إكينوكاندين

الإكينوكاندينات فئة من الأدوية المضادة للفطريات [1] تثبط تخليق بيتا جلوكان في جدار الخلية الفطرية عبر تثبيط غير تنافسي لإنزيم ^{1،3 - بيتا} جلوكان سينثاز . [ 2 ] [ 3 ] ^{وقد أُطلق على هذه الفئة لقب} " بنسلين مضادات الفطريات" ^{[ 4 ]} ، إلى جانب البابولاكاندينات ذات الصلة ، نظرًا لتشابه آلية عملها مع آلية عمل البنسلين في البكتيريا. بيتا جلوكان عبارة عن بوليمرات كربوهيدراتية مرتبطة تساهميًا بمكونات أخرى من جدار الخلية الفطرية، وهو المكافئ الفطري للببتيدوغليكان البكتيري . الكاسبوفنجين والميكافنجين والأنيدولافنجين مشتقات شبه اصطناعية من الإكينوكاندينات ، ذات استخدام سريري محدود نظرًا لذوبانها ونطاقها المضاد للفطريات وخصائصها الحركية الدوائية. ^{[ 5 ]}

تُعدّ الأدوية والمرشحات الدوائية في هذه الفئة قاتلة للفطريات ضد بعض الخمائر (معظم أنواع المبيضات ، ولكن ليس ضدّ الكريبتوكوكس ، والتريكوسبورون ، والرودوتورولا ). كما أظهرت الإكينوكاندينات فعالية ضدّ الأغشية الحيوية للمبيضات ، لا سيما عند استخدامها بالتآزر مع الأمفوتريسين ب، وبالإضافة إلى الفلوكونازول. وتُعتبر الإكينوكاندينات مثبطة لنموّ بعض أنواع العفن ( الأسبرجيلوس ، ولكن ليس ضدّ الفيوزاريوم والريزوبوس )، وفعّالة بشكل طفيف أو معدوم ضدّ الفطريات ثنائية الشكل ( البلاستوميسيس والهيستوبلازما ). ولها بعض الفعالية ضدّ جراثيم فطر المتكيسة الرئوية الجيروفيسية ، المعروف سابقًا باسم المتكيسة الرئوية الكارينية . يُستخدم الكاسبوفنجين في علاج قلة العدلات الحموية ، وكعلاج إنقاذي في علاج داء الرشاشيات الغازي. ^{[ 6 ]} يُستخدم الميكافونجين كوقاية من عدوى المبيضات لدى مرضى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم . ^{[ 6 ]}

جميع هذه العوامل الثلاثة جيدة التحمل، وتتمثل أكثر آثارها الجانبية شيوعًا في الحمى والطفح الجلدي والغثيان والتهاب الوريد في موضع الحقن. كما يمكن أن تسبب رد فعل شبيهًا بالهيستامين (احمرار الوجه) عند حقنها بسرعة كبيرة. ^{[ 7 ]} السمية نادرة الحدوث. وقد ارتبط استخدامها بارتفاع مستويات ناقلات الأمين والفوسفاتاز القلوي. ^{[ 8 ]}

تُعدّ الإكينوكاندينات المستخدمة سريريًا حاليًا من البنوموكاندينات شبه الاصطناعية، وهي ذات طبيعة ليبوببتيدية كيميائية، تتكون من هيكساببتويدات حلقية كبيرة. وتُعدّ الكاسبوفنجين والميكافونجين والأنيدولافنجين مضادات حيوية حلقية هيكساببتيدية مماثلة مرتبطة بسلاسل طويلة من الأحماض الدهنية الأسيلية المرتبطة بالنيتروجين. تعمل هذه السلاسل كمثبتات على غشاء الخلية الفطرية لتسهيل النشاط المضاد للفطريات. ^{[ 9 ]} ونظرًا لتوافرها الحيوي المحدود عند تناولها عن طريق الفم، تُعطى الإكينوكاندينات عن طريق التسريب الوريدي. ^{[ 10 ]}

تُثبّط الإكينوكاندينات، بشكل غير تنافسي، مُركّب إنزيم بيتا-1،3-دي-غلوكان سينثاز في الفطريات الحساسة، مما يُعطّل تخليق الغلوكان في خلايا الفطريات. ^{[ 11 ]} ويمنع تدمير بيتا-غلوكان مقاومة القوى الأسموزية، مما يؤدي إلى تحلّل الخلايا. ^{[ 12 ]} ولها نشاط مُثبّط لنمو الفطريات ضد أنواع الرشاشيات ، ونشاط قاتل للفطريات ضد معظم أنواع المبيضات ، بما في ذلك السلالات المقاومة للفلوكونازول. ^{[ 6 ]} تُظهر النماذج المختبرية ونماذج الفئران أن الإكينوكاندينات قد تُعزّز أيضًا الاستجابات المناعية للمضيف عن طريق كشف مُحددات بيتا-غلوكان شديدة الاستمناع ، والتي يُمكنها تسريع التعرّف الخلوي للمضيف والاستجابات الالتهابية. ^{[ 13 ]}

تُعدّ مقاومة الإكينوكاندين نادرة بين أنواع المبيضات . مع ذلك، أظهرت دراسات حالات فردية بعض المقاومة في المبيضات البيضاء ، والمبيضات الملساء ، والمبيضات اللوزيتانية ، والمبيضات الاستوائية ، والمبيضات شبه الاستوائية . تشمل أنماط المقاومة تغيرات في إنزيم غلوكان سينثاز (مركب Fks1-Fks2)، والإفراط في التعبير عن مضخات التدفق الخارجي، وتقوية جدار الخلية عن طريق زيادة إنتاج الكيتين، وزيادة تنظيم مسارات الاستجابة للإجهاد، ^{[ 14 ]} واضطراب مسارات إصلاح عدم تطابق القواعد. إضافةً إلى ذلك، تُظهر بعض أنواع وسلالات المبيضات وأنواع الرشاشيات "تأثيرًا متناقضًا"، أي أنها حساسة للتركيزات المنخفضة ولكنها مقاومة للتركيزات العالية في دراسات التخفيف الدقيق في المرق. ^{[ 15 ]}

تُقاوم العديد من الخمائر غير المبيضة، مثل كريبتوكوكس ، وتريكوسبورون ، ورودوتورولا ، وبلاستوسشيزوميسيس ، والفطريات الخيطية مثل فيوزاريوم ، والزيغوميسيتس، وسيدوسبوريوم ، الإكينوكاندينات في كثير من الأحيان. ^{[ 16 ]} تتميز الإكينوكاندينات بنشاط ضعيف في المختبر (تركيز مثبط أدنى مرتفع) وفعالية سريرية ضئيلة للغاية ضد هيستوبلازما ، وبلاستوسيسيس ، وكوكسيديويدس ، وخاصة أشكالها الخميرية. ^{[ 17 ]}

نظراً لوزنها الجزيئي الكبير، تتميز الإكينوكاندينات بانخفاض توافرها الحيوي عند تناولها عن طريق الفم، ولذا تُعطى عن طريق التسريب الوريدي. إضافةً إلى ذلك، تحدّ بنيتها الكبيرة من اختراقها للسائل النخاعي الشوكي والبول والعينين. في البلازما، تتمتع الإكينوكاندينات بألفة عالية لبروتينات المصل. لا تتفاعل الإكينوكاندينات بشكل مباشر مع إنزيمات السيتوكروم P450 أو مضخات البروتين السكري P. يتميز الكاسبوفنجين بحركية دوائية غير خطية ثلاثية المراحل، بينما يتميز كل من الميكافونجين (الذي يُستقلب كبدياً بواسطة أريل سلفاتاز، وكاتيكول O-ميثيل ترانسفيراز، والهيدروكسيل) والأنيدولافنجين (الذي يتحلل تلقائياً في الجسم ويُطرح في الغالب كمستقلب في البول) بإطراح خطي. ^{[ 8 ] [ 18 ] [ 19 ]} يُظهر المرضى الأصغر سناً معدل إطراح أسرع للميكافونجين والكاسبوفنجين. ^{[ 20 ]}

يتداخل الكاسبوفنجين إلى حد ما مع استقلاب السيكلوسبورين ، ويتداخل الميكافونجين إلى حد ما مع السيروليموس (راباميسين)، لكن الأنيدولافونجين لا يحتاج إلى تعديل الجرعة عند إعطائه مع السيكلوسبورين أو التاكروليموس أو الفوريكونازول . ^{[ 21 ]}

مزايا الإكينوكاندينات:

• يتميز بنطاق واسع (خاصة ضد جميع أنواع المبيضات )، وبالتالي يمكن إعطاؤه تجريبياً في حالات قلة العدلات المصحوبة بالحمى وزرع الخلايا الجذعية
• يمكن استخدامه في حالة الإصابة بداء المبيضات المقاوم للأزول أو كعلاج من الدرجة الثانية لداء الرشاشيات المقاوم للعلاج
• عمر نصف طويل (إزالة متعددة المراحل: المرحلة ألفا 1-2 ساعة + المرحلة بيتا 9-11 ساعة + المرحلة جاما 40-50 ساعة)
• سمية منخفضة: تقتصر الآثار الجانبية على إطلاق الهيستامين (3%)، والحمى (2.9%)، والغثيان والقيء (2.9%)، والتهاب الوريد في موضع الحقن (2.9%)، ونادرًا جدًا ما تحدث الحساسية المفرطة والتأق.
• ليس مثبطًا أو محفزًا أو ركيزة لنظام السيتوكروم P450 أو البروتين السكري P، وبالتالي فإن التفاعلات الدوائية ضئيلة
• عدم وجود تداخل من الفشل الكلوي وغسيل الكلى
• لا يلزم تعديل الجرعة بناءً على العمر أو الجنس أو العرق
• أفضل (أو لا يقل فعالية) من الأمفوتريسين ب والفلوكونازول ضد عدوى الخميرة (وخاصة المبيضات، وليس شكل الخميرة ثنائي الشكل )

عيوب الإكينوكاندينات:

• غالباً ما تكون أنواع Cryptococcus و Trichosporon و zygomycetes مقاومة للإكينوكاندينات، كما أنها تُظهر نشاطاً ضعيفاً ضد الأشكال الخميرية من Histoplasma و Blastomyces و Coccidioides . ^{[ 17 ]}
• أظهرت الدراسات على الحيوانات ^{[ 4 ]} أنها سامة للأجنة (الفئة ج)، لذا ينبغي تجنبها قدر الإمكان أثناء الحمل.
• قد يحتاج بعض المرضى المصابين بأمراض الكبد إلى تعديل الجرعات.
• ضعف اختراق العين في التهاب باطن العين الفطري ^{[ 22 ]}

قائمة الإكينوكاندينات: ^{[ 23 ]}

• البنيموكاندينات (ببتيدات سداسية حلقية مرتبطة بحمض دهني طويل السلسلة)
• لا يُستخدم الإكينوكاندين ب سريريًا، وهناك خطر انحلال الدم.
• تم سحب دواء سيلوفنجين من التجارب بسبب سمية المذيبات
• كاسبوفنجين (الاسم التجاري: كانسيداس، من إنتاج شركة ميرك)
• Micafungin (FK463) (الاسم التجاري Mycamine، من إنتاج Astellas Pharma.)
• أنيدولافونجين (VER-002، V-إكينوكاندين، LY303366) (الاسم التجاري: إيراكسيس، من إنتاج شركة فايزر)
• يُعتبر ريزافونجين، المعروف سابقًا باسم CD101 IV، من أكثر الإكينوكاندينات أمانًا، كما أنه يتميز بأطول فترة فعالية (جرعة واحدة أسبوعيًا). وقد طُوّر بواسطة شركة سيدارا ثيرابيوتكس. أظهرت تجربة STRIVE (المرحلة الثانية) أن العلاج الأسبوعي بريزافونجين آمن وفعال في علاج داء المبيضات الدموي و/أو داء المبيضات الغازي . ^{[ 24 ]}

نشأ اكتشاف الإكينوكاندينات من دراسات أجريت على البابولاكاندينات المعزولة من سلالة من فطر بابولاريا سفيروسبيرما (بيرس)، وهي عبارة عن ليبوساكاريد - أي مشتقات الأحماض الدهنية لثنائي السكاريد - تعمل أيضًا على تثبيط نفس الهدف، وهو إنزيم 1،3-بيتا جلوكان سينثاز، وتقتصر فعاليتها على أنواع الكانديدا (نطاق ضيق). أدى فحص المنتجات الطبيعية الناتجة عن تخمير الفطريات في سبعينيات القرن الماضي إلى اكتشاف الإكينوكاندينات، وهي مجموعة جديدة من مضادات الفطريات ذات فعالية واسعة النطاق ضد أنواع الكانديدا . أحد أوائل الإكينوكاندينات من نوع البنيموكاندين، والذي اكتُشف عام 1974، وهو الإكينوكاندين ب، لم يُستخدم سريريًا بسبب خطر التسبب بدرجة عالية من انحلال الدم. أدى فحص نظائر الإكينوكاندين شبه الاصطناعية إلى اكتشاف السيلوفنجين، أول نظير للإكينوكاندين يدخل التجارب السريرية عام ١٩٨٠، والذي يُفترض أنه سُحب لاحقًا بسبب سمية ناتجة عن نظام المذيبات اللازم لإعطائه عن طريق الحقن الوريدي. لاحقًا، وُجد أن نظائر البنيموكاندين شبه الاصطناعية للإكينوكاندين تمتلك نفس النوع من النشاط المضاد للفطريات، ولكن بسمية منخفضة. كان الكاسبوفنجين أول هذه الإكينوكاندينات الحديثة التي حصلت على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، ولاحقًا تمت الموافقة على الميكافونجين والأنيدولافنجين أيضًا. تتميز جميع هذه المستحضرات بانخفاض التوافر الحيوي عن طريق الفم، لذا يجب إعطاؤها عن طريق الوريد لتكون فعالة. أصبحت الإكينوكاندينات من العلاجات الخط الأول لداء المبيضات قبل تحديد نوعه، وحتى كوقاية مضادة للفطريات لدى مرضى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم.

• بابولاكاندين ب

• الوسائط المتعلقة بالإكينوكاندينات على ويكيميديا ​​كومنز