مبادرة كوفيد مونشوت

في 3 يناير/كانون الثاني 2020، تلقى عالم الفيروسات الصيني يونغ-تشن تشانغ، من جامعة فودان ومركز شنغهاي للصحة العامة السريرية، عينة اختبار من ووهان، الصين ، حيث كان المرضى يعانون من مرض يشبه الالتهاب الرئوي. وبحلول 5 يناير/كانون الثاني، قام تشانغ وفريقه بتحديد تسلسل الفيروس من العينة وإيداع جينومه في بنك الجينات (GenBank) ، وهو قاعدة بيانات بحثية دولية يديرها المركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا الحيوية . ^{[ 8 ] [ 9 ]} وبحلول 11 يناير/كانون الثاني 2020، حصل إدوارد سي. هولمز، من جامعة سيدني، على إذن تشانغ لنشر الجينوم علنًا. ^{[ 8 ] [ 10 ]}

بناءً على هذه المعلومات، بدأ علماء الأحياء البنيوية في جميع أنحاء العالم بدراسة بنى البروتينات. وبدأ باحثون من مركز علم الجينوم البنيوي للأمراض المعدية (CSGID) ومجموعات أخرى العمل على تحديد البنية ثلاثية الأبعاد للبروتينات، ونشروا نتائجهم عبر بنك بيانات البروتينات (PDB). ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]}

تمكن العلماء من تحديد بروتين رئيسي في الفيروس: بروتياز شبيه بـ 3C (Mpro). ^{[ 6 ] [ 7 ]} أجرى زيهي راو وهايتاو يانغ دراسة مبكرة وحاسمة باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية في شنغهاي ، الصين . في 26 يناير 2020، قدّما بنية Mpro المرتبط بمثبط إلى بنك بيانات البروتين، ونُشرت في 5 فبراير 2020. ^{[ 6 ] [ 7 ]} بدأ راو التنسيق مع ديفيد ستيوارت ومارتن والش في مصدر الضوء الماسي ، وهو مرفق السنكروترون في المملكة المتحدة . تمكن فريق دايموند من تطوير ونشر بنية بلورية عالية الدقة لـ Mpro غير المرتبط. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

طُرحت مناهج لتسريع تطوير الأدوية، إلا أن تحديد البروتينات وتطوير الأدوية يستغرق عادةً سنوات. ^{[ 5 ] [ 6 ]} وقد أمكن تحديد تسلسل الفيروس وتوصيف البروتينات الرئيسية بسرعة فائقة نظرًا لأن الفيروس الجديد كان مألوفًا إلى حد ما. إذ بلغت نسبة تشابه تسلسله مع بروتينات فيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد (سارس-كوف) الذي تسبب في تفشي السارس عام 2002 ما بين 70 و80%. وبذلك، تمكن الباحثون من البناء على ما هو معروف مسبقًا عن فيروسات كورونا السابقة. ^{[ 6 ]}

يُعدّ تحديد البروتينات الفيروسية وإعادة إنتاجها في المختبر خطوة أولى نحو تطوير أدوية لمهاجمتها ولقاحات للوقاية منها. ^{[ 6 ]} وتتبع مبادرة "كوفيد مونشوت" نهجًا لتصميم الأدوية قائمًا على البنية ، حيث يسعى الباحثون إلى إيجاد جزيء يرتبط بقوة بالهدف الدوائي ويمنعه من أداء وظائفه الطبيعية. ^{[ 7 ] [ 2 ]}

في حالة فيروس SARS-CoV-2، يدخل الفيروس الجسم ثم ينسخ حمضه النووي الريبوزي (RNA) ، مكونًا نسخًا جديدة تُدمج في جزيئات فيروسية جديدة سريعة الانتشار. غالبًا ما تُعتبر إنزيمات البروتياز أهدافًا دوائية مرغوبة، نظرًا لأهميتها في تكوين وانتشار الجزيئات الفيروسية. ويمكن لتثبيط البروتيازات الفيروسية أن يمنع قدرة الفيروس على التكاثر والانتشار. ^{[ 12 ]}

يُعدّ بروتين Mpro، وهو بروتين غير بنيوي لفيروس كورونا ، أحد البروتينات الرئيسية المشاركة في تضاعف ونسخ فيروس SARS-CoV-2. من خلال فهم بنية Mpro وآليات عمله، يستطيع العلماء تحديد المرشحين المحتملين للارتباط به استباقيًا ومنع نشاطه. لا يُعدّ Mpro الهدف الوحيد المحتمل لتصميم الأدوية، ولكنه هدفٌ بالغ الأهمية. ^{[ 12 ]}

بالتعاون مع جامعة أكسفورد ومعهد وايزمان للعلوم في رحوفوت، إسرائيل ، استُخدمت مرافق دايموند لايت لتطوير تقنيات فحص الشظايا ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 7 ]} باستخدام علم البلورات ^{[16] وقياس الطيف الكتلي [ 17} ] [ ^{18] . وقدّم مختبر نير لندن في} معهد وايزمان تقنية لتحديد المركبات التي ترتبط بشكل لا رجعة فيه بالبروتينات المستهدفة ^{[ 4 ]} . كما وفّر فرانك فون دلفت وقسم نوفيلد للطب في جامعة أكسفورد تقنية للفحص البلوري السريع للشظايا ^{[ 4 ] .}

قام الباحثون بفحص آلاف الشظايا المحتملة من مكتبات فحص متنوعة، وحددوا ما لا يقل عن 71 بنية بلورية محتملة لبروتين-رابط، وهي شظايا كيميائية قد يكون لديها القدرة على الارتباط بـ Mpro. ^{[ 19 ] [ 15 ]} وقد نُشرت هذه النتائج على الإنترنت فورًا. ^{[ 4 ] [ 15 ]}

شكّل نشر البيانات علنًا والإعلان عنها على تويتر في 7 مارس 2020 نقطة تحوّل حاسمة في مسيرة مبادرة "كوفيد مونشوت". شارك العلماء معلوماتهم ودعوا الكيميائيين حول العالم لاستخدامها في تصميم أدوية مضادة للفيروسات متاحة للعموم. ^{[ 7 ] [ 6 ] [ 9 ]} توقعوا تلقي بضع مئات من المشاركات. وبحلول مايو 2020، تجاوز عدد المشاركات 4600 تصميم لمثبطات محتملة. ^{[ 6 ]} وبحلول يناير 2021، ارتفع عدد تصميمات المركبات الفريدة إلى 14000. ^{[ 7 ]} واستجابةً لذلك، بدأ المشاركون بالتحوّل من تعاون افتراضي عفوي إلى شبكة أكبر وأكثر تنظيمًا من الشركاء ذوي المهارات المتخصصة والأهداف الواضحة. ^{[ 20 ]}

تم تخزين التصاميم المقدمة في قاعدة بيانات CDD Vault التابعة لمشروع Collaborative Drug Discovery ، وهي قاعدة بيانات تُستخدم لإدارة الهياكل الكيميائية والبروتوكولات التجريبية ونتائج التجارب على نطاق واسع. ^{[ 4 ]} وقد ساهم ألفا لي ومات روبنسون بخبرتهما الحاسوبية من شركة PostEra في المشروع. استخدمت PostEra تقنيات الذكاء الاصطناعي والتعلم الآلي لتطوير أدوات تحليلية لاكتشاف الأدوية الحاسوبي، والتخليق الكيميائي، والفحوصات البيوكيميائية. عندما أسفرت حملة COVID Moonshot عن آلاف الاستجابات، قاموا ببناء منصة قادرة على فرز أعداد كبيرة من المركبات وتصميم مسارات لتكوينها التركيبي. ^{[ 4 ]}

تم توفير الوصول إلى الحواسيب العملاقة من خلال اتحاد الحوسبة عالية الأداء (HPC) الخاص بجائحة كوفيد-19، مما ساهم في تسريع وتيرة فحص التصاميم ومقارنتها. ^{[ 21 ] [ 22 ]} وقد نفّذت مبادرة الحوسبة العملاقة الموزعة Folding@home عدة دورات مكثفة لنمذجة هياكل بروتينية جديدة واستهداف الهياكل المرغوبة كجزء من مبادرة COVID Moonshot. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

تم تحديد العديد من معايير اختيار الأدوية المرشحة بناءً على أهداف المجموعة. يجب أن يكون الدواء المرشح المثالي فعالاً في علاج كوفيد-19، وأن يكون سهل التصنيع ومنخفض التكلفة، بحيث تتمكن أكبر عدد ممكن من الدول والشركات من إنتاجه وتوزيعه. كما يجب أن تكون مكوناته سهلة التوفر، وأن تكون عمليات تصنيعه بسيطة قدر الإمكان. لا ينبغي أن يتطلب الدواء معالجة خاصة (مثل التبريد)، وأن يكون سهل الاستخدام (على شكل أقراص بدلاً من الحقن). ^{[ 4 ] [ 20 ]}

في غضون أشهر، تمكن الباحثون من تحديد أكثر من 200 تصميم واعد للبنية البلورية، وبدأوا في ابتكارها واختبارها في المختبر. ^{[ 26 ]} قام كريس سكوفيلد في جامعة أكسفورد بتخليق واختبار 4 من أكثر الببتيدات المصممة حديثًا واعدةً لإثبات قدرتها على حجب وتثبيط بروتين Mpro. ^{[ 26 ]} كما استُخدمت البيانات المتاحة مجانًا من مشروع COVID Moonshot لتقييم القدرة التنبؤية لنتائج الالتحام في تحديد فعالية مثبطات بروتين Mpro لفيروس SARS-CoV-2. ^{[ 27 ]}

لتجاوز مرحلة التصميم، يجب ابتكار مرشحين دوائيين محتملين واختبار فعاليتهما وسلامتهما في تجارب على الحيوانات والبشر. ^{[ 28 ]} وقد التزمت مؤسسة ويلكوم ترست بتقديم تمويل أولي أساسي لدعم هذه العملية. ^{[ 20 ]} ويجري تصنيع المرشحين بالتوازي في مواقع تشمل أوكرانيا (إينامين)، والهند (ساي لايف ساينسز)، والصين (ووشي). ^{[ 25 ]} وتقود أنيت فون دلفت من جامعة أكسفورد ومركز أكسفورد للأبحاث الطبية الحيوية التابع للمعهد الوطني لأبحاث الصحة (NIHR) أبحاث ما قبل السريرية للجزيئات الصغيرة المتعلقة بمبادرة كوفيد مونشوت. ^{[ 29 ]}