كيناز 2 المعتمد على السيكلين

سي دي كيه 2
الهياكل المتاحة قاعدة بيانات البروتين البحث عن نظائر: PDBe RCSB قائمة رموز معرف PDB 1AQ1، 1B38، 1B39، 1BUH، 1CKP، 1DI8، 1DM2، 1E1V، 1E1X، 1E9H، 1F5Q، 1FIN، 1FQ1، 1FVT، 1FVV، 1G5S، 1GIH، 1GII، 1GIJ، 1GY3، 1GZ8، 1H00، 1H01، 1H07، 1H08، 1H0V، 1H0W، 1H1P، 1H1Q، 1H1R، 1H1S، 1H24، 1H25، 1H26، 1H27، 1H28، 1HCK، 1HCL، 1JST، 1JSU، 1JSV، 1JVP، 1KE5، 1KE6، 1KE7، 1KE8، 1KE9، 1OGU، 1OI9، 1OIQ، 1OIR، 1OIT، 1OIU، 1OIY، 1OKV، 1OKW، 1OL1، 1OL2، 1P2A، 1P5E، 1PF8، 1PKD، 1PW2، 1PXI، 1PXJ، 1PXK، 1PXL، 1PXM، 1PXN، 1PXO، 1PXP، 1PYE، 1QMZ، 1R78، 1URC، 1URW، 1V1K، 1VYW، 1VYZ، 1W0X، 1W8C، 1W98، 1WCC، 1Y8Y، 1Y91، 1YKR، 2A0C، 2A4L، 2B52، 2B53، 2B54، 2B55، 2BHE، 2BHH، 2BKZ، 2BPM، 2BTR، 2BTS، 2C4G، 2C5N، 2C5O، 2C5V، 2C5X، 2C5Y، 2C68، 2C69، 2C6I، 2C6K، 2C6L، 2C6M، 2C6O، 2C6T، 2CCH، 2CCI، 2CJM، 2CLX، 2DS1، 2DUV، 2EXM، 2FVD، 2G9X، 2I40، 2IW6، 2IW8، 2IW9، 2J9M، 2JGZ، 2R3F، 2R3G، 2R3H، 2R3I، 2R3J، 2R3K، 2R3L، 2R3M، 2R3N، 2R3O، 2R3P، 2R3Q، 2R3R، 2R64، 2UUE، 2UZB، 2UZD، 2UZE، 2UZL، 2UZN، 2UZO، 2V0D، 2V22، 2VTA، 2VTH، 2VTI، 2VTJ، 2VTL، 2VTM، 2VTN، 2VTO، 2VTP، 2VTQ، 2VTR، 2VTS، 2VTT، 2VU3، 2VV9، 2W05، 2W06، 2W17، 2W1H، 2WEV، 2WFY، 2WHB، 2WIH، 2WIP، 2WMA، 2WMB، 2WPA، 2WXV، 2X1N، 2XMY، 2XNB، 3BHT، 3BHU، 3BHV، 3DDP، 3DDQ، 3DOG، 3EID، 3EJ1، 3EOC، 3EZR، 3EZV، 3F5X، 3FZ1، 3IG7، 3IGG، 3LE6، 3LFN، 3LFQ، 3LFS، 3MY5، 3NS9، 3PJ8، 3PXF، 3PXQ، 3PXR، 3PXY، 3PXZ، 3PY0، 3PY1، 3QHR، 3QHW، 3QL8، 3ققف، 3ققج، 3QQH، 3QQJ، 3QQK، 3QQL، 3QRT، 3QRU، 3QTQ، 3QTR، 3QTS، 3QTU، 3QTW، 3QTX، 3QTZ، 3QU0، 3QWJ، 3QWK، 3QX2، 3QX4، 3QXO، 3QXP، 3QZF، 3QZG، 3QZH، 3QZI، 3R1Q، 3R1S، 3R1Y، 3R28، 3R6X، 3R71، 3R73، 3R7E، 3R7I، 3R7U، 3R7V، 3R7Y، 3R83، 3R8L، 3R8M، 3R8P، 3R8U، 3R8V، 3R8Z، 3R9D، 3R9H، 3R9N، 3R9O، 3RAH، 3RAI، 3RAK، 3RAL، 3RJC، 3RK5، 3RK7، 3RK9، 3RKB، 3RM6، 3RM7، 3RMF، 3RNI، 3ROY، 3RPO، 3RPR، 3RPV، 3RPY، 3RZB، 3S00، 3S0O، 3S1H، 3S2P، 3SQQ، 3SW4، 3SW7، 3TI1، 3TIY، 3TIZ، 3TNW، 3ULI، 3UNJ، 3UNK، 4ACM، 4BCK، 4BCM، 4BCN، 4BCO، 4BCP، 4BCQ، 4BGH، 4EK3، 4EK4، 4EK5، 4EK6، 4EK8، 4EOI، 4EOJ، 4EOK، 4EOL، 4EOM، 4EON، 4EOO، 4EOP، 4EOQ، 4EOR، 4EOS، 4ERW، 4EZ3، 4EZ7، 4FKG، 4FKI، 4FKJ، 4FKL، 4FKO، 4FKP، 4FKQ، 4FKR، 4FKS، 4FKT، 4FKU، 4FKV، 4FKW، 4FX3، 4GCJ، 4I3Z، 4II5، 3WBL، 4BZD، 4CFM، 4CFN، 4CFU، 4CFV، 4CFW، 4CFX، 4D1X، 4D1Z، 4KD1، 4LYN، 4NJ3، 4RJ3، 5A14، 5CYI، 5D1J، 5FP6، 5FP5، 5K4J، 5IF1، 5AND، 5ANG، 5ANI، 5ANK، 5ANE، 5IEX، 5IEV، 5ANJ، 5ANO، 5IEY
المعرفات
أسماء مستعارة	CDK2 ، كيناز 2 المعتمد على السيكلين، A630093N05Rik، CDKN2، p33(CDK2)، كيناز 2 المعتمد على السيكلين
معرفات خارجية	أوميم : 116953; إم جي آي : 104772; هومولوجيني : 74409؛ بطاقات الجينات : CDK2؛ OMA :CDK2 - أخصائيو تقويم العظام
موقع الجين ( الإنسان ) كريس الكروموسوم 12 (البشري) [1] فرقة 12س13.2 يبدأ 55,966,781 زوج أساسي [1] نهاية 55,972,789 نقطة أساس [1]
موقع الجين ( الفأر ) كريس الكروموسوم 10 (الفأر) [2] فرقة 10|10 د3 يبدأ 128,533,808 زوج أساسي [2] نهاية 128,540,900 زوج أساسي [2]
نمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي بجي بشر الفأر (نظير) أعلى معبر عنه في المنطقة البطينية بروز عقدي قناة الرحم اليسرى الغشاء المخاطي للمعدة خلية سترومية من بطانة الرحم جلد البطن المبيض الأيسر جلد الساق الرئة اليمنى ظهارة القولون أعلى معبر عنه في خلية منوية الخلايا الحبيبية الغدة الزعترية المنطقة البطينية كيس المح المفصل الظنبوبي الفخذي الطبقة الخارجية جدار البطن بروز الفك العلوي الكيسة الأريمية مزيد من بيانات تعبير المرجع بيو جي بي اس مزيد من بيانات تعبير المرجع
علم الجينات الوظيفة الجزيئية نشاط الترانسفيراز نشاط بروتين كيناز ربط النوكليوتيدات نشاط كيناز البروتين المعتمد على السيكلين سيرين/ثريونين نشاط كيناز الهيستون ربط أيونات المعادن ربط البروتين ربط ATP نشاط الكيناز نشاط بروتين سيرين/ثريونين كيناز ربط السيكلين نشاط بروتين كيناز المعتمد على السيكلين ربط نطاق البروتين المحدد ربط أيونات المغنيسيوم المكون الخلوي السيتوبلازم الجسيم الداخلي جسد كاخال مجمع الهولوإنزيم البروتيني المعتمد على السيكلين مجمع منظم النسخ كروموسوم إكس كروموسوم Y مركز تنظيم الأنابيب الدقيقة التيلومير الهيكل الخلوي كروموسوم مكثف نواة السيتوزول مجمع السيكلين A1-CDK2 مجمع السيكلين A2-CDK2 مجمع السيكلين E1-CDK2 مجمع السيكلين E2-CDK2 البلازما النووية الجسم المركزي عملية بيولوجية استجابة تلف الحمض النووي، نقل الإشارة بواسطة وسيط فئة p53 مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية الفسفرة مضاعفة الجسم المركزي الاستجابة الخلوية لمحفز تلف الحمض النووي انقسام الخلايا التنظيم الإيجابي للنسخ، قالب الحمض النووي تكرار الحمض النووي نقل أيونات البوتاسيوم انتقال دورة الخلية الانقسامية من G2 إلى M التنظيم الإيجابي لبدء تكرار الحمض النووي المعتمد على الحمض النووي فسفرة ببتيديل سيرين إشارات نقطة تفتيش تلف الحمض النووي في المرحلة G1 دورة الخلية الاستجابة الخلوية لأكسيد النيتريك نقل إشارة بروتين راس تضاعف الجسيم المركزي تنظيم نقل الإشارة بواسطة وسيط فئة p53 إصلاح الحمض النووي التنظيم السلبي للنسخ بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي الثاني تطور الكائنات الحية متعددة الخلايا التنظيم الإيجابي لتكاثر الخلايا الاستجابة للمادة العضوية تنظيم انتقال G2/M في دورة الخلية الانقسامية فسفرة البروتين الانقسام المنصف انتقال دورة الخلية الانقسامية من G1 إلى S عملية الهدم المعتمدة على المجمع المعزز للطور الانفصالي المصادر:Amigo / QuickGO
نظائرها صِنف بشر الفأر دخول 1017 12566 فرقة موسيقية ENSG00000123374 ENSMUSG00000025358 يونيبروت ص24941 رقم P97377 تسلسل مرجعي (mRNA) NM_001290230 NM_001798 NM_052827 رقم NM_016756 رقم NM_183417 RefSeq (بروتين) NP_001277159 NP_001789 NP_439892 رقم NP_058036 رقم NP_904326 الموقع (UCSC) العدد 12: 55.97 – 55.97 ميجا بايت العدد 10: 128.53 – 128.54 ميجا بايت البحث في PubMed [3] [4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسان عرض/تحرير الماوس

كيناز المعتمد على السيكلين 2 ، والمعروف أيضًا باسم بروتين كيناز انقسام الخلية 2 ، أو Cdk2، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين CDK2 . ^{[5] [6]} البروتين المشفر بواسطة هذا الجين هو عضو في عائلة كيناز المعتمدة على السيكلين من بروتين كينازات Ser / Thr . يشبه بروتين كيناز هذا إلى حد كبير منتجات الجينات لـ S. cerevisiae cdc28 و S. pombe cdc2، والمعروف أيضًا باسم Cdk1 في البشر. إنها وحدة فرعية محفزة لمجمع كيناز المعتمد على السيكلين ، والذي يقتصر نشاطه على مرحلة G1-S من دورة الخلية ، حيث تصنع الخلايا البروتينات اللازمة للانقسام الخلوي وتكرار الحمض النووي الخاص بها. يرتبط هذا البروتين بالوحدات التنظيمية الفرعية للمجمع وينظمها بما في ذلك السيكلين E أو A. يرتبط السايكلين إي بمرحلة G1 Cdk2، وهو مطلوب للانتقال من مرحلة G1 إلى مرحلة S بينما الارتباط بمرحلة A مطلوب للتقدم خلال مرحلة S. ^[7] كما يتم تنظيم نشاطه عن طريق الفسفرة . تم الإبلاغ عن العديد من المتغيرات الموصولة بالتناوب ومواقع بدء النسخ المتعددة لهذا الجين. ^[8] تم التشكيك مؤخرًا في دور هذا البروتين في انتقال G1 إلى S حيث تم الإبلاغ عن عدم وجود مشكلة في الخلايا التي تفتقر إلى Cdk2 أثناء هذا الانتقال. ^[9]

أظهرت التجارب الأصلية القائمة على زراعة الخلايا توقف دورة الخلية عند انتقال G1-S الناتج عن حذف Cdk2. ^[10] أظهرت التجارب اللاحقة أن حذف Cdk2 أدى إلى إطالة مرحلة G ₁ من دورة الخلية في الخلايا الليفية الجنينية للفأر. ومع ذلك، فقد دخلت مرحلة S بعد هذه الفترة وكانت قادرة على إكمال المراحل المتبقية من دورة الخلية. ^[11] عندما تم حذف Cdk2 في الفئران، ظلت الحيوانات قابلة للحياة على الرغم من انخفاض حجم الجسم. ومع ذلك، تم تثبيط الوظيفة الانقسامية لكل من الفئران الذكور والإناث. يشير هذا إلى أن Cdk2 غير ضروري لدورة الخلية للخلايا السليمة، ولكنه ضروري للانقسام الاختزالي والتكاثر. ^[10] من المرجح أن تخضع الخلايا في الفئران التي فقدت جين Cdk2 لانقسامات أقل، مما يساهم في تقليل حجم الجسم. تتوقف الخلايا الجرثومية أيضًا عن الانقسام في الطور التمهيدي للانقسام الاختزالي، مما يؤدي إلى العقم التناسلي. ^[11] يُعتقد الآن أن Cdk1 يعوض عن العديد من جوانب حذف Cdk2، باستثناء الوظيفة الانقسامية الاختزالية. ^[10]

تتكون الكيناز المعتمدة على السيكلين 2 من فصين. يحتوي الفص الذي يبدأ عند الطرف الأميني (الفص N) على العديد من صفائح بيتا، بينما يكون الفص الذي يبدأ عند الطرف الكربوكسيلي (الفص C) غنيًا بحلقات ألفا. ^[7] إن Cdk2 قادر على الارتباط بالعديد من السيكلينات المختلفة، بما في ذلك السيكلينات A وB وE ​​وربما C. ^[10] تشير الدراسات الحديثة إلى أن Cdk2 يرتبط بشكل تفضيلي بالسيكلينات A وE، بينما يفضل Cdk1 السيكلينات A وB. ^[12]

يصبح Cdk2 نشطًا عندما يرتبط بروتين السيكلين (إما A أو E) بالموقع النشط الواقع بين الفصين N وC للكيناز. ونظرًا لموقع الموقع النشط، تتفاعل السيكلينات الشريكة مع فصي Cdk2. يحتوي Cdk2 على حلزون ألفا مهم يقع في الفص C للكيناز، يسمى الحلزون C أو الحلزون PSTAIRE. تتسبب التفاعلات الكارهة للماء في ارتباط الحلزون C بحلزون آخر في السيكلين المنشط. يحفز التنشيط تغييرًا تكوينيًا حيث يدور الحلزون ويقترب من الفص N. ^{[ بحاجة لمصدر ]} يسمح هذا لحامض الجلوتاميك الموجود على الحلزون C بتكوين زوج أيوني مع سلسلة جانبية قريبة من اللايسين. تكمن أهمية هذه الحركة في أنها تجلب السلسلة الجانبية لـ Glu 51، والتي تنتمي إلى ثلاثية من بقايا الموقع التحفيزي المحفوظة في جميع الكينازات حقيقية النواة، إلى الموقع التحفيزي. تشارك هذه الثلاثية (Lys 33 وGlu 51 وAsp 145) في توجيه فوسفات ATP وتنسيق المغنيسيوم، ويُعتقد أنها حاسمة للتحفيز. ينقل هذا التغيير التكويني أيضًا حلقة التنشيط إلى الفص C، مما يكشف عن موقع ربط ATP المتاح الآن للتفاعلات الجديدة. أخيرًا، يتم الكشف عن بقايا الثريونين 160 وفوسفوريتها مع إزاحة جزء تنشيط الفص C من الموقع التحفيزي ولم تعد بقايا الثريونين معوقة مكانيًا. تخلق بقايا الثريونين الفوسفورية استقرارًا في تكوين الإنزيم النهائي. من المهم ملاحظة أنه طوال عملية التنشيط هذه، لا تخضع السيكلينات المرتبطة بـ Cdk2 لأي تغيير تكويني. ^{[14] [7]}

يعتمد نجاح عملية انقسام الخلايا على التنظيم الدقيق للعمليات على المستويين الخلوي والنسيجي. تسمح التفاعلات المعقدة بين البروتينات والحمض النووي داخل الخلية بانتقال الحمض النووي الجينومي إلى الخلايا الابنة. تسمح التفاعلات بين الخلايا وبروتينات المصفوفة خارج الخلية بدمج الخلايا الجديدة في الأنسجة الموجودة. على المستوى الخلوي، يتم التحكم في العملية من خلال مستويات مختلفة من الكينازات المعتمدة على السيكلين (Cdks) والسايكلينات الشريكة لها. تستخدم الخلايا نقاط تفتيش مختلفة كوسيلة لتأخير تقدم دورة الخلية حتى تتمكن من إصلاح العيوب. ^[16]

يكون Cdk2 نشطًا أثناء الطور G1 _و S من دورة الخلية، وبالتالي يعمل كنقطة تفتيش للتحكم في الطور G1 _- S. قبل الطور G1 _، تزداد مستويات Cdk4 وCdk6 جنبًا إلى جنب مع السيكلين D. يسمح هذا بالفسفرة الجزئية لـ Rb، والتنشيط الجزئي لـ E2F في بداية الطور G1 _، مما يعزز تخليق السيكلين E وزيادة نشاط Cdk2. في نهاية الطور G1 _، يصل مركب Cdk2/Cyclin E إلى أقصى نشاط ويلعب دورًا مهمًا في بدء الطور S. ^[17] تصبح البروتينات الأخرى غير Cdk نشطة أيضًا أثناء انتقال الطور _G1 -S . على سبيل المثال، يتم فسفرة بروتينات الشبكية (Rb) وp27 بواسطة مجمعات Cdk2-cyclin A/E، مما يؤدي إلى إلغاء تنشيطها تمامًا. ^[18] يسمح هذا لعوامل النسخ E2F بالتعبير عن الجينات التي تعزز الدخول إلى الطور S حيث يتم تكرار الحمض النووي قبل الانقسام. ^{[19] [20] [18]} بالإضافة إلى ذلك، يعمل NPAT، وهو ركيزة معروفة لمجمع Cdk2-Cyclin E، على تنشيط نسخ جين الهيستون عند الفسفرة. ^[21] وهذا يزيد من تخليق بروتينات الهيستون (المكون البروتيني الرئيسي للكروماتين)، وبالتالي يدعم مرحلة تكرار الحمض النووي في دورة الخلية. أخيرًا، في نهاية المرحلة S، يقوم بروتيازوم اليوبيكويتين بتحلل السيكلين E. ^[11]

على الرغم من أن Cdk2 يمكن الاستغناء عنه في الغالب في دورة الخلية للخلايا العاملة بشكل طبيعي، إلا أنه أمر بالغ الأهمية لعمليات النمو غير الطبيعية للخلايا السرطانية. ينتج جين CCNE1 السيكلين E، أحد الشريكين الرئيسيين لربط البروتين لـ Cdk2. يحدث الإفراط في التعبير عن CCNE1 في العديد من خلايا الورم، مما يتسبب في اعتماد الخلايا على Cdk2 والسيكلين E. ^[12] كما لوحظ نشاط غير طبيعي للسيكلين E في سرطان الثدي والرئة والقولون والمستقيم والمعدة والعظام، وكذلك في سرطان الدم والليمفوما. ^[17] وبالمثل، يرتبط التعبير غير الطبيعي عن السيكلين A2 بعدم الاستقرار الكروموسومي وانتشار الورم، في حين يؤدي التثبيط إلى انخفاض نمو الورم. ^[22] لذلك، يمثل CDK2 وشركاؤه المرتبطون بالسيكلين أهدافًا علاجية محتملة لعلاجات السرطان الجديدة. ^[12] أظهرت النماذج ما قبل السريرية نجاحًا أوليًا في الحد من نمو الورم، كما لوحظ أنها تقلل من الآثار الجانبية لأدوية العلاج الكيميائي الحالية. ^{[23] [24] [25]}

إن تحديد مثبطات Cdk2 الانتقائية أمر صعب بسبب التشابه الشديد بين المواقع النشطة لـ Cdk2 وCdks الأخرى، وخاصة Cdk1. ^[12] Cdk1 هو الكيناز الوحيد المعتمد على السيكلين في دورة الخلية، وقد يؤدي التثبيط إلى آثار جانبية غير مقصودة. ^[26] تستهدف معظم مثبطات CDK2 المرشحة موقع ربط ATP ويمكن تقسيمها إلى فئتين فرعيتين رئيسيتين: النوع الأول والنوع الثاني. تستهدف مثبطات النوع الأول بشكل تنافسي موقع ربط ATP في حالته النشطة. تستهدف مثبطات النوع الثاني CDK2 في حالته غير المرتبطة، إما عن طريق احتلال موقع ربط ATP أو الجيب الكاره للماء داخل الكيناز. يُعتقد أن مثبطات النوع الثاني أكثر انتقائية. ^[24] في الآونة الأخيرة، أدى توفر هياكل بلورية CDK جديدة إلى تحديد موقع ربط تآزري محتمل بالقرب من الحلزون C. يتم تصنيف مثبطات هذا الموقع التآزري على أنها مثبطات من النوع الثالث. ^[27] هدف محتمل آخر هو حلقة T لـ CDK2. عندما يرتبط السيكلين A بـ CDK2، يدور الفص الطرفي الأميني لتنشيط موقع ربط ATP وتبديل موضع حلقة التنشيط، والتي تسمى حلقة T. ^[28]

كشف تفسير المحاكاة الديناميكية ودراسات الطاقة الحرة الملزمة أن Ligand2 (من بين 17 مركبًا تم تصنيعه داخليًا من البنزوسوبيرين المندمج مع البيرولون (PBS)) يتمتع بطاقة حرة مستقرة ومكافئة لمثبطات فلافوبيريدول وSU9516 وCVT-313. تم فحص Ligand2 كمثبط انتقائي لـ CDK2 دون ارتباط خارج الهدف (CDK1 وCDK9) بناءً على كفاءة الربيطة وألفة الارتباط. ^[29]

مثبطات CDK المعروفة هي p21Cip1 ( CDKN1A ) وp27Kip1 ( CDKN1B ). ^[30]

قد تعمل الأدوية التي تثبط Cdk2 وتوقف دورة الخلية، مثل GW8510 ودواء السرطان التجريبي seliciclib ، على تقليل حساسية الظهارة للعديد من العوامل المضادة للأورام النشطة في دورة الخلية، وبالتالي، تمثل استراتيجية للوقاية من الثعلبة الناجمة عن العلاج الكيميائي . ^[31]

حمض الروزمارينيك الميثيل استر هو مثبط Cdk2 مشتق من النباتات، والذي ثبت أنه يثبط تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية ويقلل من تكوين بطانة الأوعية الدموية الجديدة في نموذج تضيق الأوعية الدموية لدى الفئران . ^[32]

انظر أيضًا معرض PDB أدناه الذي يوضح التفاعلات مع العديد من المثبطات (بما في ذلك Purvalanol B)

في أنواع الخلايا الصباغية ، يتم تنظيم التعبير عن جين CDK2 بواسطة عامل النسخ المرتبط بصغر حجم العين . ^{[33] [34]}

لقد ثبت أن الكيناز المعتمد على السيكلين 2 يتفاعل مع:

• السيكلين المعتمد على الكيناز +2 في عناوين الموضوعات الطبية بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب (MeSH)
• موقع الجين البشري CDK2 في متصفح جينوم UCSC .
• تفاصيل الجين البشري CDK2 في متصفح جينوم UCSC .