سيكلين د1

تم استنساخ السيكلين D1 في الأصل كنتيجة لإعادة ترتيب نقطة الانقطاع في ورم الغدة الدرقية ^{[ 5 ]} ، وثبت أنه ضروري للتقدم خلال المرحلة G1 من دورة الخلية لتحفيز هجرة الخلايا ^{[ 14 ]} ، وتكوين الأوعية الدموية ^{[ 15 ]} ، وتحفيز تأثير واربورغ ^{[ 16 ]} . السيكلين D1 هو بروتين ضروري للتقدم خلال المرحلة G1 من دورة الخلية ^{[ 17 ]} . خلال المرحلة G1، يتم تصنيعه بسرعة ويتراكم في النواة، ويتحلل مع دخول الخلية المرحلة S ^{[ 17 ]} . السيكلين D1 هو وحدة فرعية تنظيمية لكينازات السيكلين المعتمدة CDK4 وCDK6. يتحد البروتين مع CDK4/6 لتنظيم الانتقال من المرحلة G1 إلى المرحلة S والدخول في المرحلة S.

يعزز معقد السيكلين D1-CDK4 المرور عبر طور G1 عن طريق تثبيط بروتين الورم الشبكي (pRb). ^{[ 18 ]} يثبط السيكلين D1-CDK4 بروتين pRb من خلال الفسفرة، مما يسمح لعوامل النسخ E2F بنسخ الجينات اللازمة للدخول إلى طور S. يسمح بروتين pRb غير النشط بتقدم دورة الخلية عبر الانتقال من طور G1 إلى طور S، مما يسمح بتخليق الحمض النووي. كما يُمكّن السيكلين D1-CDK4 من تنشيط معقد السيكلين E-CDK2 عن طريق عزل بروتينات p21 وp27 المثبطة لعائلة Cip/Kip من CDK، مما يسمح بالدخول إلى طور S. ^{[ 19 ]}

يرتبط السيكلين D1-CDK4 أيضًا بالعديد من عوامل النسخ والمنظمات المساعدة للنسخ. ^{[ 10 ]}

بغض النظر عن CDK، يرتبط السيكلين D1 بالمستقبلات النووية (بما في ذلك مستقبل الإستروجين ألفا، ^{[ 20 ]} ومستقبل هرمون الغدة الدرقية، وPPARγ ^{[ 21 ] [ 22 ]} وAR ^{[ 23 ]} ) لتنظيم تكاثر الخلايا ونموها وتمايزها. كما يرتبط السيكلين D1 أيضًا بإنزيمات أسيتيل الهيستون وإنزيمات نزع أسيتيل الهيستون لتنظيم جينات تكاثر الخلايا وتمايزها ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 23 ] [ 26 ]} في المرحلة G1 المبكرة إلى المتوسطة.

أظهرت الدراسات أن فرط التعبير عن بروتين سيكلين D1 يرتبط بظهور السرطان المبكر وتطور الورم ^{[ 19 ]} ، وقد يؤدي إلى التسرطن عن طريق زيادة النمو غير المعتمد على الالتصاق وتكوين الأوعية الدموية عبر إنتاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ^{[ 33 ]} . كما يمكن أن يؤدي فرط التعبير عن بروتين سيكلين D1 إلى تثبيط التعبير عن بروتين فاس، مما يؤدي إلى زيادة مقاومة العلاج الكيميائي والحماية من موت الخلايا المبرمج ^{[ 33 ] .}

يمكن أن ينتج وفرة السيكلين D1 عن أنواع مختلفة من اختلال التنظيم، بما في ذلك:

• تضخيم جين CCND1 / الإفراط في التعبير عن السيكلين D1؛
• الانتقال الكروموسومي لجين CCND1؛
• الطفرات في نمط التحلل الذي يتعرف عليه إنزيم CRL4-AMBRA1 E3 ubiquitin ligase؛ ^{[ 32 ]}
• تعطيل التصدير النووي ^{[ 34 ]} وتحلل البروتين للسيكلين D1؛ ^{[ 35 ]}
• تحفيز النسخ بواسطة Ras و Src و ErbB2 و STATs المسببة للأورام؛ ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

يرتبط فرط التعبير عن السيكلين D1 بانخفاض معدل بقاء مرضى السرطان وزيادة انتشار السرطان. ^{[ 40 ] [ 41 ]} يوجد تضخيم لجين CCND1 في:

• سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا (30-46٪) ^{[ 42 ] [ 43 ]}
• سرطانات الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (30-50٪) ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}
• سرطانات البنكرياس (25٪) ^{[ 47 ]}
• سرطان المثانة (15٪) ^{[ 48 ]}
• أورام الغدة النخامية (49-54٪) ^{[ 49 ] [ 50 ]}
• سرطان الثدي (13٪) ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]}

يرتبط فرط التعبير عن السيكلين D1 ارتباطًا وثيقًا بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين ^{[ 53 ]} ، كما يرتبط خلل تنظيم السيكلين D1 بمقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي ^{[ 32 ] [ 54 ] [ 55 ]} . ويُلاحظ أيضًا فرط التعبير عن السيكلين D1b، وهو أحد نظائر السيكلين D1، في سرطانات الثدي والبروستاتا ^{[ 11 ] .}

يُلاحظ انتقال الكروموسومات حول موضع جين السيكلين D1 بشكل متكرر في سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية من النوع B. في هذا النوع من السرطان ، ينتقل السيكلين D1 إلى مُحفِّز IgH ^{[ 56 ]،} مما يؤدي إلى فرط التعبير عنه. كما يُلاحظ انتقال الكروموسومات لموضع جين السيكلين D1 في 15-20% من حالات الورم النخاعي المتعدد. ^{[ 57 ] [ 58 ]}

يمتلك السيكلين D1 والآليات التي ينظمها القدرة على أن يكون هدفًا علاجيًا لأدوية السرطان: