تاكروليموس

الموسوعة الحرة

تاكروليموس
البيانات السريرية
الأسماء التجاريةبروجراف، أدفاجراف، بروتوبيك، وآخرون
أسماء أخرىFK-506، فوجيميسين
AHFS / Drugs.comدراسة أحادية
ميدلاين بلسأ601117
بيانات الترخيص

فئة الحمل
  • أستراليا : ج [1]
طرق
الإدارة		موضعي ، عن طريق الفم ، وريدي
رمز ATC
  • D11AH01 ( منظمة الصحة العالمية )
    L04AD02 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • CA : ℞ فقط [3]
  • الولايات المتحدة الأمريكية : تحذير [2] وصفة طبية فقط [4]
  • الاتحاد الأوروبي : وصفة طبية فقط [5] [6]
  • بشكل عام: ℞ (وصفة طبية فقط)
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي24% (5-67%)، أقل بعد تناول الأطعمة الغنية بالدهون
ربط البروتين≥98.8%
الاسْتِقْلابالكبد CYP3A4 ، CYP3A5
نصف عمر الإزالة11.3 ساعة لمرضى زراعة الأعضاء (النطاق 3.5-40.6 ساعة)
إفرازبرازي في الغالب
المعرفات
  • (-)-(3 S ،4 R ،5 S ،8 R ،9 E ،12 S ، 14 S ،15 R ،16 S ،18 R ،26a S )-8-أليل-5،6،8،11،12،13،14،15،16،17،18،19،24،25،26،26a-هيكساديكاهيدرو-5،19-ديهيدروكسي-3-{( E )-2-[(1 R ،3 R ،4 R )-4-هيدروكسي-3-ميثيل سيكلوهكسيل]-1-ميثيل فينيل}-14،16-ديميثوكسي-4،10،12،18-رباعي ميثيل-15،19-إيبوكسي-3 H- بيريدو[2،1- ج ] [1،4]أوكسازاسيكلوتريكوسان-1،7،20،21(4 H ,23 H )-تيترون
رقم CAS
  • 104987-11-3 يفحصي
معرف PubChem
  • 445643
بنك المخدرات
  • DB00864 يفحصي
كيم سبايدر
  • 393220 يفحصي
جامعة يوني
  • Y5L2157C4J
كيج
  • د08556 يفحصي
  • د00107 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:61049
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • مختبر الكيمياء الأوروبي رقم 269732 يفحصي
ربيطة PDB
  • FK5 ( PDBe ، RCSB PDB )
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTX5046354
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.155.367
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 44 ح 69 ن 12​
الكتلة المولية804.031  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • O(C)[C@@H]1[C@@]2(O[C@](O)([C@H](C)C1)C(=O)C(=O)N3[C@](C(=O)O[C@H](\C(=C\[C@H]4C[C@@H](OC)[C@H](O)CC4)\C)[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(\C)/C[C@H](C)C[C@@H]2OC)(CCCC3)[H])[H]
  • إنتشي = 1S/C44H69NO12/c1-10-13-31-19-25(2)18-26(3)20-37(54-8)40-38(55-9)22-28(5)44( 52 ,57-40)41(49)42(50)45-17-12-11-14-32(45)43(51)56-39(29(6)34(47)24-35(31)48 )27(4)21- 30-15-16-33(46)36(23-30)53-7/h10,19,21,26,28-34,36-40,46-47,52H,1,11-18,20, 22-24H2، 2-9H3/b25-19+,27-21+/t26-,28+,29+,30-,31+,32-,33+,34-,36+,37-,38-,39+, 40+,44+/م0/ثانية1 يفحصي
  • المفتاح: QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N يفحصي
 ☒نيفحصي (ما هذا؟) (تأكد)  

تاكروليموس ، الذي يباع تحت الاسم التجاري بروجراف من بين أمور أخرى، هو دواء مثبط للمناعة . بعد زراعة الأعضاء الخيفية ، يكون خطر رفض العضو متوسطًا. لتقليل خطر رفض العضو، يتم إعطاء تاكروليموس. يمكن أيضًا بيع الدواء كدواء موضعي في علاج الأمراض التي تنتقل عن طريق الخلايا التائية مثل الإكزيما والصدفية . على سبيل المثال، يتم وصفه لالتهاب العنبية الشديد المقاوم بعد زراعة نخاع العظم ، وتفاقم مرض التغيير الأدنى ، ومرض كيمورا ، والبهاق . يمكن استخدامه لعلاج متلازمة جفاف العين عند القطط والكلاب. [ 7] [8]

يعمل التاكروليموس على تثبيط الكالسينورين ، الذي يشارك في إنتاج الإنترلوكين-2 ، وهو جزيء يعزز نمو وانتشار الخلايا التائية ، كجزء من الاستجابة المناعية المكتسبة (أو التكيفية ) في الجسم .

كيميائيًا، هو لاكتون ماكروليد [9] تم اكتشافه لأول مرة في عام 1987، من مرق التخمير لعينة تربة يابانية تحتوي على بكتيريا Streptomyces tsukubensis . وهو مدرج في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية . [10] في عام 2021، كان الدواء رقم 296 الأكثر وصفًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 500000 وصفة طبية. [11] [12]

الاستخدامات الطبية

زراعة الأعضاء

له خصائص مثبطة للمناعة مماثلة للسيكلوسبورين ، ولكنه أقوى بكثير. ارتبط تثبيط المناعة باستخدام تاكروليموس بمعدل رفض حاد أقل بكثير مقارنة بتثبيط المناعة القائم على السيكلوسبورين (30.7٪ مقابل 46.4٪) في إحدى الدراسات. [13] تكون النتيجة السريرية أفضل مع تاكروليموس مقارنة بالسيكلوسبورين خلال السنة الأولى من زراعة الكبد. [14] [15] لم تتحسن النتيجة طويلة المدى بنفس الدرجة. يوصف تاكروليموس عادةً كجزء من كوكتيل ما بعد الزرع بما في ذلك الستيرويدات والميكوفينولات ومثبطات مستقبلات IL-2 مثل باسيليكسيماب . يتم تحديد الجرعات لاستهداف مستويات الدم في أوقات محددة بعد تناول الدواء. [ 16]

جلد

مرهم تاكروليموس 0.1%

يستخدم التاكروليموس كمرهم في علاج التهاب الجلد (الأكزيما)، وخاصة التهاب الجلد التأتبي ، إذا فشلت الكورتيكوستيرويدات الموضعية والمرطبات في المساعدة. [17] [18] فهو يقمع الالتهاب بطريقة مماثلة للستيرويدات ، وهو بنفس فعالية الستيرويدات متوسطة القوة. تتمثل إحدى المزايا المهمة للتاكروليموس في أنه على عكس الستيرويدات، لا يسبب ترقق الجلد ( ضمور )، أو آثار جانبية أخرى مرتبطة بالستيرويدات. [19] [18]

يتم تطبيقه على الآفات النشطة حتى تلتئم، ولكن يمكن أيضًا استخدامه بشكل مستمر بجرعات منخفضة (مرتين في الأسبوع)، وتطبيقه على الجلد الرقيق فوق الوجه والجفون. [ بحاجة لمصدر ] تم إجراء تجارب سريرية لمدة تصل إلى عام واحد. مؤخرًا تم استخدامه أيضًا لعلاج البهاق القطعي عند الأطفال، وخاصة في مناطق الوجه. [20]

عيون

يصف الأطباء البيطريون أحيانًا محلول التاكروليموس على شكل قطرات لعلاج التهاب القرنية والملتحمة وأمراض جفاف العين الأخرى في عيون القطط والكلاب والخيول المنزلية . [21] وقد تمت دراسة استخدامه في عيون البشر. [22] [23 ]

موانع الاستعمال والاحتياطات

تشمل موانع الاستعمال والاحتياطات ما يلي: [24]

الاستخدام الموضعي

  • ضمادة انسدادية
  • الآفات الخبيثة المعروفة أو المشتبه بها
  • متلازمة نيذرتون أو أمراض جلدية مماثلة
  • بعض التهابات الجلد [19]

تأثيرات جانبية

عن طريق الفم أو الاستخدام الوريدي

يمكن أن تكون الآثار الجانبية شديدة وتشمل العدوى ، وتلف القلب، وارتفاع ضغط الدم ، وعدم وضوح الرؤية ، ومشاكل الكبد والكلى ( سمية التاكروليموس الكلوية )، [26] وفرط بوتاسيوم الدم ، ونقص مغنيسيوم الدم ، وفرط سكر الدم ، ومرض السكري ، والحكة ، وتلف الرئة ( يسبب السيروليموس أيضًا تلف الرئة)، [27] ومختلف المشاكل العصبية والنفسية مثل فقدان الشهية، والأرق ، ومتلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي ، والارتباك، والضعف، والاكتئاب ، والكوابيس الحية، والتشنجات ، والاعتلال العصبي ، والنوبات ، والرعشة ، والذهول . [28]

بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي ذلك إلى زيادة شدة الحالات الفطرية أو المعدية الموجودة مثل الهربس النطاقي أو عدوى الفيروس المضخم للخلايا . [24]

التسرطن والطفرات

في الأشخاص الذين يتلقون مثبطات المناعة لتقليل رفض الطعم المزروع، فإن زيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة (السرطان) هي مضاعفات معروفة. [24] أكثر أنواع السرطان شيوعًا هي ليمفوما غير هودجكين [29] وسرطانات الجلد . يبدو أن الخطر مرتبط بشدة ومدة العلاج.

الاستخدام الموضعي

تشمل الأحداث السلبية الأكثر شيوعًا المرتبطة باستخدام مراهم التاكروليموس الموضعية، وخاصةً إذا تم استخدامها على مساحة واسعة، الشعور بالحرقان أو الحكة عند الاستخدام الأولي، مع زيادة الحساسية لأشعة الشمس والحرارة في المناطق المصابة. [ بحاجة لمصدر ] والأقل شيوعًا هي أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا ، والصداع، والسعال، وحرقان العينين. [30]

مخاطر الإصابة بالسرطان

كان هناك اشتباه في أن عقار تاكروليموس وعقار مرتبط به لعلاج الإكزيما ( بيميكروليموس ) يحملان خطر الإصابة بالسرطان، على الرغم من أن الأمر لا يزال موضع جدل. أصدرت إدارة الغذاء والدواء تحذيرًا صحيًا في مارس 2005 بشأن العقار، استنادًا إلى نماذج حيوانية وعدد صغير من المرضى. حتى تسفر المزيد من الدراسات البشرية عن نتائج أكثر حسمًا، توصي إدارة الغذاء والدواء بإخطار المستخدمين بالمخاطر المحتملة. ومع ذلك، فإن الممارسة الحالية لأطباء الجلد في المملكة المتحدة لا تعتبر هذا مصدر قلق حقيقي كبير وهم يوصون بشكل متزايد باستخدام هذه الأدوية الجديدة. [31] خلصت مراجعة منهجية وتحليل تلوي عام 2023 نُشرت في مجلة The Lancet Child & Adolescent Health إلى أدلة متوسطة اليقين على أن العقارين لم يرتبطا بأي زيادة في خطر الإصابة بالسرطان. [32]

التفاعلات

كما هو الحال مع السيكلوسبورين، فإن له مجموعة واسعة من التفاعلات. يتم استقلاب التاكروليموس في المقام الأول بواسطة نظام السيتوكروم بي 450 لأنزيمات الكبد، وهناك العديد من المواد التي تتفاعل مع هذا النظام وتحفز أو تثبط النشاط الأيضي للنظام. [24]

تتضمن التفاعلات ذلك مع الجريب فروت الذي يزيد من تركيزات التاكروليموس في البلازما. ونظرًا لأن العدوى هي السبب الرئيسي للمرض والوفيات لدى مريض ما بعد الزرع، فإن التفاعلات الأكثر شيوعًا [ بحاجة لمصدر ] تشمل التفاعلات مع الأدوية المضادة للميكروبات. تعمل المضادات الحيوية الماكروليد بما في ذلك الإريثروميسين والكلاريثروميسين ، بالإضافة إلى العديد من الفئات الأحدث من مضادات الفطريات، وخاصة فئة الأزول ( فلوكونازول وفوريكونازول ) ، على زيادة مستويات التاكروليموس من خلال التنافس على إنزيمات السيتوكروم. [24]

علم الأدوية

آلية العمل

FKBP12 ، البروتين المستهدف للتاكروليموس

تاكروليموس هو مثبط كالسينيورين من مجموعة الماكروليدات . في الخلايا التائية ، يؤدي تنشيط مستقبل الخلايا التائية عادةً إلى زيادة الكالسيوم داخل الخلايا، والذي يعمل عن طريق الكالموديولين لتنشيط الكالسينيورين . ثم يقوم الكالسينيورين بإزالة الفسفرة من عامل النسخ العامل النووي للخلايا التائية المنشطة (NF-AT)، والذي ينتقل إلى نواة الخلية التائية ويزيد من نشاط الجينات المشفرة لـ IL-2 والسيتوكينات ذات الصلة. يمنع تاكروليموس إزالة الفسفرة من NF-AT. [33]

بالتفصيل، يقلل التاكروليموس من نشاط إيزوميراز ببتيديل بروليل من خلال الارتباط بالإيمونوفيلين FKBP12 (بروتين ربط FK506)، مما يؤدي إلى إنشاء مركب جديد. يتفاعل مركب FKBP12-FK506 هذا مع الكالسينيورين ويثبطه، وبالتالي يثبط كل من نقل إشارة الخلايا الليمفاوية التائية ونسخ IL-2. [34] على الرغم من أن هذا النشاط مشابه لنشاط السيكلوسبورين، إلا أن معدل الرفض الحاد ينخفض ​​باستخدام التاكروليموس مقارنة باستخدام السيكلوسبورين. [13] على الرغم من أن تثبيط المناعة قصير المدى فيما يتعلق ببقاء المريض والطعم متشابه بين العقارين، إلا أن التاكروليموس يؤدي إلى ملف دهني أكثر ملاءمة، وقد يكون لهذا آثار مهمة طويلة المدى نظرًا للتأثير التنبؤي للرفض على بقاء الطعم. [35]

الحركية الدوائية

يتم امتصاص التاكروليموس عن طريق الفم ببطء في الجهاز الهضمي ، مع إجمالي التوافر الحيوي من 20 إلى 25٪ (ولكن مع اختلافات من 5 إلى 67٪) ويتم الوصول إلى أعلى تركيزات بلازما الدم (Cmax ) بعد ساعة إلى ثلاث ساعات. يؤدي تناول الدواء مع وجبة الطعام، وخاصة تلك الغنية بالدهون، إلى إبطاء الامتصاص وتقليل التوافر البيولوجي. في الدم، يرتبط التاكروليموس بشكل أساسي بكرات الدم الحمراء ؛ يوجد 5٪ فقط في البلازما ، منها أكثر من 98.8٪ مرتبطة ببروتينات البلازما . [24] [36]

يتم استقلاب المادة في الكبد، بشكل أساسي عن طريق CYP3A ، وفي جدار الأمعاء. جميع المستقلبات الموجودة في الدورة الدموية غير نشطة. يتنوع عمر النصف البيولوجي على نطاق واسع ويبدو أنه أعلى للأشخاص الأصحاء (43 ساعة في المتوسط) مقارنة بالمرضى الذين خضعوا لزراعة الكبد (12 ساعة) أو زراعة الكلى (16 ساعة)، بسبب الاختلافات في التصفية . يتم التخلص من تاكروليموس بشكل أساسي عن طريق البراز في شكل مستقلباته. [24] [36]

عند تطبيقه موضعيًا على الإكزيما، يكون التاكروليموس قليل التوافر البيولوجي أو معدومًا. [24]

علم الصيدلة الجينية

الإنزيم السائد المسؤول عن استقلاب التاكروليموس هو CYP3A5 . يمكن أن تؤثر الاختلافات الجينية داخل CYP3A5 التي تؤدي إلى تغييرات في نشاط بروتين CYP3A5 على تركيزات التاكروليموس داخل الجسم. على وجه الخصوص، فإن الأفراد المتماثلين للجين G في تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد (SNP) rs776746 (المعروف أيضًا باسم CYP3A5 * 3 / * 3) لديهم بروتين CYP3A5 غير وظيفي. يختلف تواتر الأليل G في جميع أنحاء العالم، من 4٪ في بعض السكان الأفارقة إلى 80-90٪ في السكان القوقازيين. [37] عبر عدد كبير من الدراسات، ثبت أن الأفراد المتماثلين للجين G لديهم تركيزات أعلى من التاكروليموس ويتطلبون جرعات أقل من الدواء، مقارنة بالأفراد غير المتماثلين للجين G. إن تحقيق تركيزات التاكروليموس المستهدفة أمر مهم - إذا كانت المستويات منخفضة للغاية، فهناك خطر رفض عملية الزرع ، وإذا كانت المستويات مرتفعة للغاية، فهناك خطر التسمم بالأدوية. هناك أدلة تشير إلى أن تحديد جرعات المرضى بناءً على النمط الجيني rs776746 يمكن أن يؤدي إلى تحقيق أسرع وأكثر تواتراً لمستويات التاكروليموس المستهدفة. ومع ذلك، هناك نقص في الأدلة المتسقة حول ما إذا كانت الجرعات بناءً على النمط الجيني rs776746 تؤدي إلى نتائج سريرية محسنة (مثل انخفاض خطر رفض عملية الزرع أو التسمم بالأدوية)، ويرجع ذلك على الأرجح إلى أن المرضى الذين يتناولون التاكروليموس يخضعون لمراقبة الأدوية العلاجية . [38] [39] [40] [41]

أظهرت الدراسات أن تعدد الأشكال الجينية للجينات الأخرى غير CYP3A5، مثل NR1I2 [42] [43] (التي تشفر PXR )، تؤثر أيضًا بشكل كبير على الحركية الدوائية للتاكروليموس.

تاريخ

تم اكتشاف تاكروليموس في عام 1987؛ وكان من بين أول مثبطات المناعة من مجموعة الماكروليد التي تم اكتشافها، وسبقه اكتشاف الراباميسين (سيروليموس) في رابا نوي (جزيرة الفصح) في عام 1975. [44] يتم إنتاجه بواسطة بكتيريا التربة، Streptomyces tsukubensis . [45] اسم تاكروليموس مشتق من " مثبط المناعة من مجموعة الماكروليد تسوكوبا ". [46]

حدث التطوير المبكر (مرحلة البحث عن عقار جديد) لتاكروليموس، والذي كان يُطلق عليه في ذلك الوقت رمز التطوير FK-506، في السنوات القليلة التالية. وقد ورد وصف مباشر لهذه العملية في مذكرات توماس ستارزل عام 1992. [47]

تمت الموافقة على تاكروليموس لأول مرة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 1994، [48] [49] للاستخدام في زراعة الكبد ؛ وتم توسيع المؤشرات لتشمل زراعة الكلى. [50] تمت الموافقة على الإصدارات العامة من تاكروليموس في الولايات المتحدة في عام 2017. [51]

تمت الموافقة على استخدام تاكروليموس طبيًا في الاتحاد الأوروبي في عام 2002 لعلاج التهاب الجلد التأتبي المتوسط ​​إلى الشديد. [52] في عام 2007، تم توسيع المؤشرات لتشمل الوقاية من رفض عملية الزرع لدى متلقي طعوم الكلى أو الكبد للبالغين وعلاج رفض الطعم المقاوم للعلاج بمنتجات طبية مثبطة للمناعة أخرى لدى البالغين. [53] في عام 2009، تم توسيع المؤشرات لتشمل الوقاية من رفض عملية الزرع لدى متلقي طعوم الكلى أو الكبد أو القلب للبالغين والأطفال وعلاج رفض الطعم المقاوم للعلاج بمنتجات طبية مثبطة للمناعة أخرى لدى البالغين والأطفال. [54]

الاستمارات المتاحة

تملك شركة Astellas Pharma نسخة تحمل علامة تجارية من الدواء ، وتُباع تحت الاسم التجاري Prograf، وتُعطى مرتين يوميًا. كما تمتلك عدد من الشركات المصنعة الأخرى ترخيص تسويق لعلامات تجارية بديلة للتركيبة التي تُعطى مرتين يوميًا. [55]

تتضمن التركيبات التي يتم تناولها مرة واحدة يوميًا والتي حصلت على ترخيص تسويق Advagraf (Astellas Pharma) وEnvarsus (يتم تسويقه باسم Envarsus XR في الولايات المتحدة بواسطة Veloxis Pharmaceuticals ويتم تسويقه في أوروبا بواسطة Chiesi ). [55] تهدف هذه التركيبات إلى تقليل التباين الحركي الدوائي في مستويات الدم وتسهيل الالتزام بالجرعات. [ بحاجة لمصدر ]

يتم تسويق التركيبة الموضعية بواسطة شركة LEO Pharma تحت اسم Protopic . [55]

التخليق الحيوي

إن التخليق الحيوي للتاكروليموس هو تخليق هجين لكل من بوليكيتيد سينثاز من النوع 1 (PKS 1) وتخليق الببتيد غير الريبوسومي (NRPS). يُظهر البحث أن التخليق الهجين يتكون من عشر وحدات من بوليكيتيد سينثاز من النوع 1 ووحدة واحدة من ببتيد سينثاز غير الريبوسومي. توجد الإنزيمات التخليقية للتاكروليموس في 19 مجموعة جينية تسمى fkb. الجينات التسعة عشر هي fkbQ وfkbN وfkbM وfkbD وfkbA وfkbP وfkbO وfkbB وfkbC وfkbL وfkbK وfkbJ وfkbI وfkbH وfkbG وallD وallR وallK وallA. [56]

هناك عدة طرق ممكنة لتخليق التاكروليموس. الوحدات الأساسية للتخليق هي كما يلي: جزيء واحد من حمض 4,5-ديهيدروكسي سيكلوهيكس-1-إينكاربوكسيليك (DHCHC) كوحدة بداية، وأربع جزيئات من مالونيل-CoA، وخمس جزيئات من ميثيل مالونيل-CoA، وجزيء واحد من أليل مالونيل-CoA كوحدات استطالة. ومع ذلك، يمكن استبدال جزيئين من مالونيل-CoA بجزيئين من ميثوكسي مالونيل-CoA. بمجرد استبدال جزيئين من مالونيل-CoA، لم تعد هناك حاجة إلى خطوات التصميم بعد التخليق حيث يتم استبدال جزيئين من ميثوكسي مالونيل-CoA. تتم عملية التخليق الحيوي لـ ميثوكسي مالونيل-CoA إلى بروتين حامل الأسيل بواسطة خمسة إنزيمات (fkbG وfkbH وfkbI وfkbJ وfkbK). يمكن أيضًا استبدال Allylmalonyl-CoA بـ propionylmalonyl-CoA. [56]

تتكون الوحدة المبدئية، DHCHC من حمض الكوريسميك بواسطة إنزيم fkbO وتحمل على نطاق CoA-ligase (CoL). ثم تنتقل إلى الاختزال المعتمد على NADPH (ER). تعمل ثلاثة إنزيمات، fkbA وB وC، على فرض العمليات من وحدة التحميل إلى الوحدة 10، وهي الخطوة الأخيرة من PKS 1. إنزيم fkbB مسؤول عن تخليق allylmalonyl-CoA أو ربما propionylmalonyl-CoA عند C21، وهي خطوة غير عادية في PKS 1 العام. وكما ذكرنا، إذا تم استبدال جزيئين من methoxymalonyl CoA بجزيئين من malonyl-CoA، فسيحدث ذلك في الوحدتين 7 و8 (C13 وC15)، وسيقوم إنزيم fkbA بفرض هذه العملية. بعد الخطوة الأخيرة (الوحدة 10) من PKS 1، يتم تصنيع جزيء واحد من حمض L - pipecolic المتكون من L - lysine والمحفز من خلال إنزيم fkbL مع الجزيء من الوحدة 10. يتم تنفيذ عملية تصنيع حمض L -pipecolic بواسطة إنزيم fkbP. بعد تصنيع الوحدات الفرعية بالكامل، يتم تحويل الجزيء إلى حلقات. بعد التحويل إلى حلقات، يمر جزيء ما قبل التاكروليموس بخطوات التخصيص بعد التخليق مثل الأكسدة و S -adenosyl methionine . إن إنزيم fkbM على وجه الخصوص مسؤول عن مثيلة الكحول المستهدفة لكحول وحدة بداية DHCHC (رقم الكربون 31 موضح باللون البني)، وإنزيم fkbD مسؤول عن C9 (موضح باللون الأخضر). بعد خطوات التخصيص هذه، يصبح جزيء التاكروليموس نشطًا بيولوجيًا. [56] [57] [58]

بحث

التهاب الكلية الذئبي

لقد ثبت أن عقار تاكروليموس يقلل من خطر الإصابة بالعدوى الخطيرة مع زيادة تحسن وظائف الكلى في التهاب الكلية الذئبي . [59] [60]

التهاب القولون التقرحي

تم استخدام تاكروليموس لقمع الالتهاب المرتبط بالتهاب القولون التقرحي (UC)، وهو شكل من أشكال مرض التهاب الأمعاء . وعلى الرغم من استخدامه حصريًا تقريبًا في حالات التجارب فقط، فقد أظهر تاكروليموس فعاليته بشكل كبير في قمع نوبات التهاب القولون التقرحي. [61] وجدت مراجعة منهجية محدثة أجرتها مؤسسة كوكرين عام 2022 أن تاكروليموس قد يكون متفوقًا على الدواء الوهمي في تحقيق الشفاء والتحسن في التهاب القولون التقرحي. [62]

مراجع

  1. ^ "استخدام التاكروليموس أثناء الحمل". Drugs.com . 3 أكتوبر 2019. تم الاسترجاع في 29 أبريل 2020 .
  2. ^ "قائمة من إدارة الغذاء والدواء لجميع الأدوية التي تحتوي على تحذيرات الصندوق الأسود (استخدم روابط تنزيل النتائج الكاملة وعرض الاستعلام.)". nctr-crs.fda.gov . FDA . تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2023 .
  3. ^ "أبرز ما جاء في الأدوية والأجهزة الطبية لعام 2019: مساعدتك في الحفاظ على صحتك وتحسينها". وزارة الصحة الكندية . 18 نوفمبر 2020. تم الاسترجاع في 28 مارس 2024 .
  4. ^ "كبسولة بروجراف-تاكروليموس، مغلفة بالجيلاتين، حقنة بروجراف-تاكروليموس، محلول حبيبات بروجراف-تاكروليموس، للتعليق". ديلي ميد . تم الاسترجاع في 16 يوليو 2021 .
  5. ^ "Advagraf EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع في 16 يوليو 2021 .
  6. ^ "Protopic EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع في 16 يوليو 2021 .
  7. ^ Berdoulay A, English RV, Nadelstein B (2005). "تأثير محلول التاكروليموس المائي الموضعي بنسبة 0.02% على إنتاج الدموع لدى الكلاب المصابة بالتهاب القرنية والملتحمة الجاف". طب العيون البيطري . 8 (4): 225–232. doi : 10.1111/j.1463-5224.2005.00390.x . PMID  16008701.
  8. ^ "تاكروليموس للكلاب والقطط".
  9. ^ Baldo A, Cafiero M, Di Caterino P, Di Costanzo L (يناير 2009). "مرهم التاكروليموس في علاج التهاب الجلد التأتبي". طب الأمراض الجلدية السريري والتجميلي والبحثي . 2 : 1-7. doi : 10.2147/ccid.s3378 . PMC 3047924. PMID  21436963 . 
  10. ^ منظمة الصحة العالمية (2023). اختيار واستخدام الأدوية الأساسية 2023: الملحق الإلكتروني أ: قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الثالثة والعشرون (2023) . جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  11. ^ "أفضل 300 لعام 2021". ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 15 يناير 2024 . تم الاسترجاع 14 يناير 2024 .
  12. ^ "Tacrolimus - Drug Usage Statistics". ClinCalc . تم الاسترجاع في 14 يناير 2024 .
  13. ^ ab McCauley J (19 مايو 2004). "بقاء الطعم على قيد الحياة على المدى الطويل في متلقي زراعة الكلى". سلسلة شرائح حول تحليل العلاجات المثبطة للمناعة . Medscape . تم الاسترجاع في 6 يونيو 2006 .
  14. ^ Haddad EM, McAlister VC, Renouf E, Malthaner R, Kjaer MS, Gluud LL (أكتوبر 2006). McAlister V (محرر). "Cyclosporin versus tacrolimus for liver plantingd patients". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2006 (4): CD005161. doi : 10.1002/14651858.CD005161.pub2. PMC 8865611. PMID  17054241. 
  15. ^ O'Grady JG, Burroughs A, Hardy P, Elbourne D, Truesdale A (أكتوبر 2002). "تاكروليموس مقابل السيكلوسبورين المستحلب في زراعة الكبد: تجربة عشوائية محكومة من TMC". لانسيت . 360 (9340): 1119–1125. doi :10.1016/S0140-6736(02)11196-2. PMID  12387959. S2CID  10417106.
  16. ^ Lee MN, Butani L (يونيو 2007). "تحسين مراقبة الحركية الدوائية لتعرض التاكروليموس بعد زراعة الكلى عند الأطفال". زراعة الأطفال . 11 (4): 388–393. doi : 10.1111/j.1399-3046.2006.00618.x . PMID  17493218. S2CID  23530214.
  17. ^ Cury Martins J, Martins C, Aoki V, Gois AF, Ishii HA, da Silva EM (يوليو 2015). "التاكروليموس الموضعي لعلاج التهاب الجلد التأتبي". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2015 (7): CD009864. doi :10.1002/14651858.CD009864.pub2. PMC 6461158. PMID  26132597 . 
  18. ^ ab Devasenapathy N, Chu A, Wong M, Srivastava A, Ceccacci R, Lin C, et al. (يناير 2023). "خطر الإصابة بالسرطان مع مثبطات الكالسينيورين الموضعية، بيميكروليموس وتاكروليموس، لالتهاب الجلد التأتبي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي". The Lancet. Child & Adolescent Health . 7 (1): 13–25. doi :10.1016/S2352-4642(22)00283-8. PMID  36370744. S2CID  253470127.
  19. ^ أب هابرفيلد، ح، أد. (2015). النمسا-الدستور الغذائي (في المانيا). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. بروتوبيك.
  20. ^ Silverberg NB, Lin P, Travis L, Farley-Li J, Mancini AJ, Wagner AM, et al. (نوفمبر 2004). "مرهم التاكروليموس يعزز إعادة تصبغ البهاق عند الأطفال: مراجعة لـ 57 حالة". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 51 (5): 760-766. doi :10.1016/j.jaad.2004.05.036. PMID  15523355.
  21. ^ "تاكروليموس، للعين" (PDF) . أدلة الأدوية البيطرية من Plumbs. 2017. مؤرشف من الأصل (PDF) في 18 ديسمبر 2022. تم الاسترجاع في 5 أغسطس 2022 .
  22. ^ Naves FE, Sakassegawa E (10 مايو 2013). "علاج جفاف العين باستخدام قطرات العين من مادة تاكروليموس بنسبة 0.03%". المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاسترجاع في 5 أغسطس 2022 .
  23. ^ Yazu H, Fukagawa K, Shimizu E, Sato Y, Fujishima H (فبراير 2021). "النتائج طويلة المدى لقطرات العين التي تحتوي على 0.1% تاكروليموس في العيون المصابة بأمراض الملتحمة التحسسية الشديدة". الحساسية والربو والمناعة السريرية . 17 (1): 11. doi : 10.1186/s13223-021-00513-w . PMC 7852099. PMID  33522964. 
  24. ^ abcdefgh هابرفيلد، ح، أد. (2015). النمسا-الدستور الغذائي (في المانيا). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. بروغراف.
  25. ^ Fukatsu S, Fukudo M, Masuda S, Yano I, Katsura T, Ogura Y, et al. (أبريل 2006). "التأثير المتأخر لعصير الجريب فروت على الحرائك الدوائية والديناميكيات الدوائية للتاكروليموس في متلقي زراعة كبد من متبرع حي". استقلاب الدواء والحرائك الدوائية . 21 (2): 122-125. doi :10.2133/dmpk.21.122. PMID  16702731.
  26. ^ Naesens M، Kuypers DR، Sarwal M (فبراير 2009). “السمية الكلوية المثبطة للكالسينورين”. المجلة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 4 (2): 481-508. دوى : 10.2215/CJN.04800908 . بميد  19218475.
  27. ^ ميوا واي، إيزوزاكي تي، واكاباياشي كيه، أوداي تي، ماتسوناوا إم، ياجيما إن، وآخرون (2008). "إصابة الرئة الناجمة عن عقار تاكروليموس لدى مريض التهاب المفاصل الروماتويدي المصاب بالتهاب رئوي بيني". مجلة الروماتيزم الحديثة . 18 (2): 208-211. doi :10.1007/s10165-008-0034-3. PMID  18306979. S2CID  39537409.
  28. ^ O'Donnell MM, Williams JP, Weinrieb R, Denysenko L (2007). "التراجع السريع للصمت الصامت بعد زراعة الكبد باستخدام عقار لورازيبام". طب المستشفى العام النفسي . 29 (3): 280-281. doi :10.1016/j.genhosppsych.2007.01.004. PMID  17484951.
  29. ^ "إحصائيات رئيسية عن سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين". www.cancer.org . تم الاسترجاع في 19 فبراير 2020 .
  30. ^ Hanifin JM, Paller AS, Eichenfield L, Clark RA, Korman N, Weinstein G, et al. (أغسطس 2005). "فعالية وسلامة علاج مرهم التاكروليموس لمدة تصل إلى 4 سنوات في المرضى المصابين بالتهاب الجلد التأتبي". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 53 (2 ملحق 2): S186–S194. doi :10.1016/j.jaad.2005.04.062. PMID  16021174.
  31. ^ Cox NH, Smith CH (December 2002). "Advice to dermatologists re topical tacrolimus" (PDF) . لجنة إرشادات العلاج . الجمعية البريطانية لأطباء الجلد. مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 ديسمبر 2013.
  32. ^ Devasenapathy N، Chu A، Wong M، Srivastava A، Ceccacci R، Lin C، وآخرون. (يناير 2023). "خطر الإصابة بالسرطان مع مثبطات الكالسينيورين الموضعية، بيميكروليموس وتاكروليموس، لالتهاب الجلد التأتبي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي". The Lancet. Child & Adolescent Health . 7 (1): 13–25. doi :10.1016/S2352-4642(22)00283-8. PMID  36370744. S2CID  253470127.
  33. ^ Ganong WF (8 مارس 2005). مراجعة علم وظائف الأعضاء الطبية (الطبعة 22). كتب Lange الطبية. ص 530. ISBN 978-0-07-144040-0.
  34. ^ Liu J, Farmer JD, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL (أغسطس 1991). "الكالسينورين هو هدف شائع لمجمعات السيكلوفيلين-السيكلوسبورين أ وFKBP-FK506". Cell . 66 (4): 807–815. doi :10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID  1715244. S2CID  22094672.
  35. ^ أبو جودة م م، نجم ر، شاهين ج، نوفل ن، عبود س، الحبش م، وآخرون (سبتمبر 2005). "تاكروليموس (FK506) مقابل مستحلب السيكلوسبورين (نيورال) كعلاج مثبط للمناعة في متلقي زراعة الكلى". وقائع زراعة الأعضاء . 37 (7): 3025-3028. doi :10.1016/j.transproceed.2005.08.040. PMID  16213293.
  36. ^ أب دينيندال، V، Fricke، U، eds. (2003). ملف تعريف Arzneistoff (باللغة الألمانية). المجلد. 9 (18 طبعة). إشبورن، ألمانيا: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. رقم ISBN 978-3-7741-9846-3.
  37. ^ Bains RK. "التنوع الجزيئي وبنية السكان في جين CYP3A5 في أفريقيا" (PDF) . كلية لندن الجامعية . تم الاسترجاع في 13 يونيو 2016 .
  38. ^ Staatz CE, Tett SE (2004). "الحرائك الدوائية السريرية والديناميكا الدوائية للتاكروليموس في زراعة الأعضاء الصلبة". الحرائك الدوائية السريرية . 43 (10): 623–653. doi :10.2165/00003088-200443100-00001. PMID  15244495. S2CID  33877550.
  39. ^ Staatz CE, Goodman LK, Tett SE (مارس 2010). "تأثير تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة CYP3A وABCB1 على الحرائك الدوائية والديناميكيات الدوائية لمثبطات الكالسينيورين: الجزء الأول". الحركية الدوائية السريرية . 49 (3): 141-175. doi :10.2165/11317350-000000000-00000. PMID  20170205. S2CID  28346861.
  40. ^ Staatz CE, Goodman LK, Tett SE (أبريل 2010). "تأثير تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لـ CYP3A وABCB1 على الحرائك الدوائية والديناميكيات الدوائية لمثبطات الكالسينيورين: الجزء الثاني". الحركية الدوائية السريرية . 49 (4): 207-221. doi :10.2165/11317550-000000000-00000. PMID  20214406. S2CID  27047235.
  41. ^ Barbarino JM، Staatz CE، Venkataramanan R، Klein TE، Altman RB (أكتوبر 2013). "ملخص PharmGKB: مسارات السيكلوسبورين والتاكروليموس". علم الوراثة الدوائية وعلم الجينوم . 23 (10): 563-585. دوى :10.1097/fpc.0b013e328364db84. بمك 4119065 . بميد  23922006. 
  42. ^ Benkali K, Prémaud A, Picard N, Rérolle JP, Toupance O, Hoizey G, et al. (1 January 2009). "تحليل الحرائك الدوائية الجينية لمجموعة تاكروليموس والتقدير البايزي في متلقي زراعة الكلى". الحركية الدوائية السريرية . 48 (12): 805-816. doi :10.2165/11318080-000000000-00000. PMID  19902988. S2CID  19900291.
  43. ^ Choi Y, Jiang F, An H, Park HJ, Choi JH, Lee H (يناير 2017). "دراسة دوائية جينية حول الحركية الدوائية للتاكروليموس في الأشخاص الأصحاء باستخدام منصة DMETTM Plus". مجلة الصيدلة الجينومية . 17 (1): 105-106. doi : 10.1038/tpj.2016.85 . PMID  27958377.
  44. ^ Kino T, Hatanaka H, ​​Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, et al. (سبتمبر 1987). "FK-506، مثبط مناعي جديد معزول من Streptomyces. I. التخمير والعزل والخصائص الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية". مجلة المضادات الحيوية . 40 (9): 1249-1255. doi : 10.7164/antibiotics.40.1249 . PMID  2445721.
  45. ^ Pritchard DI (مايو 2005). "الحصول على تتابع كيميائي للسيكلوسبورين من الطفيليات ومسببات الأمراض البشرية". Drug Discovery Today . 10 (10): 688–691. doi :10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID  15896681.يدعم الكائن المصدر، ولكن ليس معلومات الفريق
  46. ^ Ponner، B، Cvach، B (شركة فوجيساوا الدوائية): تحديث بروتوبيك 2005
  47. ^ Starzl TE (1992). "الفصل 25: الدواء بلا اسم". The Puzzle People: Memoirs Of A Transplant Surgeon. University of Pittsburgh Press. ص 288-308. doi :10.2307/j.ctt9qh63b. ISBN 978-0-8229-3714-2.
  48. ^ "Prograf: FDA-Approved Drugs". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاسترجاع في 29 أبريل 2020 .
  49. ^ "Prograf: FDA-Approved Drugs". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاسترجاع في 29 أبريل 2020 .
  50. ^ دراسة عن تاكروليموس (نظامية) . تم الوصول إليها في 16 ديسمبر 2021.
  51. ^ "تاكروليموس: أدوية معتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاسترجاع في 29 أبريل 2020 .
  52. ^ "Protopic EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع في 29 أبريل 2020 . المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، والذي ينتمي إلى المجال العام .
  53. ^ "Advagraf EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع في 29 أبريل 2020 . المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، والذي ينتمي إلى المجال العام .
  54. ^ "Modigraf EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع في 29 أبريل 2020 .
  55. ^ لجنة الصيغة المشتركة abc . "الصيغة الوطنية البريطانية (على الإنترنت)". لندن: مجموعة BMJ وPharmaceutical Press . تم الاسترجاع في 24 سبتمبر 2015 .
  56. ^ abc Ordóñez-Robles M, Santos-Beneit F, Martín JF (مايو 2018). "كشف التنظيم الغذائي لتخليق التاكروليموس في Streptomyces tsukubaensis من خلال الأساليب الجينية". المضادات الحيوية . 7 (2): 39. doi : 10.3390/antibiotics7020039 . PMC 6022917. PMID  29724001 . 
  57. ^ Chen D, Zhang L, Pang B, Chen J, Xu Z, Abe I, et al. (مايو 2013). "يتضمن نضوج FK506 أكسدة C-9 بأربعة إلكترونات محفزة ببروتين السيتوكروم p450 بالتوازي مع مثيلة C-31 O". مجلة علم البكتيريا . 195 (9): 1931-1939. doi :10.1128/JB.00033-13. PMC 3624582. PMID 23435975  . 
  58. ^ Mo S, Ban YH, Park JW, Yoo YJ, Yoon YJ (ديسمبر 2009). "تحسين إنتاج FK506 في Streptomyces clavuligerus CKD1119 من خلال هندسة إمداد مقدمة ميثيل مالونيل-CoA". مجلة علم الأحياء الدقيقة الصناعية والتكنولوجيا الحيوية . 36 (12): 1473-1482. doi : 10.1007/s10295-009-0635-7 . PMID  19756799. S2CID  32967249.
  59. ^ Singh JA، Hossain A، Kotb A، Wells G (سبتمبر 2016). "خطر الإصابة بالعدوى الخطيرة باستخدام الأدوية المثبطة للمناعة والجلوكوكورتيكويدات لعلاج التهاب الكلية الذئبي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للشبكة". BMC Medicine . 14 (1): 137. doi : 10.1186/s12916-016-0673-8 . PMC 5022202. PMID  27623861 . 
  60. ^ Singh JA، Hossain A، Kotb A، Wells GA (سبتمبر 2016). "الفعالية المقارنة للأدوية المثبطة للمناعة والكورتيكوستيرويدات لعلاج التهاب الكلية الذئبي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للشبكة". المراجعات المنهجية . 5 (1): 155. doi : 10.1186/s13643-016-0328-z . PMC 5020478. PMID  27619512 . 
  61. ^ Baumgart DC, Pintoffl JP, Sturm A, Wiedenmann B, Dignass AU (مايو 2006). "Tacrolimus آمن وفعال في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء الشديد المقاوم للستيرويد أو المعتمد على الستيرويد - متابعة طويلة الأمد". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 101 (5): 1048-1056. doi :10.1111/j.1572-0241.2006.00524.x. PMID  16573777. S2CID  10233231.
  62. ^ Gordon M, Sinopoulou V, Akobeng AK, Pana M, Gasiea R, Moran GW (أبريل 2022). "Tacrolimus (FK506) for induction of remission in corticosteroid-refractory ulcerative colitis". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2022 (4): CD007216. doi :10.1002/14651858.CD007216.pub2. PMC 8987360. PMID  35388476 . 

قراءة إضافية

  • Lv X, Qi J, Zhou M, Shi B, Cai C, Tang Y, et al. (يونيو 2020). "الفعالية المقارنة لـ 20 علاجًا للوقاية من مرض الطعم ضد المضيف للمرضى بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم: تحليل تلوي لشبكة العلاجات المتعددة". المراجعات النقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 150 : 102944. doi : 10.1016/j.critrevonc.2020.102944. PMID  32247246. S2CID  214794350.
  • "حقنة تاكروليموس". ميدلاين بلس .
  • "تاكروليموس موضعي". ميدلاين بلس .
  • تاكروليموس في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب - العناوين الطبية (MeSH)
  • "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على استخدام جديد لدواء زرع الأعضاء بناءً على أدلة واقعية". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 30 سبتمبر 2021.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=تاكروليموس&oldid=1254071822"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate