بالبوسيكليب

يتوقف اعتماد بالبوسيكليب من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووكالة الأدوية الأوروبية على نتائج التجارب السريرية المتعلقة بالبقاء على قيد الحياة دون تطور المرض. ومع ذلك، ورغم أن البيانات أثبتت أنها واعدة (إحدى الدراسات ^{[ 15 ]} أظهرت قيم p قريبة جدًا من عتبة الدلالة الإحصائية، والتي قد تتمكن، مع إجراء المزيد من التجارب السريرية، من إثبات الدلالة الإحصائية)، إلا أنه حتى عام 2019لم يُلاحظ أي تحسن ملحوظ في معدل البقاء على قيد الحياة عند تناول بالبوسيكليب. فعلى سبيل المثال، في تجربة PALOMA-2، تفاقمت حالة أكثر من 70% من المرضى الذين عولجوا ببالبوسيكليب وليتروزول خلال 40 شهرًا. ^{[ 16 ]} وقد أعاق هذا الأمر قبول الدواء عالميًا، إذ لم تُظهر التحليلات الاقتصادية أن بالبوسيكليب فعال من حيث التكلفة.

تشير المقاومة الجديدة لبالبوسيكليب إلى تورط مجموعة متنوعة من الأهداف، سواءً في المراحل السابقة أو اللاحقة لمسار CDK4/6 إلى Rb. إن الإفراط في التعبير عن عامل النسخ E2F2 قادر على تعزيز مقاومة تثبيط CDK4/6 بشكل أكبر من مجرد فقدان Rb وحده (الهدف المباشر لـ CDK4/6). ^{[ 17 ]} يكون بالبوسيكليب أقل فعالية لدى المرضى الذين تُفرط خلايا سرطان الثدي لديهم في التعبير عن السيكلين E1 أو E2 ، وBrk (كيناز مرتبط بورم الثدي). Brk هو كيناز داخل خلوي يُفرط في التعبير عنه في 60% من سرطانات الثدي، ويؤدي تضخيمه إلى زيادة فسفرة Y88 من بروتين p27، بالإضافة إلى زيادة نشاط السيكلين D وCDK4، مما يجعل الخلايا السرطانية أكثر مقاومة لبالبوسيكليب. ^{[ 17 ]}

أظهرت دراسة أجريت عام 2018 أن الطفرات في مسار لا علاقة له بمحور CDK4/6-Rb تُسهم أيضًا في مقاومة دواء بالبوسيكليب. فقد أدى فقدان جين FAT1 الكابت للورم إلى تعزيز مقاومة مثبطات CDK4/6 عبر مسار Hippo ، وهو مسار إشارات معروف بدوره ككابت للورم. ^{[ 18 ]} وكان يُعتقد سابقًا أن FAT1 يعمل ككابت للورم وجين ورمي، إلا أنه لم يُربط صراحةً بالمقاومة من قبل. ووجد الفريق أن الخلايا التي يثبطها FAT1 تحتاج إلى جرعات أعلى بكثير من مثبطات CDK4/6 لمنع تكاثر خلايا سرطان الثدي في الجسم الحي . ^{[ 18 ]}

يُستخدم بالبوسيكليب لعلاج خلايا سرطان الثدي النقيلي إيجابي مستقبلات الهرمونات وسلبي مستقبلات عامل نمو البشرة البشري 2. ولأن تثبيط CDK4/6 يعمل مباشرةً بعد أهداف العلاج الهرموني، فقد تتطور مقاومة للعلاج المتبادل نتيجة لتطور المرض لدى المريض أثناء العلاج الهرموني. ومع ذلك، بشكل عام، تحافظ الأورام المقاومة للعلاج الهرموني على حساسيتها لتثبيط CDK4/6، وقد لوحظ نجاح ملحوظ لدى المرضى الذين تلقوا علاجًا مُركبًا من بالبوسيكليب والعلاج الهرموني. ^{[ 16 ]} على سبيل المثال، وجدت تجربة PALOMA-3، التي درست فائدة بالبوسيكليب وفولفيسترانت مقابل فولفيسترانت وحده، أن نظام العلاج المُركب حسّن فترة البقاء الخالية من تطور المرض لدى كل من المرضى الذين لديهم طفرة في جين ESR1 وأولئك الذين لديهم جين ESR1 من النوع البري في الحمض النووي الخلوي الحر. تشير هذه النتائج إلى أن مثبطات CDK4/6 فعالة بغض النظر عن حالة طفرة ESR1 ، وهي علامة قد تكشف عن مقاومة المريض للعلاج الهرموني. ^{[ 19 ]}

قد تُؤدي بعض مظاهر مقاومة العلاج الهرموني إلى زيادة حساسية سرطان الثدي لمثبطات CDK4/6. فعلى سبيل المثال، يُؤدي قصور إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الناتج عن طفرة MutL في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ER+) إلى تجاوز تثبيط CDK4 بواسطة CHK2، مما يُؤدي إلى مقاومة العلاج الهرموني. ^{[ 16 ]} ومع ذلك، فقد ثبتت فعالية مثبطات CDK4/6 بشكل كبير في خلايا سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ER+) التي تعاني من نقص في MutL، ويُعدّ MutL مؤشرًا حيويًا واعدًا لتحديد المرضى المناسبين للعلاج بمثبطات CDK4/6.

وجد باحثون في معهد دانا فاربر أن خلايا سرطان الثدي التي طورت مقاومة لدواء بالبوسيكليب استعادت حساسيتها للدواء بعد فترة راحة علاجية مدتها سبعة أيام. ^{[ 20 ]} ربط العلماء التطور الأولي للمقاومة بزيادة في التعبير عن CDK6 (وليس CDK4، وهو الهدف الآخر لبالبوسيكليب)، حيث تنشأ الآلية المحددة لزيادة تنظيم CDK6 من تثبيط مسار TGF-β عبر الحمض النووي الريبوزي الميكروي miR-432-5p . توصل العلماء إلى هذا الاكتشاف بعد ملاحظة أن جميع خلايا سرطان الثدي في المختبر اكتسبت المقاومة في وقت متقارب، وهي ظاهرة تتعارض مع النماذج التقليدية لاكتساب المقاومة، حيث تصبح خلية أو خليتان مقاومة ثم تتوسعان لتشملا جزءًا أكبر من الورم أثناء انقسامهما. لم تحتوي هذه الخلايا المقاومة لبالبوسيكليب على طفرة معينة، بل أصبحت مقاومة واستمرت في نشر هذه المقاومة إلى الخلايا المجاورة عبر الحويصلات الخارجية. على الرغم من أن آلية هذه المقاومة لم تُكشف بعد، إلا أنها تفتح آفاقًا لمزيد من البحث في طريقة جديدة تمامًا تكتسب من خلالها الخلايا السرطانية المقاومة. من جهة أخرى، يشير هذا إلى أن المرضى الذين يبدو أن حالتهم تتدهور أثناء تناول بالبوسيكليب قد يستفيدون من علاج طويل الأمد بعد فترة راحة من العلاج تُعاد خلالها زراعة أورامهم.

توجد طرقٌ عديدةٌ تُصبح من خلالها الخلايا السرطانية مقاومةً لعقار بالبوسيكليب، وتشمل آليات المقاومة أهدافًا وعملياتٍ متعددةً على امتداد المسار الذي يعمل فيه هذا العقار. تشير الأبحاث السابقة إلى أن خلايا سرطان الثدي تُظهر تكيفًا ضد بالبوسيكليب في وقتٍ مبكرٍ يصل إلى 72 ساعةً بعد العلاج. ^{[ 17 ]} وقد تبين أن هذا التكيف يتم عبر تنشيطٍ غير تقليديٍ لمركبات سيكلين D1/CDK2، مما يؤدي بدوره إلى استعادة التعبير عن سيكلين E2 ودخول طور S [لاحقًا] على الرغم من تثبيط CDK4/6، وذلك قبل هذين الهدفين. ^{[ 17 ]} علاوةً على ذلك، يُقدّر أن حوالي 10% من المرضى يُعانون من مقاومةٍ أوليةٍ لمثبطات CDK4/6 (مقاومة قبل العلاج الدوائي). ^{[ 21 ]} على سبيل المثال، من غير المرجح أن يستفيد المرضى الذين تظهر عليهم أدلة على فقدان وظيفة بروتين Rb عند خط الأساس من تثبيط CDK4/6، وكذلك المرضى الذين تظهر عليهم أدلة عند خط الأساس على زيادة التعبير عن السيكلين E1، أو نسبة عالية من CCNE1/RB. ^{[ 21 ]}

أعلنت تجربة PALOMA-3 في أبريل 2015 أن إضافة بالبوسيكليب كانت أفضل من فولفيسترانت وحده من حيث البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض . ^{[ 23 ]}

في المرحلة الثانية من تجربة PALOMA-1 التي عُرضت نتائجها في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان في أبريل 2014، تبين أن إضافة بالبوسيكليب إلى ليتروزول تُبطئ بشكل ملحوظ من تطور السرطان المتقدم (ارتفع متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من التطور من 10.2 شهرًا إلى 20.2 شهرًا)، ولكن لم يتبين أن لها تأثيرًا ذا دلالة إحصائية على زيادة متوسط ​​البقاء على قيد الحياة للمرضى بشكل عام . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

أعلنت شركة فايزر في 31 مايو 2020 نتائج تحليل مُخطط له مسبقًا لفعالية الدواء وجدواه. تشير النتائج إلى أنه عند استخدامه مع العلاج الهرموني بعد الجراحة، "من غير المرجح أن يُظهر تحسنًا ذا دلالة إحصائية في نقطة النهاية الأولية المتمثلة في البقاء على قيد الحياة دون الإصابة بمرض غازي (iDFS)". ^{[ 27 ]} أُجريت التجربة على مرضى من كلا الجنسين مصابين بسرطان الثدي في مراحله المبكرة، إيجابي مستقبلات الهرمونات وسلبي مستقبلات HER2.

بحسب المعهد الوطني للسرطان التابع للمعاهد الوطنية للصحة، هناك حاليًا 39 تجربة سريرية نشطة لاختبار دواء بالبوسيكليب بمفرده أو بالاشتراك مع أدوية أخرى. وبينما تستكشف غالبية هذه التجارب استخدامات إضافية لبالبوسيكليب في علاج سرطان الثدي، تبحث تجارب أخرى في تطبيقاته المحتملة لعلاج سرطانات الرأس والعنق، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، وانتقال السرطان المتكرر إلى الدماغ، وسرطان الخلايا الحرشفية، وأورام الجهاز العصبي المركزي، وأنواع أخرى من الأورام الصلبة. ^{[ 28 ]}

في ديسمبر 2017، أعلنت شركة فايزر أن تجربة PALOMA-2، وهي تجربة سريرية جارية من المرحلة الثالثة تجمع بين بالبوسيكليب وليتروزول، أظهرت انخفاضًا بنسبة 44% في خطر تفاقم المرض لدى المشاركين في التجربة. كما أظهرت التجربة تحسنًا في متوسط ​​البقاء على قيد الحياة دون تفاقم المرض لأكثر من عام لدى المرضى الذين يتلقون العلاج المركب (مقارنةً باستخدام ليتروزول وحده). وقد تجاوز متوسط ​​فترة متابعة المرضى في تجربة PALOMA-2 ثلاث سنوات، مما يجعلها أطول بيانات قابلة للتتبع لدراسة من المرحلة الثالثة لمثبط CDK4/6. ^{[ 10 ]}

يخضع دواء بالبوسيكليب حاليًا للمرحلة الثانية من التجارب السريرية كعلاج مشترك مع مثبطات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERD ) الفموية لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين والسلبي لمستقبلات عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2-) . تشمل الدراسات بالبوسيكليب مع رينتوديسترانت من شركة G1 Therapeutic ^{[ 29 ]} وZn-c5 من شركة Zentalis ^{[ 30 ] .}

تمت مراجعة الدواء واعتماده بموجب برامج المراجعة السريعة ذات الأولوية وبرنامج العلاج المبتكر التابعين لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 3 فبراير 2015، كعلاج (بالاشتراك مع ليتروزول) للأشخاص المصابين بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين (ER+). ^{[ 34 ]} وكان هذا اعتمادًا سريعًا . ^{[ 35 ]}

في مارس 2017، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة العادية على استخدام بالبوسيكليب لعلاج سرطان الثدي المتقدم أو النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR) والسلبي لمستقبلات عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) ، وذلك بالاشتراك مع مثبط الأروماتاز . ^{[ 36 ]}

أُجريت تجربة سريرية من المرحلة الثالثة ، PALOMA-2، واكتمل تسجيل المرضى فيها بحلول فبراير 2015، ونُشرت نتائجها الإيجابية في أبريل 2016. ^{[ 37 ]} أظهرت نتائج تجربة PALOMA-2، التي نُشرت في نوفمبر 2016، تحسنًا ملحوظًا في البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض لدى المرضى الذين تناولوا بالبوسيكليب مع ليتروزول، مقارنةً بالمرضى الذين تناولوا ليتروزول مع دواء وهمي. وقد قُيِّم البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض من خلال تأكيد تطور المرض بالأشعة وفقًا لمعايير RECIST أو الوفاة أثناء الدراسة. في وقت النشر، لم تكن البيانات المتعلقة بالبقاء على قيد الحياة بشكل عام كافية، ومن المقرر إجراء تحليل نهائي بعد حدوث 390 حالة وفاة وفقًا لبروتوكول الدراسة وبالتنسيق مع الهيئات التنظيمية. تجدر الإشارة إلى أن إضافة بالبوسيكليب أدت إلى ارتفاع معدلات الأحداث السامة للنخاع العظمي في الدراسة. ^{[ 38 ]}

تمت الموافقة على استخدام هذا الدواء في الاتحاد الأوروبي في نوفمبر 2016، كعلاج لسرطان الثدي المتقدم موضعياً أو المنتشر، ذي مستقبلات الهرمونات الإيجابية ومستقبلات عامل نمو البشرة البشري 2 السلبية، إما بالاشتراك مع مثبط الأروماتاز ، أو بالاشتراك مع فولفيسترانت للنساء اللواتي تلقين علاجاً هرمونياً سابقاً. كما يُنصح بإعطاء ناهض الهرمون المُطلق للهرمون اللوتيني للنساء في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث أو في فترة ما حول انقطاع الطمث. ^{[ 39 ]}

في ديسمبر 2017، تمت الموافقة على استخدام دواء بالبوسيكليب من قبل هيئة الخدمات الصحية الوطنية بعد اجتيازه عملية هيئة الأدوية الاسكتلندية للأدوية المستخدمة في علاج سرطان الثدي النادر جداً وفي المراحل المتأخرة من العمر. ^{[ 40 ]}

يمكن طلب دواء بالبوسيكليب من خلال صيدليات متخصصة مختارة ، ويُباع بسعر 9850 دولارًا أمريكيًا لمدة 30 يومًا أو 118200 دولارًا أمريكيًا لمدة عام قبل الخصومات. ^{[ 41 ]} ووفقًا لبيان صادر عن شركة فايزر التي تتخذ من نيويورك مقرًا لها، فإن هذا السعر "ليس هو التكلفة التي يدفعها معظم المرضى أو شركات التأمين الصحي" نظرًا لأن معظم الوصفات الطبية تُصرف من خلال خطط التأمين الصحي، التي تتفاوض على خصومات للأدوية أو تحصل على تخفيضات سعرية تفرضها الحكومة. ^{[ 41 ]} في الولايات المتحدة، تقوم الصيدليات المتخصصة بصرف وصفات الأدوية التي عادةً ما تكون باهظة الثمن. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

أعلنت شركة فايزر عن إيرادات بلغت 4.753 مليار دولار أمريكي لعقار إيبرانس في عام 2023. ^{[ 44 ]}