كالبونين

الكالبونين هو بروتين رابط للأكتين ، يشارك في تنظيم انقباض العضلات الملساء وتكوين الهيكل الخلوي. ^{[ 2 ]} تم التعرف على الكالبونين لأول مرة في العضلات الملساء لقانصة الدجاج، ووُصف لاحقًا بأنه بروتين خيطي مرتبط بالأكتين يتكون من حوالي 300 حمض أميني . ^{[ 3 ]} يعمل الكالبونين كبروتين رابط للكالسيوم، حيث يثبط نشاط إنزيم ATPase الخاص بالميوسين في العضلات الملساء. يؤدي فسفرة الكالبونين بواسطة بروتين كيناز إلى إزالة هذا التثبيط لإنزيم ATPase في العضلات الملساء، والذي يعتمد على الكالمودولين الرابط للكالسيوم. ^{[ 2 ]}

كشف استنساخ الحمض النووي التكميلي (cDNA) عن العديد من الأشكال المتغايرة للكالبونين، بما في ذلك الكالبونين 1 والكالبونين 2 والكالبونين 3. وقد أدى ذلك إلى إجراء العديد من الدراسات حول الكالبونين 1 في العضلات الملساء. ^{[ 3 ]} يُعدِّل الكالبونين نشاط إنزيم الأكتوميوسين ATPase، ويؤثر على إنتاج قوة الانقباض في خلايا العضلات الملساء. ^{[ 4 ]} على الرغم من دوره الكبير في أنسجة العضلات الملساء، يشارك الكالبونين أيضًا في مسارات الإشارات الخلوية المتعلقة بالكالسيوم وتنشيط ERK . ^{[ 5 ]}

يتكون الكالبونين بشكل أساسي من حلزونات ألفا ذات روابط هيدروجينية. وهو بروتين رابط، ويتألف من ثلاثة نطاقات. هذه النطاقات، بحسب ترتيب ظهورها، هي: نطاق التماثل الكالبونيني (CH)، والنطاق التنظيمي (RD)، ونطاق كليك-23 الذي يحتوي على تكرارات الكالبونين . في نطاق التماثل الكالبونيني، يرتبط الكالبونين بالأكتين ألفا والفيلامين، ويرتبط بالأكتين داخل نطاق التنظيم. قد يرتبط الكالمودولين ، عند تنشيطه بالكالسيوم، بشكل ضعيف بنطاق التماثل الكالبونيني، مما يثبط ارتباط الكالبونين بالأكتين ألفا. ^{[ 6 ]} الكالبونين مسؤول عن ربط العديد من البروتينات الرابطة للأكتين والفوسفوليبيدات، وينظم تفاعل الأكتين/الميوسين. يُعتقد أيضًا أن الكالبونين يؤثر سلبًا على عملية تكوين العظام نظرًا لتعبيره بكميات كبيرة في الخلايا العظمية . ^{[ 7 ]}

يتكون هيكله الأساسي المحفوظ للغاية من نطاق تماثل الكالبونين، ونمطين لربط الأكتين، وثلاثة تكرارات شبيهة بالكالبونين. تُحفظ الأشكال الثلاثة في منطقتيها الطرفية N والوسطى، لكنها تختلف في الجزء الطرفي C، مما يفسر اختلافات الشحنة. ^{[ 3 ]}

يؤدي الكالبونين 1 (CNN1) دورًا في الإشارات الخلوية ، حيث يعمل كبروتين داعم يربط بين بروتين كيناز C، وRaf، وMEK، وERK، مما يعزز تنشيط ERK المعتمد على بروتين كيناز C في خلايا العضلات الملساء. ^{[ 5 ]} وقد أظهرت الأبحاث التي أُجريت على الفئران باستخدام الكالبونين 1 أن له تأثيرًا سلبيًا على تنظيم حساسية الكالسيوم، ما يعني أن خلايا العضلات الملساء تحافظ على قوة انقباضها لفترة أطول في غيابه. ^{[ 5 ]} وبالإضافة إلى العضلات الملساء، يؤدي الكالبونين دورًا في حركة الخلايا غير العضلية، بما في ذلك عمليات مثل التصاق الخلايا ، والهجرة، والتكاثر، والبلعمة ، والتئام الجروح، والاستجابات الالتهابية. ^{[ 2 ]}

يلعب الفسفرة دورًا رئيسيًا في تنظيم وظيفة الكالبونين. تقع مواقع الفسفرة الأساسية في الكالبونين 1 عند بقايا محددة مثل سيرين 175 وثريونين 184 في موقع ارتباط الأكتين الثاني. تُفسفر هذه البقايا بواسطة بروتين كيناز C، وتُغير هذه الفسفرة البنية الجزيئية للكالبونين، مما يؤدي إلى انفصاله عن خيوط الأكتين. ينتج عن ذلك إطلاق تثبيط نشاط إنزيم الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATPase) للأكتوميوسين وزيادة في إنتاج القوة. ^{[ 4 ]} تُحفظ مواقع الفسفرة هذه في جميع نظائر الكالبونين الثلاثة، مما يُشير إلى وجود آلية تنظيمية مشتركة. ^{[ 4 ]}

يحتوي الكالبونين على ثلاثة أشكال متماثلة يتم ترميزها بواسطة جينات منفصلة:

• كالبونين 1 (أساسي)
• كالبونين 2 (محايد)
• كالبونين 3 (حمضي) ^{[ 8 ]}

يُعدّ الكالبونين من النوع الأول (CNN1) الأكثر دراسةً من بين الأنواع الثلاثة. وهو خاص بخلايا العضلات الملساء المتمايزة، ويلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم انقباض العضلات الملساء. وغالبًا ما يُستخدم تعبيره كعلامة لتحديد خلايا العضلات الملساء في الأبحاث. ^{[ 8 ]}

يختلف نظير الكالبونين 2 (CNN2) لوجوده في كل من الخلايا العضلية الملساء والخلايا غير العضلية. وهو يشارك في تنظيم الهيكل الخلوي، وقد رُبط بوظيفة البلاعم وأمراض القلب والأوعية الدموية. ^{[ 8 ] [ 3 ]} كما توجد كميات كبيرة من CNN2 في الصفائح الدموية ، حيث يلعب دورًا في تسهيل التصاق الخلايا. وقد أظهرت الدراسات أن التعبير عن CNN2 يُنظَّم بواسطة التوتر الميكانيكي في الهيكل الخلوي، حيث توجد مستويات أعلى في الخلايا المعرضة لإجهاد ميكانيكي أكبر. ^{[ 4 ]}

يُعدّ نظير الكالبونين 3 (CNN3) الأقل دراسةً. ولا يقتصر وجوده على العضلات الملساء، بل يُلاحظ أيضًا في خلايا غير عضلية، بما في ذلك خلايا الدماغ. ^{[ 8 ]} كما يُشارك CNN3 في أنشطة الهيكل الخلوي للأكتين في التطور الجنيني وتكوين العضلات. ^{[ 3 ]} يؤدي تعطيل جين CNN3 في الفئران إلى موت الأجنة والمواليد الجدد نتيجةً لعيوب في نمو الجهاز العصبي المركزي، وهو ما يتوافق مع الدور المهم للأنسجة العصبية. ويتناقض هذا مع تعطيل جيني CNN1 وCNN2، حيث تبقى الفئران حية وخصبة. ^{[ 3 ]}

تختلف جميع هذه الأشكال الثلاثة من الكالبونين، التي تم تحديدها بواسطة استنساخ الحمض النووي المكمل (cDNA)، في أنماط ارتباطها. يوجد منطقتان في الكالبونين لهما موقع ارتباط متشابه على الأكتين، مما يؤدي إلى اختلاف أنماط التفاعل وكيفية عمل الكالبونين. وهذا يساعد في تفسير الطبقات والوظائف الخلوية المتميزة. ^{[ 6 ]} يلعب الكالبونين 1 (CNN1) دورًا في العضلات الملساء الوعائية من خلال تثبيطه الناتج عن الاستجابة الجزيئية لتنشيط ERK وتقليل حساسية الكالسيوم. مما يجعل الكالبونين أكثر تعقيدًا وله أدوار أكثر تعقيدًا من مجرد الانقباض العادي. ^{[ 5 ]} يشارك الكالبونين 3 (CNN3) في أنشطة الهيكل الخلوي للأكتين التي تحدث أثناء تكوين العضلات . وهذا يجعل دور الكالبونين 3 أكبر من مجرد مشاركته في الجهاز العصبي. ^{[ 3 ]}

تُنظَّم نظائر الكالبونين على المستويين النسخي وما بعد النسخي ، مما يسمح للخلايا بالتكيف مع ظروف مختلفة. في خلايا العضلات الملساء، يُعبَّر عن الكالبونين 1 بشكل رئيسي في حالة الانقباض التفاضلي. عندما تتحول هذه الخلايا إلى نمط ظاهري تكاثري، كما في حالة المرض أو الإصابة، تنخفض مستويات التعبير عن الكالبونين 1. يُشير هذا إلى أن الكالبونين ليس مهمًا للانقباض فحسب، بل أيضًا للحفاظ على خلايا العضلات الملساء في حالة طبيعية. ^{[ 3 ]}

ثبت أن الكالبونين 2 (CNN2) يزداد في الخلايا المعرضة لتوتر ميكانيكي أعلى، مما يدل على أن الكالبونين يلعب دورًا في التحويل الميكانيكي، حيث تحول الخلايا القوى الفيزيائية إلى إشارات كيميائية حيوية. وبفضل ذلك، يساعد الكالبونين الخلايا على الاستجابة للتغيرات في بيئتها، وحتى في الأوعية الدموية. ^{[ 2 ]}

قد تؤثر تعديلات أخرى لاحقة للمرحلة الانتقالية على وظيفة الكالبونين، بما في ذلك فسفرة التيروزين، مثل فسفرة MEKK1، أو حتى المثيلة . يمكن لهذه التغييرات أن تغير بنية الكالبونين وقدرته على الارتباط بالأكتين والبروتينات الأخرى، مما يوفر طريقة أخرى للخلية لتنظيم بنية الهيكل الخلوي ونشاط الانقباض. ^{[ 2 ]}

تُعدّ بروتينات الكالبونين مهمة أيضاً خلال النمو وإعادة تشكيل الأنسجة . فخلال التطور الجنيني، تُساعد هذه البروتينات في تنظيم الهيكل الخلوي وتمايز الخلايا. ويُعدّ الكالبونين 3 (CNN3) ضرورياً لنمو الجهاز العصبي بشكل سليم، إذ أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران المُعدّلة وراثياً (التي تم تعطيل جيناتها) وجود عيوب نمائية حادة ووفاة مبكرة. ^{[ 3 ]}

في أنسجة البالغين، يشارك الكالبونين في التئام الجروح وإصلاحها. فهو يساعد في تنظيم حركة الخلايا وانقباضها، وهما عمليتان ضروريتان لإغلاق الجروح. كما يلعب الكالبونين دورًا في الاستجابات الالتهابية. فعلى سبيل المثال، يؤثر بروتين CNN2 في البلاعم على كيفية هجرة هذه الخلايا وأدائها لعملية البلعمة، رابطًا وظيفة الهيكل الخلوي بالنشاط المناعي. ^{[ 2 ] [ 9 ]}

تمت دراسة الكالبونين كهدف علاجي. في السرطان، يلعب الكالبونين 1 دورًا معقدًا، حيث ينخفض ​​مستواه في بعض أنواع الأورام مثل ساركوما العضلات الملساء ، بينما يرتفع في أنواع أخرى. وقد أظهرت الدراسات أن استعادة التعبير عنه في بعض سلالات الخلايا السرطانية يقلل من تطور الورم، مما يدعم فكرة إمكانية استخدامه كنقطة تدخل علاجي. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

أظهرت دراسات مماثلة أن إزالة جين CNN2 في نماذج الفئران يقلل من تصلب الشرايين ويخفض التكلس في الصمام الأبهري، مما يدعم فكرة أن استهداف مسارات الكالبونين هذه يمكن أن يؤدي إلى علاجات. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

• الكالبونين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب