بيتا سيكريتاز 1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم بيتا سيكريتاز 1 ، المعروف أيضًا باسم إنزيم شطر بروتين طليعة الأميلويد في الموقع بيتا 1 ، وإنزيم شطر بروتين طليعة الأميلويد في الموقع بيتا 1 ( BACE1 )، والبروتياز الأسبارتيك المرتبط بالغشاء 2 ، وميمابسين-2 ، والبروتياز الأسبارتيل 2 ، و ASP2 ، هو إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين BACE1 . [ 5 ] ويُلاحظ التعبير عن BACE1 بشكل رئيسي في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية قليلة التغصنات . [ 6 ]

إنزيم BACE1 هو بروتياز حمض الأسبارتيك، وهو مهم في تكوين أغلفة الميالين في خلايا الأعصاب الطرفية. في الفئران، يكون التعبير عن BACE1 مرتفعًا في المراحل التالية للولادة، عندما يحدث التمييل . [ 7 ] يحتوي البروتين الغشائي على اثنين من بقايا الأسبارتات النشطة في نطاقه البروتيني خارج الخلوي ، وقد يعمل كجزيء ثنائي . ذيله السيتوبلازمي ضروري للنضج الصحيح والنقل الخلوي الفعال، ولكنه لا يؤثر على نشاطه. يُنتَج كإنزيم أولي ، ويحدث التخلص منه بواسطة الإندوبروتيوليت بعد مغادرة BACE للشبكة الإندوبلازمية ، في جهاز جولجي . بالإضافة إلى ذلك، يتلقى الببتيد الأولي سكريات إضافية لزيادة الكتلة الجزيئية. [ 8 ] ويصبح الذيل مُبلمًا .

يتأثر التعبير عن BACE1 بالحالة الالتهابية: أثناء مرض الزهايمر، تعمل السيتوكينات على تقليل PPAR1 وهو مثبط لـ mRNA الخاص بـ BACE1.

دوره في مرض الزهايمر

معالجة البروتين السلائفي للأميلويد

يُعد BACE1 هو بيتا سيكريتاز الرئيسي لتوليد ببتيدات أميلويد بيتا في الخلايا العصبية. [ 9 ]

يتطلب تكوين ببتيدات الأميلويد بيتا، التي تتكون من 40 أو 42 حمضًا أمينيًا وتتجمع في أدمغة مرضى الزهايمر، عمليتي انقسام متتاليتين لبروتين طليعة الأميلويد (APP). يؤدي الانقسام خارج الخلوي لـ APP بواسطة إنزيم BACE1 إلى تكوين جزء قابل للذوبان خارج الخلية وجزء مرتبط بغشاء الخلية يُشار إليه بـ C99. يؤدي انقسام C99 داخل نطاقه عبر الغشائي بواسطة إنزيم غاما سيكريتاز إلى تحرير النطاق داخل الخلوي لـ APP وإنتاج الأميلويد بيتا. ولأن إنزيم غاما سيكريتاز يقطع APP بالقرب من غشاء الخلية أكثر من BACE1، فإنه يزيل جزءًا من ببتيد الأميلويد بيتا. يمنع الانقسام الأولي لـ APP بواسطة إنزيم ألفا سيكريتاز، وليس BACE1، التكوين النهائي للأميلويد بيتا، مكونًا P3 ، مما يدل على أن BACE1 وإنزيم ألفا سيكريتاز يتنافسان على معالجة APP.

على عكس بروتين APP وبروتينات البريسينيلين المهمة في إنزيم غاما سيكريتاز، لا توجد طفرات معروفة في الجين المشفر لإنزيم BACE1 تسبب مرض الزهايمر العائلي المبكر ، وهو شكل نادر من هذا المرض. مع ذلك، فقد تبين ارتفاع مستويات هذا الإنزيم في مرض الزهايمر المتأخر الأكثر شيوعًا. يُعدّ BACE2 نظيرًا وثيقًا لـ BACE1، ولم يُرصد له أي انقسام لبروتين APP في الجسم الحي .

لا يزال الغرض الفيزيولوجي من قيام إنزيم BACE بفصل بروتين APP وبروتينات غشائية أخرى غير معروف: فقد لاحظت بعض الدراسات أن BACE1 يشارك في عملية التغليف المياليني (إذ يُعبر عنه بالتزامن مع نيورغولين 1 من النوع الثالث). وبطريقة مماثلة لمعالجة بروتين APP، تُعد الوحدة الفرعية بيتا لقناة الصوديوم ذات البوابات الفولتية ركيزة لإنزيم BACE1. [ 10 ]

مع ذلك، فإن طفرة في حمض أميني واحد في بروتين APP تقلل من قدرة إنزيم BACE1 على شطره لإنتاج بروتين بيتا النشواني، وتقلل من خطر الإصابة بمرض الزهايمر وغيره من حالات التدهور المعرفي. [ 11 ] [ 12 ]

مثبطات BACE

من الناحية النظرية، فإن الأدوية التي تعمل على تثبيط هذا الإنزيم (مثبطات BACE) من شأنها أن تمنع تراكم بروتين بيتا أميلويد، وقد تساعد (وفقًا لفرضية الأميلويد ) في إبطاء أو إيقاف مرض الزهايمر. [ 13 ]

لعلاج مرض الزهايمر

تخوض عدة شركات المراحل المبكرة من تطوير واختبار هذه الفئة المحتملة من العلاجات. [ 14 ] [ 15 ] وفي مارس 2008، تم الإعلان عن نتائج المرحلة الأولى للمرشح CTS-21166 التابع لشركة CoMentis Inc. [ 16 ]

في أبريل 2012، أعلنت شركة ميرك وشركاؤها عن نتائج المرحلة الأولى من التجارب السريرية لعقارها المرشح فيروبيسيستات (MK-8931). [ 17 ] وبدأت ميرك المرحلة الثانية/الثالثة من التجارب السريرية لعقار MK-8931 في ديسمبر 2012، وكان من المتوقع أن تكتمل في يوليو 2019. [ 18 ] وفي فبراير 2017، أوقفت ميرك المرحلة الأخيرة من تجاربها السريرية لعقار فيروبيسيستات لعلاج مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط، بعد أن أفادت لجنة مستقلة من الخبراء بأنه "لا يملك أي فرصة تُذكر" للنجاح. وجاء ذلك بعد ثلاثة أشهر فقط من إعلان شركة إيلي ليلي وشركاؤها عن انتكاسة مماثلة مع عقار سولانيزوماب .

في سبتمبر 2014، أعلنت شركتا أسترازينيكا وإيلي ليلي عن اتفاقية لتطوير دواء لانابيسيستات (AZD3293) بشكل مشترك. [ 19 ] بدأت تجربة سريرية محورية من المرحلة الثانية/الثالثة لدواء لانابيسيستات في أواخر عام 2014، [ 20 ] ولكنها توقفت في عام 2018 قبل موعد انتهائها المقرر بسبب النتائج الضعيفة. [ 21 ]

مثبط آخر لإنزيم BACE1 وصل إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية هو مثبط LY2886721 من شركة إيلي ليلي. عُرضت بيانات المرحلة الأولى من التجارب لأول مرة في المؤتمر الدولي لجمعية الزهايمر عام 2012. أدى تناول جرعة يومية لمدة أسبوعين إلى خفض نشاط إنزيم BACE1 بنسبة 50-75% ومستوى بروتين Aβ42 في السائل النخاعي بنسبة 72% (ويليس وآخرون، 2012؛ بومان روجرز وستروبل، 2013). مؤخرًا، أفادت شركة ليلي بإيقاف المرحلة الثانية من التجارب السريرية لـ LY2886721 بسبب تشوهات كبدية وُجدت لدى 4 من أصل 45 مريضًا (روجرز، 2013). مع ذلك، لا يُشترط أن تكون هذه السمية مرتبطة بآلية عمل المثبط، بل قد تُمثل آثارًا جانبية غير مقصودة، إذ أن أكباد الفئران المُعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى إنزيم BACE1 طبيعية.

الآثار الجانبية المحتملة

أشارت التجارب التي أُجريت على الفئران إلى أن إنزيمات BACE البروتينية، وتحديدًا BACE1، ضرورية لوظيفة مغازل العضلات بشكل سليم . [ 22 ] تُثير هذه النتائج احتمال أن يكون للأدوية المُثبِّطة لإنزيم BACE، والتي يجري البحث فيها حاليًا لعلاج مرض الزهايمر، آثار جانبية كبيرة تتعلق بضعف التناسق الحركي، [ 23 ] على الرغم من أن الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين BACE1 تتمتع بصحة جيدة. [ 24 ]

العلاقة بالبلازميبسين

يرتبط إنزيم BACE1 ارتباطًا بعيدًا ببروتياز حمض الأسبارتيك الممرض بلازميبسين ، والذي يُعد هدفًا محتملاً للأدوية المضادة للملاريا في المستقبل. [ 25 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000186318 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000032086 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ فاسار ر، بينيت ب د، بابو خان ​​س، خان س، ميندياز إي أ، دينيس ب، وآخرون . (أكتوبر 1999). " انقسام بروتين طليعة الأميلويد في مرض الزهايمر بواسطة إنزيم بيتا سيكريتاز، وهو بروتياز أسبارتيك عبر الغشاء BACE" . مجلة ساينس . 286 (5440): 735-741 . doi : 10.1126/science.286.5440.735 . PMID 10531052. S2CID 42481897. مؤرشف من الأصل في 9 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 1 يوليو 2019 .   
  6. ↑ راجاني آر إم، إلينغفورد آر، هيلموث إم، هاريس إس إس، تاسو أو إس، غرايكوفسكي دي، وآخرون . (يوليو 2024). "التثبيط الانتقائي لبروتين بيتا النشواني المشتق من الخلايا الدبقية قليلة التغصن يُعالج الخلل الوظيفي العصبي في مرض الزهايمر" . مجلة PLOS Biology . 22 (7) e3002727. doi : 10.1371/journal.pbio.3002727 . PMC 11265669. PMID 39042667 .   
  7. ↑ ويليم م، غارات أ.ن، نوفاك ب، سيترون م، كوفمان س، ريتغر أ، وآخرون . (أكتوبر 2006). "التحكم في تغليف الأعصاب الطرفية بالميالين بواسطة بيتا سيكريتاز BACE1". مجلة ساينس . 314 (5799): 664-666 . Bibcode : 2006Sci...314..664W . doi : 10.1126/science.1132341 . PMID 16990514. S2CID 8432207 .   
  8. ↑ كابيل أ، شتاينر هـ، ويليم م، كايزر هـ، ماير س، والتر ج، وآخرون . (أكتوبر 2000). "نضج وانشطار الببتيد الأولي لإنزيم بيتا سيكريتاز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (40): 30849-30854 . doi : 10.1074/jbc.M003202200 . PMID 10801872 .  
  9. ↑ كاي هـ، وانغ ي، مكارثي د، وين هـ، بورشيلت د.ر، برايس د.ل، وآخرون (مارس 2001). "إنزيم بيتا سيكريتاز 1 هو بيتا سيكريتاز الرئيسي لتوليد ببتيدات أميلويد بيتا بواسطة الخلايا العصبية". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 4 (3): 233-234 . doi : 10.1038/85064 . PMID 11224536. S2CID 11973104 .   
  10. ↑ كيم دي واي، كاري بي دبليو، وانغ إتش، إنجانو إل إيه، بينشتوك إيه إم، ويرتز إم إتش، وآخرون . (يوليو 2007). "ينظم BACE1 قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية والنشاط العصبي" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 9 (7): 755-764 . doi : 10.1038/ncb1602 . PMC 2747787. PMID 17576410 .   
  11. ↑ "جين مكافحة الزهايمر قد يُلهم علاجات" . يوليو 2012. مؤرشف من الأصل في 15 مايو 2012. تم الاطلاع عليه في 16 يوليو 2012 .
  12. ↑ جونسون تي، أتوال جيه كيه، شتاينبرغ إس، سنايدال جيه، جونسون بي في، بيورنسون إس، وآخرون . (أغسطس 2012) . "طفرة في جين APP تحمي من مرض الزهايمر والتدهور المعرفي المرتبط بالعمر". مجلة نيتشر . 488 (7409): 96-99 . Bibcode : 2012Natur.488...96J . doi : 10.1038/nature11283 . PMID 22801501. S2CID 4333449 .   
  13. ↑ براديبكيران، جيه إيه، ريدي، إيه بي، ين، إكس، مانكزاك، إم، ريدي، بي إتش (يناير 2020). " التأثيرات الوقائية لجزيئات الربيطة المثبطة لـ BACE1 ضد السمية المشبكية والميتوكوندرية الناجمة عن بروتين بيتا النشواني في مرض الزهايمر" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 29 (1): 49-69 . doi : 10.1093/hmg/ddz227 . PMC 7001603. PMID 31595293 .  
  14. ↑ ووكر إل سي، روزن آر إف (يوليو 2006). "علاجات الزهايمر - ماذا بعد مثبطات الكولينستراز؟". الشيخوخة والتقدم في السن . 35 (4): 332-335 . doi : 10.1093/ageing/afl009 . PMID 16644763 . 
  15. ↑ باكستر إي دبليو، كونواي كيه إيه، كينيس إل، بيشوف إف، ميركن إم إتش، وينتر إتش إل، وآخرون . (سبتمبر 2007). "2-أمينو-3،4-ثنائي هيدروكينازولين كمثبطات لإنزيم BACE-1 (إنزيم شطر بروتين APP في الموقع بيتا): استخدام التصميم القائم على البنية لتحويل مركب فعال بتركيز ميكرومولي إلى مركب رائد بتركيز نانومولي". مجلة الكيمياء الطبية . 50 (18): 4261-4264 . doi : 10.1021/jm0705408 . PMID 17685503 .  
  16. ↑ "ظهور مثبط BACE من شركة CoMentis لأول مرة" . أبريل 2008. مؤرشف من الأصل بتاريخ 26 سبتمبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2012 .
  17. ↑ "شركة ميرك تعرض نتائج المرحلة الأولى من التجارب السريرية لتقييم مثبط BACE التجريبي MK-8931 في الأكاديمية الأمريكية لعلم الأعصاب" . أبريل 2012. مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 يوليو 2012.
  18. ↑ «شركة ميرك تبدأ المرحلة الثانية/الثالثة من دراسة مثبط BACE التجريبي، MK-8931، لعلاج مرض الزهايمر» . ديسمبر 2012. مؤرشف من الأصل بتاريخ 27 فبراير 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 ديسمبر 2012 .
  19. ↑ أعلنت شركتا أسترازينيكا وإيلي ليلي عن تحالف لتطوير وتسويق مثبط BACE، AZD3293، لعلاج مرض الزهايمر . ١٦ سبتمبر ٢٠١٤. مؤرشف من الأصل في ٢٣ سبتمبر ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ٨ أكتوبر ٢٠١٤ .
  20. ↑ "أسترازينيكا وإيلي ليلي تُدخلان دواءً لعلاج الزهايمر في تجربة سريرية واسعة النطاق" . رويترز . ديسمبر 2014. مؤرشف من الأصل بتاريخ 25 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 يونيو 2017 .
  21. ↑ "تحديث حول المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعقار لانابيسيستات" . 12 يونيو 2018. مؤرشف من الأصل في 5 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 20 يونيو 2018 .
  22. ↑ شيريت سي، ويليم إم، فريكر إف آر، ويندي إتش، وولف-غولدنبرغ إيه، تاهيروفيتش إس، وآخرون . (يوليو 2013). "يتعاون كل من Bace1 وNeuregulin-1 للتحكم في تكوين مغازل العضلات والحفاظ عليها" . مجلة EMBO . 32 (14): 2015-2028 . doi : 10.1038 / emboj.2013.146 . PMC 3715864. PMID 23792428 .   
  23. ↑ بيترسون إيه إف، أولسون إي، والوند إل أو (2005). "الوظيفة الحركية لدى الأفراد المصابين باضطراب إدراكي خفيف ومرض الزهايمر المبكر". الخرف واضطرابات الإدراك لدى كبار السن . 19 ( 5-6 ): 299-304 . doi : 10.1159/000084555 . PMID 15785030. S2CID 36382718 .  
  24. ↑ روبرتس إس إل، أندرسون جيه، باسي جي، بينكوفسكي إم جيه، برانستيتر دي جي، تشين كيه إس، وآخرون . (يونيو 2001). "فئران معدلة وراثيًا بحذف جين BACE تتمتع بصحة جيدة على الرغم من افتقارها لنشاط بيتا سيكريتاز الأساسي في الدماغ: دلالات على علاجات مرض الزهايمر" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 10 (12): 1317-1324 . doi : 10.1093/hmg/10.12.1317 . PMID 11406613 .  
  25. ↑ روسو، آي.، بابيت، إس.، موراليداران، في.، بتلر، تي.، أوكسمان، أ.، غولدبيرغ، دي. إي. (فبراير 2010). " يُتيح بلازميبسين V لبروتينات البلازموديوم التصدير إلى كريات الدم الحمراء المضيفة" . مجلة نيتشر . 463 (7281): 632-636 . Bibcode : 2010Natur.463..632R . doi : 10.1038/nature08726 . PMC 2826791. PMID 20130644 .  

للمزيد من القراءة

  • هونغ إل، هي إكس، هوانغ إكس، تشانغ دبليو، تانغ جيه (2005). "الخصائص البنيوية لبروتين ميمابسين 2 البشري (بيتا سيكريتاز) وآثارها البيولوجية والمرضية". مجلة Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (12): 787–792 . doi : 10.1093/abbs/36.12.787 . PMID 15592644 . 
  • جونستون، جيه. إيه.، ليو، دبليو. دبليو.، تود، إس. إيه.، كولسون، دي. تي.، مورفي، إس.، إيرفين، جي. بي.، وآخرون . (2006). "تعبير ونشاط إنزيم شطر بروتين طليعة الأميلويد في  الموقع بيتا في مرض الزهايمر". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 33 (الجزء 5): 1096-100 . doi : 10.1042/BST20051096 . PMID 16246054. S2CID 44248549 .  
  • دومينغيز دي آي، هارتمان دي، دي ستروبر بي (2006). "إنزيم BACE1 والبريسينيلين: بروتيازان أسبارتيل غير عاديين متورطان في مرض الزهايمر". الأمراض التنكسية العصبية . 1 ( 4-5 ): 168-174 . doi : 10.1159/000080982 . PMID 16908986. S2CID 26746944 .  
  • زاكيتي د، شيريجاتي إي، بيتيجازي ب، ميهايلوفيتش إم، سوزا فل، جروهوفاز إف، وآخرون  . (2007). “تعبير ونشاط BACE1: الأهمية في مرض الزهايمر”. الأمراض التنكسية العصبية . 4 ( 2– 3): 117– 26. دوى : 10.1159/000101836 . بميد 17596706 . S2CID 32898359 .