسعة من أنواع السرطان. ^{[ 36 ]}

في عام 2013، تم الإبلاغ عن نتائج المرحلة الأولى من التجارب السريرية لعقار AZD5363 فيما يتعلق بالأورام الصلبة. ^{[ 37 ]} مع دراسة أخرى لعقار AZD5363 مع عقار أولاباريب تم الإبلاغ عنها في عام 2016. ^{[ 38 ]}

يخضع دواء إيباتاسيرتيب حاليًا للمرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج سرطان الثدي. ^{[ 39 ]}

كان دواء ريزافاسرتيب قيد التجارب السريرية، ولكن تم إيقافها. ^{[ 40 ]} ويُستخدم الآن كمركب تجريبي. ^{[ 41 ]}

يخضع دواء إنجاسيرتيب حاليًا لتجارب سريرية لعلاج توسع الشعيرات الدموية النزفي الوراثي . ^{[ 42 ]}

يرتبط تنشيط نظائر بروتين Akt بالعديد من الأورام الخبيثة؛ ومع ذلك، لاحظ فريق بحثي من مستشفى ماساتشوستس العام وجامعة هارفارد ، على نحو غير متوقع، دورًا معاكسًا لبروتين Akt وأحد مُؤثراته النهائية FOXOs في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). وأشاروا إلى أن انخفاض مستويات نشاط بروتين Akt، بالتزامن مع ارتفاع مستويات FOXOs، ضروري للحفاظ على وظيفة الخلايا البادئة لابيضاض الدم (LICs) وحالتها غير الناضجة. تكون FOXOs نشطة، مما يشير إلى انخفاض نشاط بروتين Akt، في حوالي 40% من عينات مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد، بغض النظر عن النمط الجيني الفرعي؛ وقد أدى تنشيط بروتين Akt أو الحذف المُركب لـ FoxO1/3/4 إلى تقليل نمو خلايا ابيضاض الدم في نموذج فأر. ^{[ 43 ]}

أظهرت دراستان أن بروتين Akt1 يشارك في أورام الخلايا الحبيبية لدى اليافعين (JGCT). وُجدت تكرارات ضمن الإطار في نطاق التماثل البليكتريني (PHD) للبروتين في أكثر من 60% من أورام الخلايا الحبيبية لدى اليافعين التي تصيب الفتيات دون سن 15 عامًا. أما أورام الخلايا الحبيبية لدى اليافعين التي لا تحمل تكرارات، فقد حملت طفرات نقطية تؤثر على بقايا محفوظة للغاية. أظهرت البروتينات المتحولة الحاملة للتكرارات توزيعًا خلويًا فرعيًا غير طبيعي، مع تركيز ملحوظ في غشاء البلازما. أدى ذلك إلى درجة ملحوظة من تنشيط بروتين Akt1، كما يتضح من مستوى الفسفرة العالي، والذي تم تأكيده بواسطة فحوصات المؤشرات. ^{[ 44 ]}

كشف تحليل تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-Seq) عن سلسلة من الجينات ذات التعبير التفاضلي، والتي تشارك في إشارات السيتوكينات والهرمونات وعمليات انقسام الخلايا. وأشارت تحليلات إضافية إلى عملية محتملة لفقدان التمايز، واقترحت أن معظم الاختلالات في التعبير الجيني قد تكون ناتجة عن مجموعة محدودة من عوامل النسخ التي تتأثر بتنشيط Akt1. وتُشير هذه النتائج إلى أن الطفرات الجسدية في Akt1 تُعدّ من الأحداث الرئيسية المُحتملة في نشأة أورام الخلايا الجرثومية اليافعة (JGCTs). ^{[ 45 ]}