بروتياز شبيه بـ 3C

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إن البروتياز الشبيه بـ 3C ( 3CL pro ) أو البروتياز الرئيسي ( M pro )، والمعروف رسميًا باسم إندو ببتيداز C30 ، [ 2 ] هو البروتياز الرئيسي الموجود في فيروسات كورونا . يقوم هذا البروتياز بفصل البروتين المتعدد لفيروس كورونا في أحد عشر موقعًا محفوظًا. وهو بروتياز سيستئين وينتمي إلى عائلة بروتيازات PA . يحتوي على ثنائي تحفيزي من السيستئين والهيستيدين في موقعه النشط ، ويقوم بفصل رابطة ببتيدية من الجلوتامين إلى ( سيرين / ألانين / جليسين ) .

تُشير لجنة الإنزيمات إلى هذه العائلة باسم البروتياز الرئيسي لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد ( M pro ؛ EC 3.4.22.69 ). يُطابق بروتياز 3CL البروتين غير البنيوي 5 لفيروس كورونا (nsp5). يشير "3C" في الاسم الشائع إلى بروتياز 3C (3C pro )، وهو بروتياز متماثل موجود في فيروسات البيكورنا .

وظيفة

يستطيع البروتياز الشبيه بـ 3C أن يحفز عملية فصل الرابطة الببتيدية بين الغلوتامين في الموضع P1 وحمض أميني صغير ( سيرين ، أو ألانين ، أو جليسين ) في الموضع P1'. على سبيل المثال، يستطيع بروتياز 3CLpro الخاص بفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد (سارس) أن يفصل ذاتيًا الببتيدات التالية : [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

TSAVL Q - S GFRK-NH2 و SGVTF Q - G KFKK هما الببتيدان اللذان يتوافقان مع موقعي الانقسام الذاتي لبروتين SARS 3C-like

يُعدّ البروتياز مهمًا في معالجة البروتين المتعدد الناسخ لفيروس كورونا ( P0C6U8 ). وهو البروتياز الرئيسي في فيروسات كورونا، ويُقابل البروتين غير البنيوي 5 (nsp5). [ 6 ] يقوم هذا البروتياز بقطع البروتين المتعدد لفيروس كورونا عند 11 موقعًا محفوظًا. يحتوي بروتياز 3CL على ثنائي تحفيزي من السيستين والهيستيدين في موقعه النشط. [ 4 ] يعمل الكبريت الموجود في السيستين ككاشف نيوكليوفيلي ، بينما تعمل حلقة الإيميدازول في الهيستيدين كقاعدة عامة . [ 7 ]

تفضيلات الركائز لبروتيازات 3CL (من الجدول 2) [ 8 ]
موضعتفضيل الركيزة
P5لا يوجد تفضيل قوي
الصفحة 4بقايا صغيرة كارهة للماء
P3بقايا مشحونة إيجابياً
P2خاصية كراهية الماء العالية وغياب التفرع بيتا
P1الجلوتامين
P1'بقايا صغيرة
P2'بقايا صغيرة
P3لا يوجد تفضيل قوي

التسمية

تشمل الأسماء البديلة التي قدمتها المفوضية الأوروبية 3CLpro ، و3C-like protease ، وcoronavirus 3C-like protease ، وMpro ، وSARS 3C-like protease ، وSARS coronavirus 3CL protease ، و SARS coronavirus main peptidase ، و SARS coronavirus main protease ، و SARS-CoV 3CLpro enzyme ، و SARS-CoV main protease ، و SARS-CoV Mpro ، و severe acute respiratory syndrome coronavirus main protease .

كهدف علاجي

نيرماترلفير مرتبط بـ 3CL PDB : 7RFW
نيرماترلفير ، وهو مثبط لـ 3CLpro طورته شركة فايزر في المرحلة الثانية/الثالثة من التجارب السريرية كدواء مركب مع ريتونافير . [ 9 ] [ 10 ]

يجري تطوير عدد من مثبطات البروتياز التي تستهدف 3CLpro و 3 Cpro المتماثل ، بما في ذلك CLpro-1 و GC376 و AG7404 ولوفوتريلفير ونيرماتريلفير وراتوتريلفير وروبينتريفير . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 1 ] دخل الدواء الأولي PF-07304814 (لوفوتريلفير) ، الذي يُعطى عن طريق الوريد، التجارب السريرية في سبتمبر 2020. [ 15 ]

بعد التجارب السريرية، أصبح دواء نيرماترلفير الفموي (المعروف سابقًا باسم PF-07321332) متاحًا تجاريًا في ديسمبر 2021 بموجب ترخيص الاستخدام الطارئ ، كجزء من العلاج المركب نيرماترلفير/ريتونافير (الاسم التجاري باكسلوفيد). [ 16 ] [ 17 ] وفي مايو 2023، حصل الدواء على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الكاملة للبالغين المعرضين لخطر كبير، بينما ظل الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 12 و18 عامًا مشمولين بترخيص الاستخدام الطارئ. [ 18 ]

حصل مثبط البروتياز الشبيه بـ 3C، إنسيتريلفير، على ترخيص لعلاج كوفيد-19 في اليابان في عام 2022. [ 19 ] [ 20 ]

في عام 2022، تمكنت حملة فحص افتراضية واسعة النطاق شملت 235 مليون جزيء من تحديد مثبط جديد واسع الطيف يستهدف البروتياز الرئيسي لعدة فيروسات كورونا. وهو ليس من نوع الببتيدوميميتيك، على غير العادة. [ 21 ]

مخطط ارتباط الليجاند يوضح بقايا الأحماض الأمينية المتصلة بمثبط بروتياز ببتيدوميميتيك مرتبط تساهميًا . الكرات الحمراء الصغيرة هي جزيئات الماء . [ 1 ]

بروتيازات أخرى شبيهة بـ 3C

توجد بروتيازات شبيهة بـ 3C (3C(L)pro) على نطاق واسع في فيروسات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الموجبة (+) . جميعها بروتيازات سيستين ذات بنية شبيهة بالكيموتريبسين (عائلة PA)، وتستخدم ثنائيًا أو ثلاثيًا حفزيًا . تتشابه هذه البروتيازات في بعض الخصائص العامة المتعلقة بتخصص الركيزة وفعالية المثبط. تُقسم إلى عائلات فرعية بناءً على تشابه التسلسل، بما يتوافق مع عائلة الفيروسات التي توجد فيها: [ 22 ]

ومن المعروف وجود أعضاء إضافية من عائلة Potyviridae وعائلة Nidovirales غير التابعة لعائلة Coronaviridae . [ 23 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 داي و، تشانغ ب، جيانغ إكس إم، سو هـ، لي ج، تشاو ي، وآخرون  . (يونيو 2020). "التصميم القائم على البنية لمرشحي الأدوية المضادة للفيروسات التي تستهدف البروتياز الرئيسي لفيروس سارس-كوف-2" . مجلة ساينس . 368 (6497): 1331-1335 . Bibcode : 2020Sci...368.1331D . doi : 10.1126/ science.abb4489 . PMC 7179937. PMID 32321856 .  
  2. ↑ أحمد ب، بتول م، عين كيو، كيم إم إس، تشوي إس (أغسطس 2021). "استكشاف آلية ارتباط مثبط بروتياز SARS-CoV-2، PF-07321332، من خلال محاكاة الديناميكا الجزيئية وطاقة الارتباط الحرة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524. PMID 34502033 .  
  3. ↑ غوتز دي إتش، تشوي واي، هانسيل إي، تشين واي تي، ماكدويل إم، جونسون سي بي، روش دبليو آر، ماكيرو جيه، كريك سي إس (يوليو 2007). "تحديد خصائص الركيزة وتحديد فئة جديدة من مثبطات البروتياز الرئيسي لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد الوخيم (سارس)". الكيمياء الحيوية . 46 (30): 8744-52 . doi : 10.1021/bi0621415 . PMID 17605471 . 
  4. 1 2 فان ك، وي ب، فينغ كيو، تشين إس، هوانغ سي، ما إل، لاي بي، بي جيه، ليو واي، تشين جيه، لاي إل (يناير 2004). "التخليق الحيوي، والتنقية، وخصوصية الركيزة لبروتينيز 3C الشبيه بفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (3): 1637-42 . doi : 10.1074/jbc.m310875200 . PMC 7980035. PMID 14561748 .  
  5. ↑ أكاجي ك، كونو هـ، أونوزوكا م، ماكينو أ، سايتو هـ، نوساكا ك (نوفمبر 2008). "تقييم مثبطات ببتيد-ألديهيد باستخدام الطفرة R188I من بروتياز SARS 3CL كطفرة مقاومة للتحلل البروتيني" . الكيمياء الحيوية العضوية والطبية . 16 (21): 9400-9408 . doi : 10.1016/j.bmc.2008.09.057 . PMC 7126698. PMID 18845442 .  
  6. ↑ فير إيه آر، بيرلمان إس (2015). "فيروسات كورونا: نظرة عامة على تكاثرها وإمراضيتها". في: ماير إتش جيه، بيكرتون إي، بريتون بي (محررون). فيروسات كورونا . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 1282. سبرينغر. الصفحات 1-23 . doi : 10.1007/978-1-4939-2438-7_1 . ISBN   978-1-4939-2438-7. PMC 4369385 . PMID 25720466 . انظر القسم: بنية الفيروس.  
  7. ↑ ريو واي بي، بارك إس جيه، كيم واي إم، لي جيه واي، سيو دبليو دي، تشانغ جيه إس، وآخرون (مارس 2010). "تأثيرات مثبطة لبروتين 3CLpro لفيروس سارس-كوف بواسطة تربينات الكينون-ميثيد المستخلصة من نبات تريبتريجيوم ريجيلي" . رسائل الكيمياء العضوية والطبية . 20 (6): 1873-1876 . doi : 10.1016/j.bmcl.2010.01.152 . ISSN 0960-894X . PMC 7127101. PMID 20167482 .    
  8. ↑ تشاك سي بي، تشاو إتش إف، وان دي سي، وونغ كيه بي (2011). "تحديد خصائص الركائز لبروتيازات شبيهة بـ 3C من فيروسات كورونا من المجموعات 1 و2أ و2ب و3" . PLOS ONE . 6 (11) e27228. Bibcode : 2011PLoSO...627228C . doi : 10.1371/journal.pone.0027228 . PMC 3206940. PMID 22073294 .  
  9. ↑ فانديك ك، ديفال ج (أغسطس 2021). "اعتبارات لاكتشاف وتطوير مثبطات بروتياز السيستين الشبيهة بالكيموتريبسين-3 التي تستهدف عدوى فيروس سارس-كوف-2" . الرأي الحالي في علم الفيروسات . 49 : 36-40 . doi : 10.1016/j.coviro.2021.04.006 . PMC 8075814. PMID 34029993 .  
  10. ↑ "بدأت شركة فايزر إعطاء الجرعات في المرحلة الثانية/الثالثة من التجارب السريرية لعقار مضاد للفيروسات لعلاج كوفيد-19" . موقع Clinical Trials Arena . 2 سبتمبر 2021.
  11. ↑ تيان د، ليو ي، ليانغ س، شين ل، شي إكس، تشانغ د، وان م، لي ه، فو إكس، ليو ه، كاو و (مايو 2021). "مراجعة محدّثة للخيارات العلاجية الناشئة للجزيئات الصغيرة لمرض كوفيد-19" . الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 137 111313. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111313 . PMC 7857046. PMID 33556871 .  
  12. ↑ مورس جيه إس، لالوند تي، شو إس، ليو دبليو آر (مارس 2020). "التعلم من الماضي: خيارات وقائية وعلاجية عاجلة محتملة للعدوى التنفسية الحادة الشديدة الناجمة عن فيروس كورونا المستجد 2019" . ChemBioChem . 21 (5): 730-738 . Bibcode : 2020ChBCh..21..730M . doi : 10.1002 / cbic.202000047 . PMC 7162020. PMID 32022370 .  
  13. ↑ ليو سي، تشو كيو، لي واي، غارنر إل في، واتكينز إس بي، كارتر إل جيه، وآخرون . (مارس 2020). "البحث والتطوير في مجال العوامل العلاجية واللقاحات لمرض كوفيد-19 والأمراض الفيروسية التاجية البشرية ذات الصلة" . مجلة ACS Central Science . 6 (3): 315-331 . Bibcode : 2020ACSCS...6..315L . doi : 10.1021 / acscentsci.0c00272 . PMC 7094090. PMID 32226821 .   
  14. ^ راماجيام آر، تان كيه بي، ليانغ بي إتش (أكتوبر 2011). “التطوير الأخير لمثبطات الأنزيم البروتيني 3C و3CL لاكتشاف الأدوية المضادة للفيروسات التاجية والفيروسات المضادة للبيكورنافيروس”. معاملات المجتمع الكيميائي الحيوي . 39 (5): 1371–5 . دوى : 10.1042/BST0391371 . بميد 21936817 . 
  15. ↑ "دراسة أولية على البشر لتقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية بعد جرعات متصاعدة مفردة ومتعددة من PF-07304814 لدى المشاركين المنومين في المستشفى المصابين بـ COVID-19" . التجارب السريرية . 24 يونيو 2021. تم الاطلاع عليه في 3 يوليو 2021 .
  16. ↑ صحيفة وقائع لمقدمي الرعاية الصحية: ترخيص الاستخدام الطارئ لباكسلفيد (ملف PDF) (تقرير فني). شركة فايزر . ٢٢ ديسمبر ٢٠٢١. LAB-1492-0.8. مؤرشف من الأصل في ٢٣ ديسمبر ٢٠٢١.
  17. ↑ «شركة فايزر تحصل على ترخيص الاستخدام الطارئ من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج جديد مضاد للفيروسات يُؤخذ عن طريق الفم لمرض كوفيد-19» (بيان صحفي). فايزر . 22 ديسمبر 2021. مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 22 ديسمبر 2021 – عبر بزنس واير.
  18. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول دواء مضاد للفيروسات يُؤخذ عن طريق الفم لعلاج كوفيد-19 لدى البالغين» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). 26 مايو 2023. مؤرشف من الأصل في 25 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 26 مايو 2023 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  19. ↑ «تمت الموافقة في اليابان على أقراص زوكوفا (إنسيتريلفير حمض الفوماريك) بتركيز 125 ملغ لعلاج عدوى فيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2) بموجب نظام الموافقة التنظيمية الطارئة» . شيونوجي (بيان صحفي). 22 نوفمبر 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 نوفمبر 2022 .
  20. ↑ لينهارو، ماريانا (18 أكتوبر 2023). "حبة جديدة تساعد على تلاشي فقدان حاسة الشم والتذوق الناتج عن كوفيد-19 بسرعة" . مجلة ساينتفك أمريكان . doi : 10.1038/d41586-023-03244-7 . PMID 37853192. تاريخ الاطلاع: 28 أكتوبر 2023 . 
  21. ↑ لوتينز أ، غولبيرغ هـ، عبد الرحمنوف إ، فو د د، أكابيري د، طالبوف ف أ، وآخرون . (فبراير 2022). "الفحص الافتراضي واسع النطاق يحدد مثبطات البروتياز الرئيسية لفيروس SARS-CoV-2 ذات فعالية واسعة النطاق ضد فيروسات كورونا" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 144 (7): 2905-2920 . Bibcode : 2022JAChS.144.2905L . doi : 10.1021/jacs.1c08402 . ISSN 0002-7863 . PMC 8848513. PMID 35142215 .    
  22. ↑ كيم واي، لوفيل إس، تيو كي سي، ماندادابو إس آر، أليستون كي آر، باتايل كي بي، وآخرون . (نوفمبر 2012). "مضادات فيروسية واسعة الطيف ضد بروتيازات 3C أو ما يشبهها من بروتيازات فيروسات البيكورنا، وفيروسات النورو، وفيروسات الكورونا" . مجلة علم الفيروسات . 86 (21): 11754-11762 . doi : 10.1128/JVI.01348-12 . PMC 3486288. PMID 22915796 .   
  23. ^ Ziebuhr J، Bayer S، Cowley JA، Gorbalenya AE (يناير 2003). "إن البروتيناز الشبيه بـ 3C لفيروس nidovirus اللافقاريات يربط بين فيروسات التاجية وفيروسات potyvirus" . مجلة علم الفيروسات . 77 (2): 1415–26 . دوى : 10.1128/jvi.77.2.1415-1426.2003 . بمك 140795 . بميد 12502857 .  

للمزيد من القراءة