إنزيم غاما سيكريتاز

إنزيم غاما سيكريتاز هو مركب بروتيني متعدد الوحدات ، وهو بروتين غشائي متكامل ، يقوم بقطع البروتينات الغشائية أحادية المرور عند بقايا الأحماض الأمينية داخل نطاق الغشاء. تُعرف هذه البروتيازات باسم البروتيازات داخل الغشاء . يُعد بروتين طليعة الأميلويد ، وهو بروتين غشائي متكامل كبير، الركيزة الأكثر شهرة لإنزيم غاما سيكريتاز. عند قطعه بواسطة كل من إنزيمي غاما وبيتا سيكريتاز ، ينتج ببتيد قصير يتكون من 37-43 حمضًا أمينيًا يُسمى بيتا أميلويد، والذي يُعد شكله الليفي المطوي بشكل غير طبيعي المكون الرئيسي للويحات الأميلويد الموجودة في أدمغة مرضى الزهايمر . يُعد إنزيم غاما سيكريتاز بالغ الأهمية أيضاً في المعالجة ذات الصلة للعديد من البروتينات الغشائية المتكاملة من النوع الأول، مثل Notch ، ^{[ 2 ]} وErbB4 ، ^{[ 3 ]} وE-cadherin ، ^{[ 4 ]} وN-cadherin ، ^{[ 5 ]} وephrin-B2 ، ^{[ 6 ]} أو CD44 . ^{[ 7 ]}

يتكون مُركَّب غاما سيكريتاز من أربعة بروتينات منفصلة: PSEN1 (بريسينيلين-1)، ^{[ 8 ]} ونيكاسترين ، و APH-1 (البروتين المعيب في البلعوم الأمامي 1)، و PEN-2 (مُحسِّن البريسينيلين 2). ^{[ 9 ]} تشير أدلة حديثة إلى أن بروتينًا خامسًا، يُعرف باسم CD147 ، هو مُنظِّم غير أساسي للمُركَّب، ويؤدي غيابه إلى زيادة نشاطه. ^{[ 10 ] [ 11 ]} يُعد البريسينيلين ، وهو بروتياز أسبارتيل ، الوحدة الفرعية المُحفِّزة ؛ وتُعتبر الطفرات في جين البريسينيلين عامل خطر وراثي رئيسي لمرض الزهايمر ^{[ 12 ]} ، كما أنها تُعدِّل نشاط الخلايا المناعية. ^{[ 13 ]} في البشر، تم تحديد شكلين من البريسينيلين وشكلين من APH-1 في الجينوم . يمكن أيضًا التعبير عن أحد نظائر APH في شكلين متماثلين عبر التضفير البديل ، مما يؤدي إلى ستة مركبات مختلفة على الأقل من مركبات غاما سيكريتاز التي قد يكون لها خصوصية لنوع الأنسجة أو الخلايا. ^{[ 14 ]}

تخضع البروتينات في مُركّب غاما سيكريتاز لتعديلاتٍ واسعة النطاق بفعل التحلل البروتيني أثناء تجميع المُركّب ونضجه؛ وتتمثل إحدى خطوات التنشيط الضرورية في الانشطار الذاتي التحفيزي للبريسينيلين إلى شظايا طرفية N و C. يتمثل الدور الرئيسي للنيكاسترين في الحفاظ على استقرار المُركّب المُجمّع وتنظيم حركة البروتينات داخل الخلايا. ^{[ 15 ]} يرتبط PEN-2 بالمُركّب عبر ارتباطه بنطاق غشائي للبريسينيلين ^{[ 16 ]} ، ومن بين أدواره المُحتملة الأخرى، يُساعد في تثبيت المُركّب بعد أن يُؤدي التحلل البروتيني للبريسينيلين إلى توليد الشظايا الطرفية N و C المُنشّطة . ^{[ 17 ]} يرتبط APH-1، وهو ضروري للنشاط البروتيني، بالمُركّب عبر نمط تفاعل حلزوني ألفا محفوظ، ويُساعد في بدء تجميع المُكوّنات غير المُكتملة. ^{[ 18 ]}

أظهرت الأبحاث الحديثة أن تفاعل مركب غاما سيكريتاز مع البروتين المنشط لغاما سيكريتاز يسهل انقسام غاما لبروتين طليعة الأميلويد إلى بيتا أميلويد . ^{[ 19 ]}

يُعتقد أن مُركّب غاما سيكريتاز يتكوّن وينضج عبر التحلل البروتيني في الشبكة الإندوبلازمية المبكرة . ^{[ 20 ]} ثم تُنقل هذه المُركّبات إلى الشبكة الإندوبلازمية المتأخرة حيث تتفاعل مع بروتينات الركيزة الخاصة بها وتُحلّلها. ^{[ 21 ]} كما لوحظ وجود مُركّبات غاما سيكريتاز في الميتوكوندريا ، حيث يُحتمل أن تُساهم في تعزيز موت الخلايا المبرمج . ^{[ 22 ]}

إنزيم غاما سيكريتاز هو بروتياز داخلي يقوم بقطع البروتينات الركيزة له ضمن نطاقها العابر للغشاء، بما في ذلك بروتين طليعة الأميلويد (APP) وبروتين نوتش . يتم التعرف على الركيزة عبر ارتباط النطاق الخارجي لبروتين نيكاسترين بالنهاية الأمينية للبروتين المستهدف، والذي ينتقل بعد ذلك عبر عملية غير مفهومة جيدًا بين جزئي بروتين بريسينيلين إلى موقع نشط يحتوي على الماء حيث يوجد حمض الأسبارتيك المحفز . يجب أن يحتوي الموقع النشط على الماء لإجراء عملية التحلل المائي ضمن بيئة كارهة للماء داخل غشاء الخلية ، على الرغم من أن كيفية تبادل الماء والبروتونات غير مفهومة جيدًا، ولا يوجد حتى الآن أي بنية بلورية لإنزيم غاما سيكريتاز باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية . ^{[ 23 ]} وقد سمحت عمليات إعادة البناء باستخدام المجهر الإلكتروني منخفض الدقة بتصوير المسام الداخلية المفترضة التي يبلغ قطرها حوالي 2 نانومتر. ^{[ 24 ]} في عام 2014، تم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد لمركب غاما سيكريتاز بشري سليم بواسطة تحليل الجسيمات المفردة بالمجهر الإلكتروني فائق البرودة بدقة 4.5 أنغستروم ^{[ 25 ]} ، وفي عام 2015 تم الإبلاغ عن بنية مجهرية إلكترونية فائقة البرودة بدقة ذرية (3.4 أنغستروم). ^{[ 1 ]}

يُعدّ مُركّب غاما سيكريتاز فريدًا بين البروتيازات لاحتوائه على موقع انقسام "غير دقيق" في الطرف الكربوكسيلي أثناء تكوين بروتين بيتا النشواني ؛ إذ يستطيع غاما سيكريتاز شطر بروتين APP في أيٍّ من مواقع متعددة لتكوين ببتيد ذي طول مُتغيّر، يتراوح عادةً بين 39 و42 حمضًا أمينيًا، حيث يُعدّ Aβ40 الشكل الأكثر شيوعًا، بينما يُعدّ Aβ42 الأكثر عُرضةً للتغيّرات البنيوية المؤدّية إلى تكوين ألياف النشواني . وترتبط بعض الطفرات في كلٍّ من بروتين APP ونوعي بروتين بريسينيلين البشري بزيادة إنتاج Aβ42 والشكل الوراثي المُبكر لمرض الزهايمر العائلي . ^{[ 26 ]} على الرغم من أن البيانات القديمة أشارت إلى أن الأشكال المختلفة لمركب غاما سيكريتاز قد تكون مسؤولة بشكل مختلف عن توليد نظائر بيتا أميلويد المختلفة، ^{[ 27 ]} فإن الأدلة الحالية تشير إلى أن الطرف الكربوكسيلي لبيتا أميلويد ينتج عن سلسلة من الانقسامات أحادية البقايا بواسطة نفس مركب غاما سيكريتاز. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} تنتج مواقع الانقسام المبكرة ببتيدات بطول 46 (انقسام زيتا) و49 (انقسام إبسيلون). ^{[ 29 ]}

• DAPT (مادة كيميائية) ، مثبط لإنزيم غاما سيكريتاز
• نيروجاسيستات ، مثبط إنزيم غاما سيكريتاز
• نيفيغاسيتور ، وهو مثبط لإنزيم غاما سيكريتاز
• سيماغاسيستات ، وهو مثبط لإنزيم غاما سيكريتاز