بريسينيلين

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

البريسينيلينات عائلة من البروتينات الغشائية متعددة المرور ، تشكل الوحدات الفرعية المحفزة لمركب بروتين غاما سيكريتاز داخل الغشاء . تم التعرف عليها لأول مرة في فحوصات الطفرات المسببة لأشكال مبكرة من مرض الزهايمر العائلي على يد بيتر سانت جورج-هايسلوب . [ 2 ] تمتلك الفقاريات جينين للبريسينيلين ، هما PSEN1 (يقع على الكروموسوم 14 في البشر) الذي يشفر البريسينيلين 1 (PS-1)، و PSEN2 (يقع على الكروموسوم 1 في البشر) الذي يشفر البريسينيلين 2 (PS-2). [ 3 ] يُظهر كلا الجينين تشابهًا بين الأنواع، مع اختلاف طفيف بين بريسينيلينات الفئران والبشر. تمتلك دودة النيماتودا C. elegans جينين يشبهان البريسينيلينات ويبدو أنهما متشابهان وظيفيًا، وهما sel-12 و hop-1 . [ 4 ]

تخضع بروتينات البريسينيلين لانشطار في منطقة حلزونية ألفا لإحدى الحلقات السيتوبلازمية، مُنتجةً جزءًا كبيرًا في الطرف الأميني وجزءًا أصغر في الطرف الكربوكسيلي ، يُشكلان معًا جزءًا من البروتين الوظيفي. [ 5 ] يمكن منع انشطار بروتين البريسينيلين 1 عن طريق طفرة تُسبب فقدان الإكسون 9، مما يؤدي إلى فقدان وظيفته. تلعب بروتينات البريسينيلين دورًا رئيسيًا في تنظيم الكالسيوم داخل الخلايا (Ca2 +)، وهو عنصر أساسي في إطلاق الناقلات العصبية قبل المشبكية وتحفيز التنبيه طويل الأمد . [ 6 ]

بناء

البريسينيلينات بروتينات غشائية ذات تسعة حلزونات ألفا . تم تحديد بنية معقد غاما سيكريتاز المُجمَّع باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة ، مما يُظهر مرونة بنيوية كبيرة في وحدة البريسينيلين الفرعية للمعقد استجابةً لارتباط الليجاند أو المُثبِّط. [ 7 ] [ 1 ] تخضع البريسينيلينات لمعالجة بروتينية ذاتية التحفيز بعد التعبير عنها، حيث تشق منطقة حلقة سيتوبلازمية بين الحلزونين السادس والسابع لإنتاج جزء كبير في الطرف الأميني وجزء أصغر في الطرف الكربوكسيلي . يبقى الجزآن متصلين ببعضهما في البروتين الناضج. يقع حمضا الأسبارتيك المحفزان ، اللازمان لنشاط بروتياز الأسبارتيل، في الحلزونين السادس والسابع. [ 8 ]

كان تركيب وبنية غشاء البريسينيلينات مثيرًا للجدل عند اكتشافها لأول مرة. توقع الباحثون أن يحتوي جين PSEN1 على عشرة نطاقات عابرة للغشاء؛ واتفقت النماذج على البنية المتوقعة للجزء الطرفي الأميني، لكن بنية الجزء الطرفي الكربوكسيلي كانت محل خلاف. أشارت دراسة أجريت عام 2006 إلى بنية عابرة للغشاء تتكون من تسعة مسارات، مع انقسام وتجميع في معقد غاما سيكريتاز قبل إدخاله في الغشاء البلازمي . [ 9 ] أظهرت دراسات الرنين المغناطيسي النووي في المحلول للجزء الطرفي الكربوكسيلي ثلاثة حلزونات يُحتمل أن تعبر الغشاء، [ 5 ] [ 10 ] بينما تشير دراسات علم البلورات بالأشعة السينية لنظير أثري ، [ 11 ] بالإضافة إلى المجهر الإلكتروني فائق البرودة لمعقد غاما سيكريتاز البشري، إلى تسعة حلزونات عابرة للغشاء. [ 7 ] [ 1 ]

وظيفة

التحفيز

البريسينيلينات هي المكون التحفيزي لبروتياز غاما سيكريتاز الغشائي ، وهو مركب بروتيني رباعي يتكون من البريسينيلين، والنيكاسترين ، و APH-1 ، و PEN-2 . يتميز هذا البروتياز بنطاق واسع جدًا من الركائز لنشاطه البروتيني . ركائزه عبارة عن حلزونات غشائية أحادية المرور كارهة للماء ذات مناطق خارج خلوية صغيرة نسبيًا. [ 12 ] [ 13 ] تنشأ هذه الركائز بعد انفصال النطاق الخارجي . [ 13 ] تتم معالجة أكثر من 100 بروتين غشائي متكامل مختلف بواسطة غاما سيكريتاز. [ 8 ] من أفضل ركائز غاما سيكريتاز التي تم توصيفها مستقبل نوتش وبروتين طليعة الأميلويد (APP). [ 7 ] [ 13 ] يلعب البريسينيلينات دورًا مهمًا في مسار إشارات نوتش في النمو. [ 14 ] تموت الفئران التي تم تعطيل جين PS1 لديها في مراحل مبكرة من النمو نتيجة تشوهات نمائية مشابهة لتلك التي تُلاحظ عند تعطيل Notch. [ 15 ] في الفئران المعدلة وراثيًا التي يتم فيها تعطيل البريسينيلين بشكل مشروط فقط بعد مراحل النمو المبكرة، توجد أدلة على أن البريسينيلينات، بصفتها مكونات غاما سيكريتاز، مهمة في بقاء الخلايا العصبية أثناء الشيخوخة. [ 14 ]

توجد اختلافات دقيقة وخاصة بالأنواع في أدوار بروتينَي بريسينيلين-1 وبريسينيلين-2 في مُركّبات غاما سيكريتاز المُجمّعة، حيث تشير العديد من الدراسات إلى دور أساسي لبروتين بريسينيلين-1. [ 13 ] في البشر، يختلف بروتينا بريسينيلين في التموضع الخلوي ، وقد يكونان أيضًا خاصين بنوع الخلية والنسيج . [ 8 ]

غير محفز

تؤدي بروتينات البريسينيلين أدوارًا إضافية غير تحفيزية في عمليات الإشارات الخلوية الأخرى، بما في ذلك استتباب الكالسيوم ، وتحمض الليزوزومات ، والالتهام الذاتي ، ونقل البروتينات . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] وقد حظي دور هذه البروتينات في استتباب الكالسيوم في الخلايا العصبية باهتمام كبير. [ 19 ] أظهر التعطيل الجيني لبروتينات البريسينيلين في المشابك العصبية في الحصين أن هذا يؤثر بشكل انتقائي على التقوية طويلة الأمد الناتجة عن موجات ثيتا ، حيث يؤدي التعطيل في المشبك قبل المشبكي، وليس بعد المشبكي، إلى إضعاف اللدونة قصيرة الأمد والتسهيل المشبكي. [ 6 ] كما انخفض إطلاق الغلوتامات في النهايات قبل المشبكية من خلال عمليات تتضمن تعديل إطلاق الكالسيوم داخل الخلايا . [ 6 ] وقد اقتُرح أن هذا "يمثل آلية تقارب عامة تؤدي إلى التنكس العصبي". [ 6 ]

تم تحديد وتوصيف نظائر هذه البروتينات في كائنات حقيقية النواة متنوعة، بما في ذلك الكائنات النموذجية مثل ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) والديدان الأسطوانية (Caenorhabditis elegans) ، ونباتات مثل نبات الرشاد (Arabidopsis thaliana) وفطر فيزكوميتريلا باتنس (Physcomitrella patens) ، وفطر العفن المخاطي ديكتيوستيليوم ديسكويديوم (Dictyostelium discoideum) . [ 17 ] [ 18 ] يُعتقد أن بروتينات البريسينيلين تؤدي في هذه الوظائف دورًا كبروتينات داعمة ، ويُرجح أن يكون هذا هو الدور الأصلي لهذه العائلة البروتينية. [ 18 ]

التعبير والتوزيع

يُعبر عن كلا بروتينَي البريسينيلين البشريين على نطاق واسع في الدماغ . ويختلف البروتينان في التموضع الخلوي ، حيث يُعبر عن PS1 على نطاق أوسع ويتواجد على غشاء الخلية ، بينما يتواجد PS2 بشكل رئيسي في الجسيمات الداخلية المتأخرة والجسيمات الحالة . [ 8 ] [ 20 ]

ارتباطه بمرض الزهايمر

معظم حالات مرض الزهايمر ليست وراثية. مع ذلك، توجد مجموعة فرعية صغيرة من الحالات التي تبدأ في سن مبكرة وتتميز بوجود عامل وراثي قوي. في مرضى الزهايمر ( الوراثة السائدة )، يمكن العثور على طفرات في بروتينات البريسينيلين (PSEN1؛ PSEN2) أو بروتين طليعة الأميلويد (APP). تحمل غالبية هذه الحالات جينات بريسينيلين طافرة. يُعد تراكم بروتين بيتا أميلويد (Aβ) جزءًا مهمًا من مسار مرض الزهايمر. لتكوين Aβ، يجب أن يُقطع APP بواسطة إنزيمين ، هما بيتا سيكريتاز وجاما سيكريتاز . البريسينيلين هو المكون الفرعي لجاما سيكريتاز المسؤول عن قطع APP.

يستطيع إنزيم غاما سيكريتاز قطع بروتين APP في عدة نقاط ضمن منطقة صغيرة منه، مما ينتج عنه بروتينات Aβ بأطوال مختلفة. يبلغ طول البروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر 40 و42 حمضًا أمينيًا. من المرجح أن يتجمع بروتين Aβ 42 لتكوين لويحات في الدماغ أكثر من بروتين Aβ 40. تؤدي طفرات بروتين بريسينيلين إلى زيادة نسبة بروتين Aβ 42 المُنتَج مقارنةً ببروتين Aβ 40، على الرغم من أن الكمية الإجمالية لبروتين Aβ المُنتَج تبقى ثابتة. [ 21 ] قد يحدث هذا نتيجةً لتأثيرات مختلفة للطفرات على إنزيم غاما سيكريتاز. [ 22 ]

اكتشاف

اكتُشفت جينات البريسينيلينات عام 1995 من خلال دراسات الارتباط باستخدام الطفرات الموجودة في حالات مرض الزهايمر العائلي . [ 2 ] وفي نفس الفترة تقريبًا، حُدِّدَ نظير البريسينيلين في دودة Caenorhabditis elegans ، وهو sel-12 ، بشكل مستقل كمساهم في إشارات Notch . [ 23 ] على الرغم من أن وظيفة البروتينات الناتجة عن هذه الجينات لم تكن واضحة في البداية، فقد اتضح من الدراسات اللاحقة أن الطفرات مرتبطة بنسب أعلى من Aβ 42 مقارنةً بـ Aβ40 الأقل قدرة على تكوين الأميلويد. وبحلول أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، ترسخ دور البريسينيلينات كمكون محفز لمركب بروتين غاما سيكريتاز. [ 24 ] [ 25 ]

مراجع

  1. 1 2 3 يانغ جي، تشو آر، تشو كيو، قوه إكس، يان سي، كي إم، وآخرون  . (يناير 2019). “الأساس الهيكلي للتعرف على الشق بواسطة γ-secretase البشري”. طبيعة . 565 (7738): 192-197 . دوى : 10.1038 / s41586-018-0813-8 . بميد 30598546 . S2CID 57189683 .  
  2. شيرينغتون ر، روغاييف إي آي، ليانغ واي، روغاييفا إي إيه، ليفيسك جي، إيكيدا إم، وآخرون (يونيو 1995 ) . "استنساخ جين يحمل طفرات خاطئة في مرض الزهايمر العائلي المبكر". نيتشر . 375 (6534): 754-760 . Bibcode : 1995Natur.375..754S . doi : 10.1038/375754a0 . PMID 7596406. S2CID 4308372 .   
  3. ↑ ليفي-لاهاد إي، واسكو دبليو، بوركاج بي، رومانو دي إم، أوشيما جيه، بيتينجيل دبليو إتش، وآخرون . (أغسطس 1995). " جين مرشح لموقع مرض الزهايمر العائلي على الكروموسوم 1". مجلة ساينس . 269 (5226): 973-977 . Bibcode : 1995Sci...269..973L . doi : 10.1126/science.7638622 . PMID 7638622. S2CID 27296868 .   
  4. ↑ سميالوفسكا أ، باوميستر ر (2006). "وظيفة البريسينيلين في دودة Caenorhabditis elegans". الأمراض التنكسية العصبية . 3 ( 4-5 ): 227-32 . doi : 10.1159/000095260 . PMID 17047361. S2CID 9695127 .  
  5. 1 2 سوبهانيفار إس، شنايدر بي، لور إف، جوتشتاين دي، إيكيا تي، ملينارتشيك كيه، وآخرون . (مايو 2010). "دراسة بنيوية للجزء التحفيزي الطرفي الكربوكسيلي من بروتين بريسينيلين 1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (21): 9644-9649 . Bibcode : 2010PNAS..107.9644S . doi : 10.1073 / pnas.1000778107 . PMC 2906861. PMID 20445084 .   
  6. 1 2 3 4 Zhang C, Wu B, Beglopoulos V, Wines-Samuelson M, Zhang D, Dragatsis I, et al. (يوليو 2009). "البريسينيلينات ضرورية لتنظيم إطلاق الناقلات العصبية" . Nature . 460 (7255): 632–6 . Bibcode : 2009Natur.460..632Z . doi : 10.1038/ nature08177 . PMC 2744588. PMID 19641596 .   
  7. 1 2 3 باي إكس سي، راجندرا إي، يانغ جي، شي واي، شيريس إس إتش (ديسمبر 2015). " استكشاف الفضاء التكويني للوحدة الفرعية المحفزة لإنزيم غاما سيكريتاز البشري" . eLife . 4 e11182. doi : 10.7554/eLife.11182 . PMC 4718806. PMID 26623517 .  
  8. 1 2 3 4 غونر جي، ليشتنثالر إس إف (سبتمبر 2020). "مجموعة ركائز إنزيم غاما سيكريتاز/بريسينيلين" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 105 : 27-42 . doi : 10.1016/j.semcdb.2020.05.019 . PMID 32616437 . 
  9. ↑ سباسيك د، توليا أ، ديلين ك، بايرت ف، دي ستروبر ب، فريجينز س، أنايرت و (سبتمبر 2006). "يحافظ بروتين بريسينيلين-1 على بنية ذات تسعة نطاقات عبر الغشاء في جميع أنحاء المسار الإفرازي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (36): 26569-77 . doi : 10.1074/jbc.M600592200 . PMID 16846981 . 
  10. ↑ PDB : 2KR6 ​;دويتش ف (2010). "بنية محلول الوحدة الفرعية CTF من بروتين بريسينيلين-1". بنك بيانات البروتين العالمي . doi : 10.2210/pdb2kr6/pdb .
  11. ↑ لي إكس، دانغ إس، يان سي، غونغ إكس، وانغ جيه، شي واي (يناير 2013). "بنية بروتياز الأسبارتات الغشائي من عائلة البريسينيلين". نيتشر . 493 ( 7430): 56-61 . Bibcode : 2013Natur.493...56L . doi : 10.1038/nature11801 . PMID 23254940. S2CID 4429356 .  
  12. ↑ سترول جي، أداتشي أ (سبتمبر 2000). "متطلبات انقسام بروتين نوتش وبروتينات غشائية أخرى بواسطة بروتين بريسينيلين" . الخلية الجزيئية . 6 (3): 625-36 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)00061-7 . PMID 11030342 . 
  13. ستانغا إس، فرانكس سي، تاسيو بي، مارينانجيلي سي، كارلستروم إتش، كينلين-كامبارد بي (فبراير 2018). "تخصص إنزيمات غاما سيكريتاز المعتمدة على بريسينيلين-1 وبريسينيلين-2 في معالجة الركائز" . مجلة الطب الخلوي والجزيئي . 22 ( 2 ) : 823-833 . doi : 10.1111/jcmm.13364 . PMC 5783875. PMID 28994238 .  
  14. شين جيه (2 أكتوبر 2013). "وظيفة واختلال وظيفة بروتين بريسينيلين" . الأمراض التنكسية العصبية . 13 ( 2-3 ): 61-63 . doi : 10.1159/000354971 . PMC 4000081. PMID 24107444 .  
  15. ↑ شين جيه، برونسون آر تي، تشين دي إف، شيا دبليو، سيلكو دي جيه، تونيغاوا إس (مايو 1997). "عيوب هيكلية وعصبية مركزية في فئران تعاني من نقص بروتين بريسينيلين-1" . مجلة الخلية . 89 (4): 629-39 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80244-5 . PMID 9160754. S2CID 8252011 .  
  16. ↑ بيريك أ، أنايرت و (مارس 2015). "الأسباب المبكرة لمرض الزهايمر: هل يميل التوازن نحو الالتهام الذاتي أم خلل الإندوسومات؟" . مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 129 (3): 363-381 . doi : 10.1007/s00401-014-1379-7 . PMC 4331606. PMID 25556159 .  
  17. 1 2 دوجان إس بي، مكارثي جيه في (يناير 2016). "ما وراء نشاط غاما سيكريتاز: الطبيعة متعددة الوظائف للبريسينيلينات في مسارات إشارات الخلية". إشارات الخلية . 28 (1): 1-11 . doi : 10.1016/j.cellsig.2015.10.006 . PMID 26498858 . 
  18. 1 2 3 أوتو جي بي، شارما دي، ويليامز آر إس (أبريل 2016). "الأدوار غير التحفيزية للبريسينيلين عبر التطور" . مجلة مرض الزهايمر . 52 (4): 1177-1187 . doi : 10.3233/JAD-150940 . PMC 4927835. PMID 27079701 .  
  19. ↑ هونارنجاد ك، هيرمز ج (نوفمبر 2012). "البريسينيلينات: دورها في استتباب الكالسيوم". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 44 (11): 1983-1986 . doi : 10.1016/j.biocel.2012.07.019 . PMID 22842534 . 
  20. ↑ بارثيت جي، مول سي (نوفمبر 2020). "فشل ما قبل المشبك في مرض الزهايمر" (ملف PDF) . التقدم في علم الأحياء العصبي . 194 101801. doi : 10.1016/j.pneurobio.2020.101801 . PMID 32428558. S2CID 218655934 .  
  21. ↑ سيترون م، ويستاواي د، شيا و، كارلسون ج، ديهل ت، ليفيسك ج، وآخرون (يناير 1997). "تزيد بروتينات البريسينيلين المتحولة في مرض الزهايمر من إنتاج بروتين بيتا النشواني المكون من 42 حمضًا أمينيًا في كل من الخلايا المحولة والفئران المعدلة وراثيًا". مجلة نيتشر الطبية . 3 (1): 67-72 . doi : 10.1038/nm0197-67 . PMID 8986743. S2CID 10834438 .   
  22. ^ بن طاهر م، نيابي أو، فيرهام جي، توليا أ، هوري ك، ويلتفانج جي، وآخرون . (فبراير 2006). "يمكن للطفرات السريرية للبريسينيلين أن تؤثر على نشاط إنزيم غاما-سيكريتيز بآليات مختلفة" . مجلة الكيمياء العصبية . 96 (3): 732-42 . دوى : 10.1111/j.1471-4159.2005.03578.x . بميد 16405513 .  
  23. ↑ ليفيتان د، غرينوالد آي (سبتمبر 1995). "تسهيل الإشارات الوسيطة بواسطة lin-12 بواسطة sel-12، وهو جين S182 لمرض الزهايمر في Caenorhabditis elegans". Nature . 377 (6547): 351–4 . Bibcode : 1995Natur.377..351L . doi : 10.1038 / 377351a0 . PMID 7566091. S2CID 4314257 .  
  24. ↑ دي ستروبر ب، إيواتسوبو ت، وولف إم إس (يناير 2012). "البريسينيلينات وغاما سيكريتاز: التركيب والوظيفة والدور في مرض الزهايمر" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في الطب . 2 (1) a006304. doi : 10.1101/cshperspect.a006304 . PMC 3253024. PMID 22315713 .  
  25. ↑ وولف، إم إس (فبراير 2007). "عندما يكون الفقد مكسبًا: انخفاض وظيفة البريسينيلين البروتينية يؤدي إلى زيادة نسبة Aβ42/Aβ40. نقطة نقاش حول دور طفرات البريسينيلين في مرض الزهايمر" . تقارير EMBO . 8 (2): 136-140 . doi : 10.1038/sj.embor.7400896 . PMC 1796780. PMID 17268504 .